KR102540021B1 - 대량 생산에 적합한 미르타자핀의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미르타자핀의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 농황산에 의한 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진의 폐환 반응 시 용매를 사용하여 농황산량을 줄임으로써 작업시 생산자가 보다 안전하게 작업하고, 고순도 및 고수율의 미르타자핀을 대량생산 할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 대량 생산에 적합한 미르타자핀의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 농황산에 의한 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진의 폐환 반응 시 용매를 사용하여 농황산량을 줄임으로써 작업시 생산자가 보다 안전하게 작업하고, 고순도 및 고수율의 미르타자핀을 대량생산 할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.
미르타자핀은 항우울제로서 유용한 화합물로서 하기 화학식 (1a)로 표시되는 화합물이며, 미국 공개특허공보 제4062848호에는 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진(하기 화학식 (1b)로 표시되는 화합물)에 농황산을 가하여 폐환 시켜 제조할 수 있다.
그러나 이 방법은 아래와 같은 문제점을 가지고 있다.
1) 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진에 바로 농황산을 투입하는 경우, 발열이 심하고, 교반이 어려우며, 반응 동안 반응물이 뭉치는 현상이 발생한다.
2) 농황산을 사용하기 때문에 생산시설의 부식을 유발 한다.
3) 농황산만의 사용으로 인한 생산 작업시 안전환경 때문에, 산업적으로 생산에 적용하기 힘들다.
위 특허의 안전성 및 위험성을 인지하여, 국제특허공개공보 제2006-008302호에서는 농황산을 물에 희석하여 높은 온도에서 장시간 반응으로 폐환 시켜 제조하는 방법이 있다.
그러나 이 방법은 아래와 같은 문제점을 가지고 있다.
1) 높은 온도로 인하여 반응물의 변색이 발생한다.
2) 높은 온도에서 장시간 반응 시, 생산 효율 및 작업 시 안전 환경 때문에 산업적으로 생산에 적용하기 힘들다.
위 특허의 변색의 문제를 인지하여, 대한민국 특허공개공보 제10-2014-0140398호에서는 폐환시 농황산 대신 폴리인산과 메탄설폰산의 2가지 산을 같이 사용하여 폐환시켜 제조하는 방법이 있다.
이 또한 아래의 문제점을 가지고 있다.
1) 농황산 대신 사용하는 폴리인산과 메탄설폰산의 2가지 산은 농황산보다는 강산은 아니지만, 대량으로 투입되기 때문에 생산시설의 부식을 유발 한다.
2) 상기 2가지 산은 농황산보다 사용량이 많으므로, 생산 원료비용이 상승한다.
3) 폴리인산과 메탄설폰산의 2가지 산을 다량으로 사용함으로 인한 생산 작업시 안전환경 때문에, 산업적으로 생산에 적용하기 힘들다.
따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위해, 다양한 용매 실험으로 최적의 용매 및 최상의 조건을 선정하여 농황산량 사용을 줄임으로써 작업환경을 보다 안전하게 하여 고 순도, 고 수율의 미르타자핀을 더 경제적으로 생산할 수 있는 개선된 제조방법이 요구되고 있다.
본 발명은, 농황산에 의한 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진의 폐환 반응 시 용매를 사용하여 농황산량을 줄임으로써 작업시 생산자가 보다 안전하게 작업하고, 고순도 및 고수율의 미르타자핀을 대량생산 할 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진에 용매를 첨가하는 제1 단계; 및 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 및 용매의 혼합물에 농황산에 가하여 폐환 반응을 수행하는 제2 단계;를 포함하는, 미르타자핀의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 미르타자핀의 제조방법에 따르면, 농황산에 의한 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진의 폐환 반응 시 특정 용매를 사용하기 때문에, 농황산량을 줄여 작업시 생산자가 보다 안전하게 작업할 수 있어, 대량 생산현장에 적합하게 고순도 및 고수율의 미르타자핀을 생산할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 미르타자핀 제조방법은, 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진(하기 화학식 (1b)로 표시되는 화합물)에 용매를 첨가하는 제1 단계; 및 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 및 용매의 혼합물에 농황산에 가하여 폐환 반응을 수행하는 제2 단계;를 포함한다.
본 발명의 제조방법은 구체적으로 하기 반응식 1과 같다:
[반응식1]
본 발명의 제조방법에서는, 제조된 또는 상업적으로 판매되고 있는 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진에 용매를 첨가하는 제1 단계; 및 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 및 용매의 혼합물에 농황산에 가하여 폐환 반응을 수행하는 제2 단계를 수행함으로써, 항우울제인 미르타자핀을 제조한다.
본 발명의 제조방법에서는, 상기 화학식 (1b)로 표시되는 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진의 알코올기를 폐환 반응을 시키기 때문에, 물과 알코올을 용매로 사용하지 못한다.
또한, 케톤류 용매는 농황산에 의해 알코올로 반응되어 용매로써 적당하지 않다. 아세토니트릴과 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드는 농황산에 의해 다른 부반응이 생성되기 때문에 용매로써 적당하지 않다.
