DK142498B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142498B DK142498B DK142676AA DK142676A DK142498B DK 142498 B DK142498 B DK 142498B DK 142676A A DK142676A A DK 142676AA DK 142676 A DK142676 A DK 142676A DK 142498 B DK142498 B DK 142498B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- pyrido
- azepine
- benzo
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i 142498
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil udkendte biologisk aktive benzopyridoazepinderi-vater med den almene formel I
Xn2 hvori A betegner en pyridinring eller en halogensubstitueret pyridin-ring, R^- betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, en alkylthiogruppe med 1^6 carbonatomer, halogen eller en hydroxy-, mercapto- eller trifluormethylgrup-2 pe, R betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1—6 carbonatomer eller en phenyl-C^_4-alkylgruppe,og n og m har talværdien 1, 2 eller 3, med det forbehold, at summen n + m skal være 2, 3 eller 4, eller salte deraf.
Forbindelserne med den almene formel I har værdifulde biologiske egenskaber. De har nærmere betegnet en virkning på centralnervesystemet samt en udpræget antihistaminisk virkning, men de har ringe eller in'· ’ gen antiserotoninvirkning.
Forsøgsrapport
Antihistamin- og antiserotoninvirkninger.
Antihistamin- og antiserotoninvirkningen af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er blevet målt ved den velkendte bronchokon-striktionsprøve og sammenlignet med de tilsvarende virkninger af nært beslægtede forbindelaer, som kendes fra de danske patentskrifter nr. 124.824 og nr. 136.818. De omhandlede virkninger er udtrykt som ED50-værdier og fremgår af nedenstående tabel.
2 142498
Forbinde1ser A. Nært beslægtede forbin- ED^-værdier Forholdet delser: . . antiser. (EDcr.) r2 x T/kg _ -antihis. (Ed|°) antihis. antiser.
R1 i 1. (DK-patent nr. 124.824)
R1 »CHj, R2 -Η, n = 1 5,6 2,8 0,5 I
2. {ΠΚ-patent nr. X24.824) .... „ „,3 ! R1 = CH3; R = Cl, n = 1 3. (DK-patent nr. 136.818) R1 = CH3; R2 = Η, n = 0 8,2 3,0 0,4 B. Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen R1 1. R1 = CH3; R2 = H 3,5 17 4,8 2. R1 = CH3; R2 = Cl 5,8 13 2,2 3. R1 = H ; R2 = H 14,2 33,5 2,4 "000.
( ) 3 2 4 2,0
N
CH3 CH3 24 >1000 >40 ( 5.
3 142498
Af ovenstående data og især forholdene mellem antiserotonin- og antihistaminvirkningen fremgår det tydeligt, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser en udtalt adskillelse til gunst for antihistaminvirkningen. Med andre ord udviser de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en antihistaminvirkning af samme størrelsesorden som de omhandlede kendte forbindelser eller endog en bedre antihistaminvirkning, medens deres antiserotoninvirkning er betydeligt formindsket sammenlignet med de kendte forbindelsers antiserotoninvirkning.
Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen foretages kondensationen under stærkt dehydratiserende betingelser (X = OH) eller under stærkt dehydro-halogenerende betingelser (X = halogen), fortrinsvis ved en forøget temperatur. Dehydratiserende eller efter omstændighederne dehydrohalogene-rende midler, der kan sættes til reaktionsblandingen til dette formål, indbefatter syrer, såsom svovlsyre, koncentreret saltsyre, picrinsyre., trifluoreddikesyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre (PPA), phosph<?rxy= chlorid, phosphortrioxid, phosphorpentoxid samt Lewlssyrer, såsom alu-minlumchlorid, ferrichlorid, zinkchlorid, tinchlorid, titanchlorid, bortrifluorid, antimonpentachlorid og zirconiumtetrachlorid.
Dehydratiserende midler, som er særlig foretrukne,er svovlsyre og phosphorderivater, såsom PPA og phosphoroxychlorid. Som dehydrohalo= generende middel anvendes fortrinsvis aluminiumchlorid. Denne fremgangsmåde anvendes fortrinsvis til fremstilling af forbindelser, hvori m og n ikke begge samtidig har betydningen 1.
Forbindelserne med den almene formel II er hidtil ukendte forbindelser, som kan fremstilles på forskellige måder.
Strømskemaet på side 5 (skema A) viser en af de forskellige veje til fremstilling af udgangsmaterialet II. De anførte trin refererer alle til reaktioner, der som sådan er kendt fra litteraturen.
4 142498
Ved fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen foretages reduktionen af ke-togruppen til den tilsvarende methylengruppe på en måde som er sædvanlig for sådanne omdannelser, f.eks. ved hjælp af en Wolff-Kishner, Huang-Minlon eller Clemmensen-reduktion. Andre fremgangsmåder kan imidlertid også anvendes, såsom -reduktion af ketogruppen til en hydroxylgruppe med f.eks. et kompleks metalhydrid, efterfulgt af fjernelse af hydroxylgruppen på kendt måde, f.eks. ved omdannelse af hydroxylgruppen til en passende ether, såsom tetrazolylether, eller til en passende ester, såsom en ester afledt af en sulfon- eller phosphorsyre, eller til halogen samt fra-spaltning af disse grupper ved hjælp af hydrogenolyse, eller - omdannelse af ketogruppen til en di-alkylthioketal eller alkylenthio= ketal efterfulgt af hydrogenolyse.
Forbindelserne III er også hidtil ukendte forbindelser og fremstilles på en måde, der er sædvanlig for sådanne forbindelser. Ved at foretage en simpel ændring i reaktionsskemaet som vist for udgangsmaterialerne II, kan forbindelserne III også fremstilles (se strømskemaet på side 5).
142498
Strømskema A; forbindelse II og III
i CN
I 1 fY
Hal H ftyC A SH2
Hai = F> ^ J hai\ jL Jl
Cl, Br eller I\ / \ (ffl2)m (<Vn (CH2)n >®2 eUer \\ / , -i frra \ XT7 x en anden Δ \ ^ aaJ- '^"2stærk base CCjtf ((4uCH2)n ^N2
^ KOH/EtOH COGH
. (¾) <®2>» SOCl2/ ^JT \l1A1H4 0 / R2 \ Ri
11 R1 CEL OH
σ;;σ oAp \ / Xli2 p2 ^ etherifIkatlon , Frledel Crafts esterifikation aller reaktion 'γ «1 haloge- 0 R1 ^TNjCHpX nering rrVi QCØ <#£ 'x^1· „ R2 ^ 6 142498
Ved fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen foretages ringslutningen til opnåelse af den heterocykliske ring (ring D) på en måde, som er beskrevet i litteraturen, ved at lade forbindelse IV omsættes med et reagens med den almene formel V:
Z1 - (CH2)m - Z2 V
1 2 hvori m har den ovenfor anførte betydning, og Z og Z betegner ens eller forskellige grupper valgt blandt halogen, en hydroxygruppe eller en etherificeret eller esterificeret hydroxygruppe, såsom en lavere alkoxygruppe, en lavere alifatisk acyloxygruppe eller en sulfonyloxy= gruppe.
Eksempler på reagenset V, som kan anvendes ved fremgangsmåde -c) ifølge opfindelsen, er methylenchlorid, methylenbromid, ethylenbromid, ethylen= iodid, ethylenchlorid, l-chlor-2-brom-ethan, propylenchlorid, propylen= bromid, methylendiol (= opløsning af formaldehyd i vand), 1-tosyloxy- 3-brom-propan eller 1,3-dimesyloxypropan.
Ved fremgangsmåde d) ifølge opfindelsen foretages ringslutningen generelt ved en forøget temperatur, fortrinsvis i nærværelse af et ringslutnings fremmende middel. I tilfælde af at er en hydroxygruppe, kan ringslutningen fremmes ved tilsætning af et dehydratiserende middel som tidligere defineret. Hvis Z^ er halogen, foretages ringslutningen fortrinsvis ved tilsætning af en base, såsom pyridin eller tri-ethylamin.