따라서, 본 발명에 제조방법에서 사용되는 용매로는 시클로 헥산, 헵탄, 1,2-디클로로벤젠 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1,2-디클로로벤젠을 사용한다. 이들은 나프타류의 용매와 벤젠류의 용매 중에서, 끊는점이 높은 용매로서 생산현장에 적합하다.
본 발명의 제조방법에서, 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 에 대한 용매의 무게비는 1 : 3 내지 7일 수 있으며, 예를 들면 1 : 3.5 내지 6.8 또는 1 : 3.7 내지 6.5일 수 있다.
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진에 대한 용매의 무게비가 상기 수치보다 적을 경우에는 교반이 안 될 정도로 뭉침 현상이 일어날 수 있고, 반대로 무게비가 상기 수치보다 많을 경우 추가적인 효과를 얻을 수 없다.
본 발명의 제조방법에서는, 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 1당량을 기준으로 농황산을 5당량 이상을 사용할 수 있으며, 예를 들면 5 내지 15당량, 5 내지 12당량 또는 8 내지 12당량을 사용할 수 있다.
농황산의 함량이 상기 수치보다 적을 경우 반응이 불충분하게 일어날 수 있으며, 반응시간이 증가할 수 있으며, 타르 및 이물질이 생길 수 있다. 상기 수치보다 많을 경우 추가적인 효과를 얻을 수 없으며, 작업환경이 위험해질 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진에 용매를 첨가하는 제1 단계는 40 내지 70℃, 예를 들면 45 내지 65℃또는 50 내지 60℃에서, 30 내지 90분 동안, 예를 들면 40 내지 80분, 50 내지 70분 또는 55 내지 65분 동안 수행될 수 있다. 제1 단계의 반응 온도 및 반응 시간이 상기 범위를 벗어나는 경우, 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진을 충분히 용해시키지 못해 미르타자핀의 수율이 낮아질 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 및 용매의 혼합물에 농황산에 가하여 폐환 반응을 수행하는 제2 단계는 40 내지 60℃의 반응 온도, 예를 들면 45 내지 60℃ 또는 50 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
반응온도가 상기 수치보다 낮을 경우, 반응이 종료되지 못하여 반응 시간이 길어질 수 있고, 반응온도가 상기 수치보다 높을 경우, 미르타자핀의 색이 진하게 되어 탈색 작업 시 문제가 될 수 있다.
본 발명의 제2 단계의 반응 시간은 2 내지 18시간, 예를 들면 3 내지 17시간, 3 내지 16시간 또는 3 내지 15시간일 수 있다.
반응 시간이 상기 수치보다 낮을 경우, 반응이 완전히 진행 되지 않으며, 상기 수치보다 높을 경우 미르타자핀의 색이 진하게 되어 탈색 작업 시 문제가 될 수 있다.
본 발명의 미르타자핀의 제조방법은, 제2 단계에서 얻어진 결과물에서 추출한 물층에 에틸아세테이트 및 수산화나트륨를 첨가한 후, 혼합액을 추출하여 유기층을 확보하는 제3 단계; 및 제3 단계의 유기층에 황산마그네슘을 첨가한 후, 여과와 용매 제거 이후, 감압 건조하여 미르타자핀을 수득하는 제4 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
상기 제4 단계에서 감압 건조는 40 내지 60℃, 예를 들면 50 내지 60℃의 온도에서 10 내지 20시간 동안 수행될 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 30ml (39g, 무게비 1:3.9)에 넣고 60분간 55℃에 용해 시켰다. 황산 27.7g (8당량)을 반응액에 넣고 50℃로 반응 종료될 때까지 8시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 1,2-디클로로벤젠을 제거하였다.
추출한 물층에 에틸아세테이트 100ml를 넣고 수산화나트륨 35g(25당량)을 첨가하여 염기화 시킨 후 혼합액을 추출 진행하여 유기층을 확보하였다. 유기층에 황산마그네슘을 넣고 1시간 교반 후 여과 하여 감압 하에 용매를 제거하여 고체를 얻었다.
생선된 고체에 에탄올 10ml를 넣고 환류 후 물 50ml를 넣어 1시간 환류한 후 상온 냉각하여 생성된 결정을 여과하였다.
50℃에서 12시간 이상 감압, 건조하여 흰색 고체로 미르타자핀 9.27g (HPLC : 99.2%) 수율 : 99%을 얻었다.
실시예 2
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 30ml (39g, 무게비 1:3.9)에 넣고 60분간 55℃에 용해 시켰다. 황산 27.7g (8당량)을 반응액에 넣고 50℃로 반응 종료될 때까지 15시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 1,2-디클로로벤젠을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행하여 약간 어두운 흰색 고체로 미르타자핀 9.35g (HPLC : 99.2%) 수율 : 99.8%을 얻었다.