Udgangsforbindelserne med formel VI kan isoleres fra reaktionen som beskrevet ved den ovennævnte fremgangsmåde under anvendelse af en forbindelse med formlen IV samt et reagens V som udgangsprodukter. De kan imidlertid sædvanligvis mere hensigtsmæssigt fremstilles på en måde, der er anført i strømskemaet på side 8 .
Ved fremgangsmåde e) ifølge opfindelsen foretages reduktionen af forbindelserne med den almene formel VII på en måde, der er sædvanlig til anvendelse ved reduktion af en amid- eller thioamidgruppe, ved hjælp af et metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, diboran eller ved hjælp af katalytisk hydrogenering, fortrinsvis med Raneynikkel. Di- 7 142498 boran er det foretrukne reduktionsmiddel.
Forbindelserne VII kan fremstilles på en måde, der er analog med den i litteraturen beskrevne, ved kondensation af en diamin med den almene formel VI eller en beslægtet forbindelse svarende til formlen IV A, der er nævnt i strømskemaet på side 8 , med reagenser, såsom carbondisulfid (m = 1), phosgen (m = 1), thiophosgen (m = 1), urinstof (m = l), et alkylhalogenformiat (m = 1), et dialkyloxalat (m = 2), et halogenthioacetylhalogenid (m = 2), et alkylhalogenacetat (m = 2), acrylsyre/POCl^ (m = 3) eller et halogenpropionylhalogenid (m = 3).
Ved at gå ud fra en forbindelse med formlen IV A er det også muligt at opnå forbindelser med formlen VII ved omsætning af IV A med et reagens med formlen V, især formaldehyd (= methylendiol).
Udgangsmaterialerne med de almene formler IV, IV A og VI, som var nødvendige ved de sidstnævnte reaktionsmetoder, fremstilles på en måde, som kendes til fremstilling af analoge forbindelser. En fremgangsmåde til opnåelse af disse forbindelser er anført i strømskemaet på sideS.
Forbindelserne I har et asymmetrisk carbonatom, og som følge heraf kan separate optiske antipoder også fremstilles foruden en racemisk blanding I. Fremstillingen af de optiske antipoder er ligesom fremstillingen af den racemiske blanding I omfattet af opfindelsen, og de kan fremstilles ved spaltning af et racemisk slutprodukt I. De kan imidlertid også fremstilles direkte ved at gå ud fra optisk aktive forløbere med formlerne II, III, IV, VI eller VII i stedet for det tilsvarende racemiske udgangsmateriale. Denne sidstnævnte syntese betyder i virkeligheden, at spaltningen af racematerne har fundet sted på et tidligere trin i totalsyntesen.
Med salte af forbindelserne ifølge opfindelsen forstås: De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte samt kvaternære ammoniumforbindelser I.
Syreadditionssaltene opnås ved omsætning af den frie base I med en passende uorganisk eller organisk syre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre eller ascorbinsyre.
8 142498
Strømskema B; forbindelser IV, IV A og VI
cr (1) t .butyloxychlorid
CHg-fT
S 1 (2) stærk base, f.eks. NaOCEU eller kalium \ ,—^.Rx t. but oxid -3 r1 r1
S-CHZ-ØT S-CH2-HgT
+ B.
(separeret ved hjælp af søjlekromatografi)
Raney nikkel h2
Y
✓ 1 .HalC(CH0) HalL 1. HalC(CH,) -CN II ^ n li ^ n-i 0 0 2.ppa/Δ 2. ppa/Δ Ί CQCJ"' '^OCØ' ‘giv ‘i’-‘ 1. H2NR^ 1. hydro ly se N,2· LiAlH^ ]_. Z1-(CHp) -NHR^ 3·*estefifikation
I 2. LiAlH4 ^A.^NR
CQø'1 (Xxf 035“ ΦΗ2^η CCH2^n ^H2^n-1 H<2 Z -(0Η2^-Ν\ρ2 /C=0
IV VI Π\ p IV A
XR^ 9 142498
De farmaceutisk acceptable kvaternære ammoniumforbindelser, især alkylammoniumsaltene med 1-4 carbonatomer, fremstilles ved hjælp af omsætning af den frie base I med f.eks. et alkylhalogenid, såsom methyliodid.
Det er selvsagt muligt at indføre eller ændre substituenten i forbindelsen Ifebenzenring eller at indføre en halogensubstituent i pyri= dinringen efter de ovennævnte omsætninger, selv om den tidligere tilstedeværelse af disse substituenter i de ovenfor anførte udgangsmaterialer foretrækkes. Det er f.eks. muligt at fremstille forbindelser Ί I, hvori R er en alkoxygruppe, ved hjælp af en af de anførte fremgangsmåder og derefter omdanne alkoxygruppen (R^) til en hydroxygruppe ved anvendelse af kendte metoder. En halogenering af en forbindelse I med f.eks. brom eller chlor fører hovedsagelig til en forbindelse I, hvori pyridinringen er blevet substitueret med et halogenatom. ' Ændring af substituenten på nitrogenatomet (R ) i en forbindelse I efter de ovenfor anførte omsætninger er imidlertid mere sædvanlig.
p . i
Det er f.eks. muligt at (ar)alkylere den usubstituerede amin (R = H) på sædvanlig måde, hvilket fører til en forbindelse med R = (ar)-alkyl. Denne (ar)alkylering kan opnås direkte med f.eks. et alkyl= halogenid, eller den kan opnås indirekte ved hjælp af f.eks. acylering med et syrehalogenid eller et syreanhydrid efterfulgt af reduktion af carbonylgruppen i det således opnåede N-acylderivat. Foretrukne frem-gangsmåder til indføring af en N-methylsubstituent (R = CH^) er fremgangsmåden ifølge Eschweiler-Clarke eller omsætningen af en for- p bindelse I (R = H) med formaldehyd og natriumcyanoborhydrid i f.eks. acetonitril.
En forbindelse I, hvori R^" er alkyl eller aralkyl, kan endvidere om- 2 dannes til en forbindelse I, hvori R er H, på en af de sædvanlige måder, som er beskrevet i litteraturen, f.eks. ved omsætning med et alkylchlorformiat, såsom ethylchlorformiat, eller med cyanogenbromid, efterfulgt af hydrolyse af det på denne måde opnåede produkt.
Alkylgrupperne i alkoxy- og alkylthiogrupperne som defineret for 2 og R har samme betydning.
Ved anvendelsen af forbindelserne I som biologisk aktive forbindelser, foretrækkes de forbindelser I, hvori n = 1 og m = 2 eller 3.
ίο 142498
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
Fremstilling af 2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c]pyrazino-[l,2-a]pyrido[3,2-f]azepin og salte deraf.
1. 1- (3-cyanopyridyl-2) -2-phenyl-4-methylpiperazin.
17,43 g (0,3 mol) tørt kaliumfluorid sættes til en opløsning af 13,85 g (0,1 mol) 2-chlor-nikotinonitril og 17,62 g (0,1 mol) l-methyl-3-phenylpiperazin i 250 ml tør DMF, og suspensionen opvarmes til 140°C under en nitrogenatmosfære i 20 timer. Efter køling udhældes reaktionsblandingen i 1250 ml vand.
Den vandige fase ekstraheres fire gange med 300 ml ethylacetat, hvorefter de forenede organiske ekstrakter vaskes med 100 ml vand. Efter tørring inddampes ethylacetatekstrakteme. Den rå olie kan anvendes som sådan til det efterfølgende trin. Den opnåede nitril kan imidlertid også renses ved hjælp af søjlekromatografi på Si02 med hexan-acetone (95:5)· På denne måde opnås 21,9 g (79%) ren l-(3-cyanopyridyl-2)-4-methyl-2-phenylpiperazin. Stoffet krystalliserer fra petroleums= ether 40/60, og smeltepunktet er 66,5-67,5°C.
Rf i toluen:ethanol (6:4) = 0,74 (S1O2)
Rf i toluen:acetone (6:4) = 0,27 (Si02).
2. 1-(3-carboxypyridyl-2)-2-phenyl-4-methylpiperazin.
19,5 g (0,07 mol) l-(3-cyanopyridyl-2)-4-methyl-phenylpiperazin opløses i 390 ml af en mættet opløsning (25 g Κ0Η pr. 100 ml ethanol). Opløsningen opvarmes under omrøring ved 100°c i 24 timer.
Efter køling tilsættes vand (390 ml). Alkoholen inddampes under vakuum, og den tilbageværende uklare opløsning ekstraheres med to gange 100 ml methylenchlorid. Den tilbageværende vandige fase køles, og pH-værdien
XI
"J
142498 indstilles til 7 med fortyndet (2N) HC1, hvorefter den ekstraheres med chloroform. Efter tørring af den kombinerede chloroformekstrakt inddampes denne til en ringe mængde, og der opnås 16,2 g l-(3-carboxy-pyridyl-2)-4-methyl-2-phenylpiperazin som en farveløs olie. Krystallisation fra ethanol resulterer i et krystallinsk stof med et smeltepunkt på l6l-l62°C.
Rj, i n-butanol:pyridin:eddikesyre:vand (4:0,75:0,25:1) = 0,31 på Si02· 3. 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-2-phenyl-4-methylpip erazin.
20,4 g (0,07 mol) l-(3-carboxypyridyl-2)-2-phenyl-4-methylpiperazin opløses i 300 ml tør THF og sættes gradvis under omrøring i løbet af et tidsrum på 1 time til en kogende suspension af 20,4 g LiAlH^ i 600 ml tør THF linder en nitrogenatmosfære. Blandingen koges under tilbagesvaling i yderligere 4 timer, hvorefter den køles på isbad og dekom-poneres ved forsigtig tilsætning af 81,6 ml vand under omrøring. Omrøringen fortsættes i nogen tid ved stuetemperatur, hvorefter de uorganiske salte frafiltreres. Filtratet tørres,og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning, hvilket resulterer i et udbytte på 18,39 g (93%) 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-2-phenyl-4-methylpiperazin. Rekrystallisa-tion fra ether resulterer i et krystallinsk produkt (hvide nåle) med smeltepunkt 124-126°C.
i butanolrpyridin:eddikesyre:vand (4:0,75:0,25:1) = 0,48 på Si02* 4. 2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[cJ pyrazino[1,2-aJpyrido-[3,2-f]azepin.
6,5 ml koncentreret svovlsyre sættes dråbevis ved stuetemperatur under konstant omrøring til 3,25 g af den som anført under 3· opnåede alkohol. Under tilsætningen stiger temperaturen til 35°C. Det hele omrøres derpå i yderligere 2 timer, indtil der opnås en klar homogen reaktionsblanding. Denne lades henstå i nogle få timer, hvorefter 60 g is tilsættes, og blandingen gøres alkalisk med koncentreret ammoniak (22 ml). Reaktionsblandingen ekstraheres derpå med chloroform.
Chloroformekstrakterne forenes, tørres og inddampes. Det rå reaktionsprodukt krystalliserer, når ether tilsættes, og det opnåede faste stof 12 142498 rekrystalliseres fra petroleumsether 40-60. Udbytte 2,43 g med smeltepunkt 114-116°C. i methanol:eddikesyre (9:1) = 0,48 på Si02·
Behandling af den således opnåede frie hase med en alkoholisk HC1-opløsning resulterer i HCl-saltet af 2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexa= hydro-benzo[c]pyrazino[l,2-a]-pyrido[3,2-f]azepin.
Behandling af den frie base med methyliodid resulterer i det tilsvarende jodmethylat med snip. 290-295°C.
Eksempel 2.
De efterfølgende forbindelser fremstilles på en måde svarende til den i eksempel 1 beskrevne: a. 1,2,3,4,10,l4b-hexahydrobenzo[c]pyrazino[1,2-a]pyrido[3,2-f]azepin= maleat; smeltepunkt 187-190°C, i butanol:eddikesyre:vand (4:1:1) = 0,47 (Si02).
b. 12-chlor-2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydrobenzo[c]pyrazino[l,2-a]-pyrido[3,2-f]azepindihydrochlorid; smeltepunkt 281-284°C, R^ i toluen: ethanol (8:2) = 0,33 (Si02). Smeltepunkt for maleat: 207-209°C.
c. 13-chlor-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo[c]pyrazino[l,2-a]-pyrido[3,2-f]azepindihydrochlorid; smeltepunkt 222-224°C, R^ i toluen: ethanol (8:2) = 0,44 (Si02). Smeltepunkt hemisuccinat: 158-160°C.
d. 12-chlor-2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydrobenzo[c]pyrazino[1,2-a]-pyrido[3,2-f]azepin-2-methiodid; smeltepunkt 279-281°C.
e. 12-methoxy-2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydrobenzo[c]pyrazino[1,2-a]-pyrido[3,2-f]azepin. Rf i toluen:ethanol (8:2) = 0,4 (Si02).
f. 2,11-dimethyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydrobenzo[c]pyrazino[1,2-a]-pyrido[3,2-f]azepin. Rf i toluen:ethanol (8:2) = 0,38 på Si02· g. 2,13-dimethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo[c]pyrazino[1,2-a]pyrido-[3,2-f]azepin.hydrochlorid, smeltepunkt 260-263°C (dekomponering), R^ i toluen:ethanol (8:2) = 0,41 (Si02).
h. 13-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydrobenzo[c]pyrazino[l,2-a]-pyrido[3,2-f]azepin (olie).
13 142498
Eksempel 3» . Fremstilling af 2-methyl-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo[c][l,4]-diazepin[1,2-a]pyrido[3,2-fJazepin.
1. N^-methyl-N^- (3-propionsyre )-2-phenylethylendiamin.
28,8 g N^-methyl-2-phenylethylendiamin opløses i 350 ml toluen. 13,3 ml acrylsyre sættes til denne opløsning, og blandingen opvarmes under omrøring i et oliebad ved 60°C i 3 timer. Efter køling inddampes reaktionsblandingen under vakuum, og resten krystalliseres fra ethanol. Udbytte 33 g, smeltepunkt 178-179°C. i methanol racetone (9:1) = 0,75 på Si02.
2. 2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-l-methyl-3-phenyl-5-oxo-(l,4)-diazepin.
33 g af den som anført under 1. opnåede diamin suspenderes i 900 ml toluen, og 70 ml SOClg sættes under omrøring til suspensionen, der derpå opvarmes i oliebad til 75°C i 3 timer.
Efter køling frafiltreres precipitatet og vaskes med toluen. Dette precipitat rekrystalliseres derefter fra ethanol, hvorefter det opløses i den mindst mulige mængde vand. Den vandige opløsning gøres alkalisk med 33% NaOH, hvorefter den ekstraheres med ether. Ether= laget inddampes til tørhed under vakuum. Udbytte 25 g med smeltepunkt 123-125°C. Rj i methanol:acetone (9:1) = 0,5» 3. 2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-l-methyl-3-phenyl-(l,4)-diazepin.
16 g lithiumaluminiumhydrid suspenderes i 500 ml tør ether. En opløsning af 16 g af produktet ifølge 2. i 200 ml tør tetrahydrofuran (THF) sættes dråbevis til denne suspension. Den resulterende blanding opvarmes derefter under tilbagesvaling i 4 timer, hvorefter den køles i is, og 64 ml vand langsomt tilsættes. Det hvide, uorganiske precipitat frafiltreres og vaskes med THF. Det farveløse filtrat inddampes under vakuum. Udbytte 14,2 g af en farveløs olie. R^ i methanol:acetone (9:1)= 0,1 på Si02· 4. 1-(3-cyanopyridyl-2)-2-phenyl-4-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH- (l,4)-diazepin.
α4 142498 7 g af det som anført under 3· fremstillede diazepinderivat blandes med 7 g 2-fluor-nikotinonitril, og 4 g natriumcarbonat (vandfrit) sættes til denne blanding. Det hele opvarmes derefter i et oliebad til 140°C i 4 timer. Efter køling ekstraheres blandingen med varm hexan, og ekstrakterne inddampes til tørhed. Udbytte 8,2 g med smeltepunkt 83-86°C.
5· 1-(3-carboxypyridyl-2)-2-phenyl-4-methyl~2,3,4,5,6,7-hexahydro- 1H-1,4-diazepin.
6 g af den som anført under 4. opnåede nitril suspenderes i 100 ml ethanol (96%). 40 g KOH sættes derpå til denne suspension, og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 33 timer. Efter køling fortyndes reaktionsblandingen med 300 ml ethanol, og pH-værdien indstilles til 6 ved tilsætning af en 30% opløsning af HC1 i ethanol.
Det organiske precipitat frafiltreres, og filtratet inddampes under vakuum. Resten optages i methylenchlorid, hvorefter methylenchloridet afdestilléres under vakuum. Udbytte 3,6 g med smeltepunkt 178-180°C. i methanol;acetone (9:1) = 0,4.
6. 1-(3-hydroxymethylpyridyl-2)-4-methyl-2-phenyl-2,3,4,5,6,7-hexa= hydro-lH-1,4-diazepin.
300 mg lithiumaluminiumhydrid suspenderes i 40 ml tør ether. En opløsning af 100 mg af carboxylsyren ifølge 5. i 40 ml tør ether sættes derpå til denne suspension, og det hele opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter der køles i is og 1,2 ml vand tilsættes dråbevis. Det uorganiske precipitat frafiltreres og vaskes med ether. Filtratet inddampes til tørhed under vakuum. Udbytte 40 mg af en olie, R^ i methanol:acetone (9:1) = 0,35 på S1O2· 7· 2-methyl-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo[c][1,4]diazepin[1,2-a] pyrido[3,2-f]azepinmonopicrat. 0,5 ml koncentreret svovlsyre sættes til 40 mg af den som anført under 6. opnåede alkohol, og den resulterende blanding opvarmes på et dampbad i 10 minutter. 10 ml isvand (0°C) tilsættes derpå, og det hele ekstraheres med ether. Det sure, vandige lag gøres alkalisk med 2N NaOH og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, og opløsningsmidlet fjernes under vakuum til opnåelse af titelforbindelsen, som fri base (olie). R^ i butanol;eddikesyre;vand (4:1:1) = 0,43 på S1O2.
15 142498
Den olieagtige rest optages i 0,5 ml ethanol, og en opløsning af picrinsyre i ethanol sættes til denne opløsning. Præcipitatet frafil-treres og vaskes med ether. Udbytte 20 mg med smeltepunkt 2Q5-208°C.
Eksempel 4.
Fremstilling af 2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c]pyrazino-[l,2-a]pyrido[3,4-f]azepin. , ~ · 1,8 g l-(3-hydroxymethylpyridyl-4)-2-phenyl-4-methyl-piperazin med smeltepunkt 127-129°C, der er fremstillet på en måde, som er analog med den i eksempel 1 beskrevne, sættes portionsvis til 3>6 ml kølet, koncentreret svovlsyre under nitrogen over et tidsrum på ca. 10 minutter. Blandingen omrøres derpå i ca. 7 timer ved stuetemperatur, indtil en klar, homogen reaktionsblanding er blevet opnået.
25 g is sættes derpå til blandingen, hvorefter denne gøres alkalisk med koncentreret ammoniak (ca. 12 ml). Den alkaliske blanding ekstra-heres derpå med ethylacetat og den således opnåede ethylacetatekstrakt tørres og inddampes til tørhed. Udbytte 1,68 g af en farveløs olie. i methanol:eddikesyre (9:1) = 0,42 på SiO^.
Forbindelsen behandles med picrinsyre i ethanol, hvorved der opnås et krystallinsk dipicrat. Smeltepunkt 247-248°C. Behandling med benzoesyre i 95% ethanol resulterer i benzoesyresaltet med 3 molekyler krystalvand. Smeltepunkt 87-89°C.
Eksempel 5»
De følgende forbindelser fremstilles på en måde svarende til den i • eksempel 4 beskrevne: 2-methyl-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo[cJ[1,4]diazepino[1,2-a] pyrido[3,4-fJazepin; rf i methylenchlorid : methanol (9:1)=0,52 på SiC^, 16 142498
Eksempel 6.
Fremstilling af 2-methyl-l,2,3,4,10»14b-hexahydro-benzo[c]pyrazino [1,2-a]pyrido[3,4-f]azepin 1. 2-methyl-10-oxo-l,2,3,4,10, l4b-hexahydro-benzo [ c ] pyrazino [ 1,2-a] pyrido[3,4-f]azepin.
3,7 g (0,01 mol) l-(3-carboxypyridyl-4)-4-methyl-2-phenyl-piperazin= dihydrochlorid (smeltepunkt 175-178°C) omdannes til den frie base ved omrøring med 0,57 g Κ0Η i 100 ml ethanol. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time inddampes reaktionsblandingen til tørhed, og 30 ml S0C12 sættes til det tilbageværende faste stof. Blandingen opvarmes tinder tilbagesvaling i 4 timer, hvorefter den inddampes. 50 ml tør 1,2-dichlorethan sættes til resten, og blandingen omrøres et stykke tid, hvorefter den uopløselige komponent frafiltreres. Filtratet sættes derpå tinder omrøring og under nitrogen til en suspension af 7,5 g vandfrit aluminiumchlorid i 45 ml carbondisulfid. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 20 timer, hvorefter den udhældes i 100 ml vand, og der ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning, hvorved der opnås 950 mg (34%) rå 2-methyl-10-oxo-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c] pyrazino[l,2-a]pyrido[3,4-f]azepin som et olieagtigt produkt. i toluen:ethanol (8:2) = 0,8 på Si02* 2. 2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c]pyrazino[l,2-a]pyrido [3,4-f]azepin.
800 mg (0,00285 mol) 2-methyl-10-oxo-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo [c]pyrazino[l,2-a]pyrido[3,4-f]azepin sættes til en grundigt omrørt suspension bestående af 4 ml diethylenglycol, 1 ml DMS0, 0,4 g KOH og 1 ml 80% hydrazinhydrat. Reaktionen er eksoterm. Reaktionsblandingens temperatur indstilles på 120°C og holdes der i 30 minutter.
I løbet af denne tid afdestilleres hydrazin/vand (0,8 ml), og reaktionstemperaturen hæves derpå til 160°C i 2 timer. Derefter køles reaktionsblandingen, udhældes i vand og ekstraheres med ether. Efter tørring og fjernelse af opløsningsmidlet ved fordampning opnås 685 mg (90%) 2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c]pyrazino[1,2-a]pyrido [3,4-f]azepin som en lysegul olie.
Behandling af denne olie med benzoesyre i ethanol (95%) resulterer i det krystallinske benzoat, som har smeltepunktet 86-89°C. Stoffet indeholder endnu 3 molekyler krystalvand.
17 U2498
Eksempel 7.
De følgende forbindelser fremstilles på en måde svarende til den i eksempel 6 beskrevne: 2-methyl-l,2,3 , 4,5,15b-hexahydro-llH-benzo[c][1,4]diazepino[1,2-aJ pyrido[3j2-fJazepin, smp. 166°C som maleatsalt, 2-methyl-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo[c][1,4]diazepino[1,2-aJ pyrido[3,4-fJazepin, rf i methylenchlorid:methanol (9:1) =0,52 på SiC^, 2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c]pyrazino[1,2-aJ pyrido[3,2-f J azepin, smp. 113-116°C, 12-methoxy-2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c J pyrazino[1,2-aJ pyrido[3,2-f]azepin i rf i toluen:ethanol (8:2) = 0,4 på Si02·
Eksempel 8.
2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c]pyrazino[1,2-aJ pyrido- 2,3-f]azepin.
1. Fremstilling af benzyl-oc-(3-aminopyridyl-2)-benzyl sulfid og benzyl-oc- (3-aminopyridyl-4)-benzylsulf id.
9,41 g 3-aminopyridin (0,1 mol) opløses i 400 ml methylenchlorid, og ; opløsningen køles til -65°C til -70°C. 10,86 g (0,1 mol) t.-butyl= hypochlorit i 10 ml methylenchlorid tilsættes derpå i løbet af et tidsrum på 15 minutter, og blandingen omrøres i 25 minutter ved denne temperatur, hvorefter 21,5 g (0,1 mol) dibenzylsulfid tilsættes. Omrøring fortsætter i yderligere 40 minutter. En frisk fremstillet opløsning af 5,02 g natrium i 75 ml methanol sættes derpå til blandingen i løbet af 8 minutter. Reaktionsblandingen omrøres derpå i 1 time ved -65°C til -70°C, hvorefter den bringes op på stuetemperatur. Efter omrøring natten over ved 40°C sættes 500 ml vand til blandingen, det organiske lag (CHgC^) fraskilles, og den vandige fase ekstraheres to gange med methylenchlorid. Efter tørring inddampes de forenede orga- 18 142498 niske faser, hvilket resulterer i en mørkebrun olie bestående hovedsagelig af to komponenter (se forbindelserne A og B i strømskemaet på side 9). Det rå reaktionsprodukt renses på en SiC^-søjle. Den første fraktion elueres med toluen/ethylacetat (95/5)» og efter fjernelse af opløsningsmiddel fra fraktionen ved hjælp af inddampning opnås 12,4 g (40%) benzyl-α-(3-amino-pyridyl-2-)benzylsulfid (A) som en klar væske. En anden fraktion elueres med toluen/ethylacetat (l/l), og inddampning af denne fraktion resulterer i 6,3 g (21%) benzyl-a-(3-amino-pyridyl-4)-benzylsulfid (B) som et fast stof med smeltepunkt 91-92°C. Rf i toluen:ethylacetat (8:2) = 0,53 på S1O2 for forbindelsen A og 0,11 for forbindelsen B.
2. Fremstilling af 2-benzyl-3-aminopyridin.
10,2 g (0,033 mol) benzyl-a-(3-aminopyridyl-2)-benzylsulfid opløses i 400 ml ethanol, og 80 g aktiveret Raney-nikkel tilsættes under omrøring til den resulterende opløsning, hvorefter det hele omrøres i 1 time. Katalysatoren frafiltreres og skylles med ethanol. Ethanol-faserne inddampes derpå til tørhed, hvorved der opnås 4,78 g (80%) 2-benzyl-3-amino-pyridin som et hvidt, fast stof. Produktet rekrystal-liseres fra ether. Smeltepunkt 84-86°C.
3. Fremstilling af 2-benzyl-3-chlor-acetamidopyridin.
3,4 ml triethylamin sættes til en opløsning af 4,5 g (0,025 mol) 2-benzyl-3-aminopyridin i 25 ml tør benzen. En opløsning af 2 ml chlor= acetylchlorid i 40 ml tør benzen sættes derpå under omrøring til denne opløsning ved en temperatur på 5-10°C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur, og et precipitat dannes. Dette precipitat genopløses ved tilsætning af 50 ml vand og 50 ml benzen til blandingen. Den organiske fase fraskilles derpå, tørres og inddampes til tørhed. Resten, som er et hvidt, fast stof, rekrystalliseres fra en smule benzen, hvorved der opnås 5,78 g (92%) 2-benzyl-3-chlor-acet= amidopyridin med smeltepunkt 145-147°C.
4. Fremstilling af 6-chlormethyl-llH-benzo[e]pyrido[3,2-b]azepin.
5 g (0,0190 mol) 2-benzyl-3-chlor-acetamidopyridin, 12,5 g ?2®5 50 ml POCl^ opvarmes under kraftig omrøring i et oliebad til 120°C i 24 timer. Efter køling sættes is forsigtigt til reaktionsblandingen, som derpå udhældes i 500 ml isvand, gøres alkalisk og ekstraheres med 19 142498 methylenchlorid. Efter tørring fjernes opløsningsmidlet fra den organiske fase ved inddampning, hvorved der opnås 4,1 g af en lysebrun olie, som kromatograferes på en Si02~søjle med toluen/ethylacetat som elueringsmiddel. På denne måde opnås 2,8 g (60%) 6-chlormethyl^ llH-benzo[e]pyrido[3,2-b]azepin som en klar olie. R^. i toluen:ethyl= acetat (6:4) = 0,31 på Si02· 5. Fremstilling af 6-methylaminomethyl-5,6-dihydro-llH-benzo[ej pyri= do[3 , 2-b]azepin.
2,43 g (0,01 mol) 6-chlormethyl-llH-benzo[e]pyrido[3,2-bJazepin opløses i 25 ml methylamin ved -10°C. Reaktionsblandingen omrøres ved denne temperatur i 3 timer, hvorefter overskydende methylamin fjernes ved inddampning ved stuetemperatur. Den intermediære 6-methylamino= methyl-llH-benzo[é]pyrido[3,2-b]azepin, som bliver tilbage, genopløses i 125 ml tør ether, og sættes under omrøring og under nitrogen til en suspension af 1,25 g LiAlH^ i 70 ml tør ether. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Hydridet nedbrydes derpå ved tilsætning af 5 ml vand, og de uorganiske salte frafiltreres. Filtratet inddampes derpå til tørhed, og en portion af resten rekrystålli-seres fra CHCl^/hexan. Smeltepunkt 120-122°C. Opløsning af resten i ethanol og tilsætning af den resulterende opløsning til en opløsning af maleinsyre (1,2 g) i ethanol resulterer i 2,63 g af maleatet af 6-methylaminomethyl-5,6-dihydro-llH-benzo[e]pyrido[3,2-bjazepin med smeltepunkt 138-140°C.
6. Fremstilling af 2-methyl-l,2,3,4-,10,14b-hexahydro-benzo[c]pyrazino [1,2-a]pyrido[2,3-f]azepin.
2,4 g (0,01 mol) 6-methylaminomethyl-5,6-dihydro-llH-benzo[ejpyrido [3,2-b]azepin i 7 ml triethylamin sættes under nitrogen til 100 ml 1,2-dibromethan, som er forvarmet til 100°C. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved 100-105°C, hvorefter den køles til 20°C. Uopløselige salte frafiltreres, og filtratet vaskes med vand, tørres og •p inddampes til tørhed. Udbytte 2,5 g (olie). R d butanol:eddikesyre: vand (4:1:1) = 0,20 på Si02· Smeltepunkt for maleatet: 162-165°C (dekomponering).
20 142498
Eksempel 9.
2-methyl-i,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzof clpyrazino[1,2-alpyrido '2,3-f1azepin.
1. Fremstilling al 2-methyl-3,4-dioxo-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo [c]pyrazino[1,2-a]pyrido[2,3-f]azepin.
2,39 g (0,01 mol) 6-methylaminomethyl-5,6-dihydro-llH-benzo[ejpyrido [2,3-b]azepin suspenderes i 2 ml diethyloxalat. Reaktionsblandingen opvarmes derpå til 120°C, og den linder reaktionen dannede ethanol afdestilleres. Temperaturen hæves derpå til 140°C i løbet af 15 minutter. Den opnåede krystallinske masse køles til 50°C, 10 ml toluen tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere en time ved stuetemperatur. Den krystallinske 2-methyl-3,4-dioxo-l,2,3,4,10,l4b-hexa= hydro-benzo[c]pyrazino[l,2-a]pyrido[2,3-f]azepin frafiltreres. Udbytte 1,92 g (66%). Smeltepunkt 211-217°C. i methylenchloridrmethanol (9:1) = 0,58 på Si02< 2. 2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo[cj pyrazino[1,2-a]pyrido [2,3-f]azepin.
1,46 g (0,005 mol) 2-methyl-3,4-dioxo-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo [c]pyrazino[l,2-a]pyrido[2,3-f]azepin sættes forsigtigt til en suspension af 0,4 g LiAlH^ i 25 ml tør dioxan under nitrogen ved 25°C.
Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter den køles til 15°C. Derpå tilsættes 5 ml vand, og de uorganiske salte frafiltreres og skylles med dioxan. Filtratet inddampes til tørhed, hvorved der opnås en gul olie. Smeltepunkt for maleatsaltet er 163-164°C (dekomponering).
Eksempel 10.
2-methvl-l,2.3.13b-tetrahydro-9H-benzoiclimidazor1,5-a]pyrido Γ2,3-flazepin♦ 4,78 g (0,02 mol) 6-methylaminomethyl-5,6-dihydro-llH-benzo[e]pyrido 142498 21 [2,3-b]azepin opløses 1 200 ml ethanol 1 en ampul, og der tilsættes 75 ml formalin (37% vandig opløsning). Ampullen lukkes ved hjælp af varme og opvarmes i 3 timer til 100°C, hvorefter den køles, åbnes med forsigtighed, og indholdet udhældes i 500 ml vand. Efter fjernel-se af ethanolen ved inddampning, ekstraheres den vandige fase tre gange med ether, og etherekstrakteme tørres og inddampes til tørhed. Resten vejer 4,53 g og renses ved hjælp af kromatografi på en SiQ2- ; søjle med toluen/ethanol (8:2) som elueringsmiddel. Herved opnås 2,23 g (45%) 2-methyl-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-benzo(cJimidazo[l,5-aJ pyrido[2,3-f]azepin som en klar, bleggul olie, der krystalliserer efter nogen tid. Smeltepunkt 127-129°C. i toluen:ethanol (1:1) = 0,63 på Si02·
Eksemoel 11.
Nedenstående forbindelse fremstilles på en måde svarende til den i eksempel 10 anførte: 3-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo[c]pyrimidino 11,6-a]pyrido [2,3-fJazepinJ smp. 68°C.
Eksempel 12.
l,2,3jl5b-tetrahydro-9H--benzor climidazoF 1,5-alpyridor 2,3-flazepin.
4,51 g (0,02 mol) 6-aminomethyl-5,6-dihydro-llH-benzo[e]pyrido[2,3-bJ azepin optages i 35 ml carbondisulfid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 45 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres, og den gule rest, 3,65 g 3-thioxo-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-benzo[c]imidaZo [l,5-a]pyrido[2,3-f]azepin, omrøres i en kogende suspension af 10 g LiAlH^ i 300 ml tør ether i 3 timer. Reaktionsblandingen oparbejdes på den i eksempel 10, 2. anførte måde, hvorved der opnås 2,8 g af en bleggul olie. R^ i toluen:ethanol (1:1) = 0,45 på Si02·
Eksempel 13.
2-methyl-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-benzor c1imidazof1,5-a1pyrido 2,3-flazepin.
24,3 g 6-methylaminomethyl-5,6-dihydro-llH-benzo[c]pyrido[2,3-b]azepin 22 142498 og 18 g triethylamin opløses i 200 ml chloroform, og en opløsning af 20 g phosgen i 200 ml chloroform tilsættes dråbevis under omrøring.
Halvdelen af chloroformen fjernes derpå under vakuum, og den flydende rest opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Krystalpastaen overføres til en skilletragt og vaskes i rækkefølge med vand, 2N ammoniak og til slut atter med vand. Opløsningen, som på denne måde er befriet for salte og phosgen, inddampes til tørhed under vakuum. Den opnåede rå 3-oxoforbindelse opløses i 400 ml tetrahydrofuran og sættes til en suspension af 30 g LiAlH^ i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen koges under omrøring i 15 timer, køles i isbad, og det tilbageværende hydrid nedbrydes til slut med 120 ml vand. Det uorganiske materiale frafiltreres derpå, og filtratet inddampes til tørhed, hvorved der opnås 15,3 g 2-methyl-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-benzo[c]imidazo[1,5-a] pyrido[2,3-f]azepin som en olie. i toluen:ethanol (1:1) = 0,60 på S1O2.
Eksempel 14.
2-methvl-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo[cl[1,41diazepinof1,2-al pyrido[2,3-f1azepin.
1. Fremstilling af 2-methyl-5-oxo-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo[ c] [ 1,4]diazepino[1,2-a]pyrido[2,3-f]azepin.
3,29 g (0,01 mol) 6-methylaminomethyl-5,6-dihydro-llH-benzo[e]pyrido [2,3-b]azepin omrøres med 0,8 ml (0,011 mol) acrylsyre ved 90°C i 1 time. Ved samme temperatur tilsættes 10 ml phosphoroxychlorid, og blandingen holdes ved 90°C i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen udhældes derefter på 60 g is under omrøring, hvorefter den omrøres i to timer ved stuetemperatur. Det dannede precipitat frafiltreres og vaskes med vand, indtil vaskevandet er neutralt, hvorefter det koges med 20 ml acetone, frafiltreres og tørres. Herved opnås 1,80 g (49%) 2-methyl-5-oxo-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo[c][1,4]diaze= pino[l,2-a]pyrido[2,3-f]azepindihydrochlorid, som smelter ved 264-270°C under sublimering.
2. Fremstilling af 2-methyl-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo[c] [1,4]diazepino[1,2-a]pyrido[2,3-f]azepin.
142498 23 1,46 g (0,05 mol) 2-methyl-5-oxo-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo [c][l,4]diazepino[l,2-a]pyrido[2,3-f]azepin sættes til en suspension af 1,5 g LiAlH^ i 15 ml tør dioxan under nitrogen, og det hele omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen:r oparbejdes på den i eksempel 10, 2. beskrevne måde, hvorved der opnås 1,21 g (89%) 2-methyl-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo[c][l,4]di= azepino[l,2-a]pyrido[2,3-f]azepin som en klar farveløs olie. Olien krystalliseres, smp. 144°C.
Eksempel 15.
1,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo[c]pyrazino[1,2-a]pyrido[3,2-f]azepin.
1. En opløsning af 5,3 g 2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo [c]pyrazino[1,2-a]pyrido[3,2-f]azepin i 35 ml benzen sættes til 6 ml ethylchloracetat i 40 ml benzen. Blandingen koges under tilbagesvaling i 20 timer, hvorefter den filtreres, og filtratet ekstraheres med 2N saltsyre. Den således opnåede syreekstrakt gøres derpå alkalisk med 2N NaOH, og den alkaliske opløsning ekstraheres med ethyl= acetat. Ethylacetatekstrakterne tørres og inddampes til tørhed, hvorved der opnås 5 g af 2-carboxyethylforbindelsen (olie). i toluen: ethanol (8:2) = 0,43 på Si02.
2. Den som anført under 1. opnåede forbindelse omrøres i 20 timer med 50 ml koncentreret HC1 i et 110°C varmt oliebad. Opløsningen køles derpå og gøres alkalisk med 4N NaOH, hvorefter den ekstraheres med ether, og etherekstrakteme vaskes med vand og tørres, og opløs-ningsmidlét fjernes ved inddampning. Den tilbageværende olie kroma-tograferes med methanol/acetone (9:1) på en silicagelsøjle. Den rensede olie behandles derpå med en opløsning af 1,78 g maleinsyre i 100 ml acetone, hvilket resulterer i krystallisation af maleatsaltet af titelforbihdelsen. Efter rekrystallisation fra ethanol opnås 3,6 g af maleatsaltet. Smeltepunkt 188-190°C. i butanol:eddikesyre:vand (4:1:1) = 0,47 på Si02·
Eksempel 16.
8-brom-2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydrp-benzo[c]pyrazino[1,2-a]pyri= dof 3.2-f1azepin.
24
14249S
Til en opløsning af 5 g (0,0199 mol) 2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexa= hydror-benzo[c]pyrazino[l,2-a]pyrido[3,2-f]azepin i 100 ml iseddike= syre sættes 5 ml Br^ i 10 ml eddikesyre, idet temperaturen holdes under 15°C. Reaktionsblandingen omrøres ved denne temperatur i 3 timer. Det..udfældede HBr-salt opsamles og vaskes med eddikesyre. Saltet suspenderes i vand og opløses ved tilsætning af 2N NaOH. Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat, og de forenede organiske lag tørres og inddampes, hvorved der opnås en rødlig olie (6,84 g). Olien krystalliseres fra methanol og rekrystalliseres fra n-hexan, hvorved der opnås 3,3 g (50%) 8-brom-2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c] pyrazino[l,2-a]pyrido[3,2-f]azepin som et hvidt, krystallinsk fast stof. Smeltepunkt 126-128°C. i methanol:acetone (9:1) = 0,6 (S1O2).
Eksempel 17
Optisk spaltning af 2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzorclpyrazino [1,2-alpyrido[3,2-f'1 azepin.
10 g dl-2-methyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c]pyrazino[l,2-a] pyrido[3,2-f]azepin opløses i 150 ml ethanol (36%). En opløsning af 14,2 g (0,0378 mol) (-) 0,0-dibenzoylvinsyre i 100 ml ethanol tilsættes under omrøring tillige med 250 ml ether. Opløsningen omrøres ved 20°C i 60 timer. Det dannede hvide krystallinske salt frafiltreres. Smeltepunkt 151-153°C, [a]^° = -257° (c = 0,1 i methanol). Den frie base af den rå, venstredrejende antipode opnås ved frigørelse af saltet med ammoniak, ekstraktion med ether, inddampning af den organiske fase samt krystallisation fra petroleumsether 40/60. Den samme procedure som den ovenfor beskrevne gentages med den rå, frie base, hvilket til slut resulterer i 2,5 g (50%) af (-) 2-methyl-l,2,3,4,10, 14b-hexahydrobenzo[c]pyrazino[1,2-a]pyrido[3,2-f]azepin med smeltepunkt 86-88°0, [a]p° = -512° (CH^OH, c = 0,1).
Den tilsvarende højredrejende antipode opnås på samme måde under anvendelse af (+) 0,O-dibenzoylvinsyre som spaltningsmiddel. (+) 2-methyl-1,2,3,4,10,l4b-hexahydro-benzo[c]pyrazino[1,2-a]pyrido[3,2-f] azepin har smeltepunktet 86-88°C samt [a]^ = +512° (c = 0,1, methanol).
Claims (1)
142493 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater med den almene formel I R1 QQØ (t4>m Wn ' N ' R2 hvori A betegner en pyridinring eller en halogensubstitueret pyridin- ring, R* betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, en alkylthiogruppe med 1-6 car-1· bonatomer, halogen eller en hydroxy-, mercapto- eller trifluormethyl= 2 gruppe, R betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en phenyl-C^_£-alkylgruppe, og n og m har talværdien .1, 2 eller 3, med det forbehold, at summen n + m skal være 2, 3 eller 4, eller salte deraf , som racemater eller som separate optiske antipoder, kendetegnet ved a) ringslutning af en forbindelse med formlen II CEX (a| I 11 (CH_)m(CH0)n y & 12 hvori A, R , R , n og m har de ovenfor anførte betydninger, og X betegner en hydroxylgruppe, en esterificeret eller etherificeret hy-droxylgruppe eller halogen, i nærværelse af et dehydratiseringsmid- έ del eller et dehydrohalogeneringsmiddel, eller 142493 b) reduktion af en forbindelse med formlen III 0 r~'i/S'/4v1(1 V_Jj—m w. nn' ΈΓ 1 2 hvori A, R , R , n og m har de ovenfor anførte betydninger, eller c) omsætning af en forbindelse med formlen IV, IV V 12 hvori A, R, R og n har de ovenfor anførte betydninger, med et reagens med formlen.V, zMcho-z2 V 2 m 1 2 hvori m har den ovenfor anførte betydning, og Z og Z betegner ens eller forskellige grupper valgt blandt halogen, hydroxy eller en etherificéret eller esterificeret hydroxygruppe, eller d) ringslutning af en forbindelse med formlen VI
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7504075,A NL189199C (nl) | 1975-04-05 | 1975-04-05 | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten. |
| NL7504075 | 1975-04-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142676A DK142676A (da) | 1976-10-06 |
| DK142498B true DK142498B (da) | 1980-11-10 |
| DK142498C DK142498C (da) | 1981-07-06 |
Family
ID=19823518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK142676AA DK142498B (da) | 1975-04-05 | 1976-03-30 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4062848A (da) |
| JP (1) | JPS5942678B2 (da) |
| BE (1) | BE840362A (da) |
| CA (1) | CA1076571A (da) |
| CH (1) | CH622261A5 (da) |
| DE (1) | DE2614406A1 (da) |
| DK (1) | DK142498B (da) |
| ES (2) | ES446634A1 (da) |
| FI (1) | FI62087C (da) |
| FR (1) | FR2305986A1 (da) |
| GB (1) | GB1543171A (da) |
| HU (1) | HU179401B (da) |
| IE (1) | IE42969B1 (da) |
| LU (1) | LU74680A1 (da) |
| NL (2) | NL189199C (da) |
| SE (1) | SE422941B (da) |
| ZA (1) | ZA761756B (da) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4515792A (en) * | 1982-09-30 | 1985-05-07 | Ciba-Geigy Corporation | Tetracyclic heterocycles and antidepressant compositions thereof |
| JPS6336682A (ja) * | 1986-07-31 | 1988-02-17 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | カセツト方式文字放送受信機 |
| JPS63177670A (ja) * | 1987-01-31 | 1988-07-21 | Fujitsu General Ltd | 文字放送受信装置 |
| JPS63215179A (ja) * | 1987-03-03 | 1988-09-07 | Fujitsu General Ltd | 受信装置 |
| JPH055746Y2 (da) * | 1988-04-27 | 1993-02-15 | ||
| CA2026925A1 (en) * | 1989-10-05 | 1991-04-06 | Hiroshi Fukumi | Tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use |
| EP0539164A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-28 | Sankyo Company Limited | Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use |
| IL121076A (en) * | 1996-06-19 | 2000-10-31 | Akzo Nobel Nv | Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors |
| WO1999051237A1 (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Akzo Nobel N.V. | Oral liquid antidepressant solution |
| US6545149B2 (en) | 1999-04-19 | 2003-04-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
| KR20020015313A (ko) | 1999-04-19 | 2002-02-27 | 추후보정 | 피페라진 고리의 신규한 합성방법 |
| IL146023A0 (en) * | 1999-04-19 | 2002-07-25 | Teva Pharma | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
| AU781221B2 (en) * | 1999-04-19 | 2005-05-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
| US6281207B1 (en) * | 1999-09-15 | 2001-08-28 | Reed Richter | Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine |
| AU6476300A (en) * | 1999-09-30 | 2001-05-10 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a piperazine derivative |
| AU6019900A (en) | 1999-11-24 | 2001-06-04 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Anhydrous mirtazapine crystals and process for producing the same |
| AU6474200A (en) | 1999-12-13 | 2001-06-18 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a pyridinemethanol compound |
| RU2268725C2 (ru) * | 2000-01-19 | 2006-01-27 | Акцо Нобель Н.В. | Комбинация лекарственных препаратов, включающая миртазапин, для лечения депрессии и связанных расстройств |
| CN101229170A (zh) | 2000-02-11 | 2008-07-30 | 欧加农股份有限公司 | 米氮平用于治疗睡眠障碍的用途 |
| IN190478B (da) * | 2000-11-07 | 2003-08-02 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| US6660730B2 (en) | 2000-11-27 | 2003-12-09 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Anhydrous mirtazapine and process for preparing the same |
| US6399310B1 (en) | 2001-02-12 | 2002-06-04 | Akzo Nobel N.V. | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
| US20030105082A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-05 | Murphy Greer Marechal | Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4 |
| JP2004532190A (ja) * | 2001-02-12 | 2004-10-21 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | アポリポタンパク質ｅ４の遺伝子の遺伝子型決定により大うつ病の治療を改善するための方法 |
| KR20030078086A (ko) | 2001-03-01 | 2003-10-04 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 미르타자핀 중간체의 제조방법 |
| US7355042B2 (en) * | 2001-10-16 | 2008-04-08 | Hypnion, Inc. | Treatment of CNS disorders using CNS target modulators |
| CZ296992B6 (cs) * | 2002-10-03 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Príprava a izolace 2-substituovaných-3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktu redukce |
| US20040192754A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-09-30 | Shapira Nathan Andrew | Methods for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions |
| UA83666C2 (ru) * | 2003-07-10 | 2008-08-11 | Н.В. Органон | Способ получения энантиомерно чистого миртазапина |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| TW200538100A (en) * | 2004-04-21 | 2005-12-01 | Akzo Nobel Nv | Mirtazapine salts |
| MXPA06013163A (es) * | 2004-05-11 | 2007-02-13 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b. |
| CA2575979A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Omeros Corporation | Novel serotonin receptor ligands and their uses thereof |
| US20060039866A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Cypress Bioscience, Inc. | Method for treating sleep-related breathing disorders |
| CA2576299A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing 2-(4-methyl-2-phenylpiperazine-1-yl)-3-cyanopiridine |
| JP4848704B2 (ja) * | 2004-08-24 | 2011-12-28 | 住友化学株式会社 | ２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンの製造方法 |
| TW200631584A (en) * | 2004-11-15 | 2006-09-16 | Akzo Nobel Nv | A medicament related to mirtazapine for the treatment of hot flush |
| WO2006055854A2 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods for reducing the side effects associated with mirtazapine treatment |
| US20090306046A1 (en) * | 2005-06-27 | 2009-12-10 | N.V. Organon | Method of treatment of hormone depletion induced vasomotor symptoms |
| CA2614289A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis |
| CN1939918B (zh) * | 2005-09-30 | 2010-09-01 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种米氮平的制备方法 |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| EP2218442A1 (en) | 2005-11-09 | 2010-08-18 | CombinatoRx, Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders |
| US20090306383A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-12-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for Producing 2-(4-Methyl-2-Phenylpiperazin-1-Yl)Pyridine-3-Methanol |
| EP1792618A1 (en) | 2005-11-30 | 2007-06-06 | Rainer Freynhagen | R-mirtazapine for the treatment of pain |
| WO2007101832A1 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | N.V. Organon | An improved method of weaning from hormonal treatment of hormone depletion induced vasomotor symptoms |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20070270413A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-11-22 | N.V. Organon | Mirtazapine for the treatment of neuropathic pain |
| TW200815370A (en) * | 2006-06-16 | 2008-04-01 | Organon Nv | Stereoselective synthesis of (S)-1-methyl-3-phenylpiperazine |
| EP2068872A1 (en) * | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20080167363A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc | Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents |
| EP2125017A2 (en) * | 2007-01-11 | 2009-12-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis with use of modafinil |
| JP5192707B2 (ja) * | 2007-03-22 | 2013-05-08 | 住友化学株式会社 | ミルタザピンの製造方法 |
| US7994314B2 (en) * | 2007-04-11 | 2011-08-09 | N.V. Organon | Method for the preparation of an enantiomerically pure benzazepine |
| AR066005A1 (es) * | 2007-04-11 | 2009-07-15 | Organon Nv | Un metodo para la preparacion de un enantiomero de una benzazepina tetraciclica |
| US20080255348A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | N.V. Organon | Method for the preparation of an enantiomer of a tetracyclic benzazepine |
| AR066004A1 (es) * | 2007-04-11 | 2009-07-15 | Organon Nv | Un metodo para la preparacion de una benzazepina enantiomericamente pura |
| EP2167096A4 (en) * | 2007-06-13 | 2010-07-14 | Cypress Bioscience Inc | IMPROVING TOLERANCE TO MIRTAZAPINE AND A SECOND ACTIVE INGREDIENT BY THE COMBINED USE OF THEM |
| JP2009018992A (ja) * | 2007-07-10 | 2009-01-29 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性ミルタザピンの製造方法 |
| US8461389B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-06-11 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
| CA2727573A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds and uses thereof |
| WO2010046851A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Watson Pharma Private Limited | Process for the preparation of 1- ( 3-hydroxymethylpyrid-2 -yl ) -2 -phenyl-4-methylpiperazine and mirtazapine |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| CN102432594B (zh) * | 2011-11-28 | 2013-09-11 | 山东鲁药制药有限公司 | 一种药物中间体1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法 |
| CN103509020A (zh) * | 2013-10-21 | 2014-01-15 | 山东鲁药制药有限公司 | 一种米氮平的合成方法 |
| CN104356133A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-02-18 | 南京工业大学 | 一种制备抗抑郁药物米氮平的方法 |
| JP6433809B2 (ja) * | 2015-02-20 | 2018-12-05 | 株式会社トクヤマ | １−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジンの製造方法 |
| KR102540021B1 (ko) | 2020-12-02 | 2023-06-07 | (주)유케이케미팜 | 대량 생산에 적합한 미르타자핀의 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL129434C (da) * | 1966-03-12 | |||
| NL7202963A (da) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| US3959470A (en) * | 1972-11-28 | 1976-05-25 | Mikhail Davidovich Mashkovsky | Psychotropic medicinal preparation |
-
1975
- 1975-04-05 NL NLAANVRAGE7504075,A patent/NL189199C/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-03-23 IE IE614/76A patent/IE42969B1/en unknown
- 1976-03-23 ZA ZA761756A patent/ZA761756B/xx unknown
- 1976-03-23 US US05/669,544 patent/US4062848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-03-26 GB GB12270/76A patent/GB1543171A/en not_active Expired
- 1976-03-29 CH CH388676A patent/CH622261A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-30 DK DK142676AA patent/DK142498B/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-04-01 FI FI760884A patent/FI62087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-02 ES ES446634A patent/ES446634A1/es not_active Expired
- 1976-04-02 CA CA249,439A patent/CA1076571A/en not_active Expired
- 1976-04-02 FR FR7609686A patent/FR2305986A1/fr active Granted
- 1976-04-02 JP JP51037678A patent/JPS5942678B2/ja not_active Expired
- 1976-04-02 LU LU74680A patent/LU74680A1/xx unknown
- 1976-04-02 DE DE19762614406 patent/DE2614406A1/de active Granted
- 1976-04-02 BE BE165832A patent/BE840362A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-02 SE SE7603931A patent/SE422941B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-04-05 HU HU76AO437A patent/HU179401B/hu unknown
-
1977
- 1977-05-31 ES ES459348A patent/ES459348A1/es not_active Expired
-
1994
- 1994-04-21 NL NL940007C patent/NL940007I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI62087C (fi) | 1982-11-10 |
| FR2305986B1 (da) | 1980-06-13 |
| ES459348A1 (es) | 1978-03-16 |
| FI760884A (da) | 1976-10-06 |
| NL189199C (nl) | 1993-02-01 |
| JPS5942678B2 (ja) | 1984-10-16 |
| IE42969B1 (en) | 1980-11-19 |
| CH622261A5 (da) | 1981-03-31 |
| DK142498C (da) | 1981-07-06 |
| AU1236176A (en) | 1977-09-29 |
| LU74680A1 (da) | 1976-11-11 |
| NL940007I2 (nl) | 1994-10-17 |
| NL7504075A (nl) | 1976-10-07 |
| NL189199B (nl) | 1992-09-01 |
| IE42969L (en) | 1976-10-05 |
| SE7603931L (sv) | 1976-10-06 |
| CA1076571A (en) | 1980-04-29 |
| GB1543171A (en) | 1979-03-28 |
| HU179401B (en) | 1982-10-28 |
| DK142676A (da) | 1976-10-06 |
| ES446634A1 (es) | 1977-11-01 |
| NL940007I1 (nl) | 1994-06-01 |
| DE2614406C2 (da) | 1992-02-20 |
| JPS51122099A (en) | 1976-10-25 |
| FR2305986A1 (fr) | 1976-10-29 |
| ZA761756B (en) | 1977-03-30 |
| BE840362A (fr) | 1976-10-04 |
| US4062848A (en) | 1977-12-13 |
| DE2614406A1 (de) | 1976-10-14 |
| FI62087B (fi) | 1982-07-30 |
| SE422941B (sv) | 1982-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| JP5972964B2 (ja) | 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物 | |
| Anzini et al. | Novel, potent, and selective 5-HT3 receptor antagonists based on the arylpiperazine skeleton: synthesis, structure, biological activity, and comparative molecular field analysis studies | |
| US3709898A (en) | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates | |
| GB2182930A (en) | Condensed imidazopyridine derivatives | |
| CA2748276A1 (en) | Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds | |
| Cale Jr et al. | Benzo-and pyrido-1, 4-oxazepin-5-ones and-thiones: synthesis and structure-activity relationships of a new series of H1-antihistamines | |
| DK161968B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-pyrazolo-pyrimidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| GB2180536A (en) | Gamma-carbolines | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| DK146887B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno(1,5)benzodiazepinderivater | |
| NL8002610A (nl) | Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| Press et al. | Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents | |
| JPH09509179A (ja) | ２−ヘテロアリール−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン類及びＨＩＶ感染の予防又は処置におけるそれらの使用 | |
| US3929787A (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| WO2000006575A2 (en) | Azabicyclic compounds | |
| US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| CN115611901B (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1996 00007, 960311 |
|
| PUP | Patent expired | ||
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1996 00007, 960311, EXPIRES: 20010330 |