실시예 3
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 30ml (39g, 무게비 1:3.9)에 넣고 60분간 55℃에 용해 시켰다. 황산 34.6g (10당량)을 반응액에 넣고 50℃로 반응 종료될 때까지 15시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 1,2-디클로로벤젠을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행하여 약간 어두운 흰색 고체로 미르타자핀 9.27g (HPLC : 99%) 수율 : 99.6%을 얻었다.
실시예 4
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 50ml (65g, 무게비 1:6.5)에 넣고 60분간 55℃에 용해 시켰다. 황산 27.7g (8당량)을 반응액에 넣고 60℃로 반응 종료될 때까지 14시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 1,2-디클로로벤젠을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행하여 흰색 고체로 미르타자핀 9.01g (HPLC : 98.9%) 수율 : 96.2%을 얻었다.
실시예 5
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 헵탄 50ml (34.2g, 무게비 1:3.42)에 넣고 60분간 55℃에 분산 시켰다. 황산 17.3g (5당량)을 반응액에 넣고 50℃로 반응 종료될 때까지 5시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 헵탄을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행하여 약간 어두운 흰색 고체로 미르타자핀 8.47g (HPLC : 97.6%) 수율 : 90.4%을 얻었다.
실시예 6
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 시클로헥산 50ml (38.95g, 무게비 1:3.895)에 넣고 60분간 55℃에 분산 시켰다. 황산 17.3g (5당량)을 반응액에 넣고 50℃로 반응 종료될 때까지 5시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 시클로헥산을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행하여 약간 어두운 흰색 고체로 미르타자핀 8.47g (HPLC : 97.6%) 수율 : 90.4%을 얻었다.
비교예 1
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 50ml (65g, 무게비 1:6.5)에 넣고 60분간 55℃에 분산 시켰다. 황산 27.7g (8당량)을 반응액에 넣고 80℃로 반응 종료될 때까지 14시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 1,2-디클로로벤젠을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행하여 갈색 고체로 미르타자핀 9.08g (HPLC : 98%) 수율 : 97%을 얻었다.
비교예 2
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 50ml (65g, 무게비 1:6.5)에 넣고 60분간 55℃에 분산 시켰다. 황산 27.7g (8당량)을 반응액에 넣고 50℃로 반응 종료될 때까지 30시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 1,2-디클로로벤젠을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행하여 진한 노란색 고체로 미르타자핀 9.17g (HPLC : 99.7%) 수율 : 97.9%을 얻었다.
비교예 3
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 30ml (39g, 무게비 1:3.9)에 넣고 60분간 55℃에 분산 시켰다. 황산 10.4 (3당량)을 반응액에 넣고 50℃로 반응 종료될 때까지 70시간 교반하였으나 더 이상 반응이 종결 되지 않아 폐기하였다.
비교예 4
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 50ml (65g, 무게비 1:6.5)에 넣고 60분간 55℃에 분산시켰다. 황산 17.3g (5당량)을 반응액에 넣고 50℃로 반응 종료될 때까지 70시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 1,2-디클로로벤젠을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행후 진한 노란색 고체로 미르타자핀 7.91g 수율 : 84.5%을 얻었다.
비교예 5
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 50ml (65g, 무게비 1:6.5)에 넣고 60분간 55℃에 용해 시켰다. 황산 27.7g (8당량)을 반응액에 넣고 40℃로 반응 종료될 때까지 20시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 1,2-디클로로벤젠을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행하여 엷은 노란색 고체 미르타자핀 8.7g, 수율 : 92.9%을 얻었다.
비교예 6
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 10g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 50ml (65g, 무게비 1:6.5)에 넣고 60분간 55℃에 용해 시켰다. 황산 34.6g (10당량)을 반응액에 넣고 80℃로 반응 종료될 때까지 4시간 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 1,2-디클로로벤젠을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행하여 갈색 고체로 미르타자핀 9.07g (HPLC : 98.7%) 수율 : 97%을 얻었다.
비교예 7
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 30g (1당량)을 1,2-디클로로벤젠 60ml (78g, 무게비 1:2.6)에 넣고 60분간 55℃에 용해 시켰다. 황산 83.1g (8당량)을 반응액에 넣고 50℃로 반응 하였다. 반응 진행시 마그네틱바의 교반이 조금 힘들어 주위 용액이 사방으로 튀는 현상이 일어난다. 계속 반응 하여 9시간 종료 하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물 100ml를 반응액에 첨가하고 추출을 진행 하여 1,2-디클로로벤젠을 제거하였다.
실시예 1 의 워크업 과정과 동일하게 진행하여 약간 어두운 흰색 고체로 미르타자핀 27.9g (HPLC : 99.3%) 수율 : 98.6%을 얻었다.
Claims (8)
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진에 용매를 첨가하는 제1 단계; 및
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 및 용매의 혼합물에 농황산에 가하여 폐환 반응을 수행하는 제2 단계;를 포함하고,
용매는 1,2-디클로로벤젠, 시클로헥산, 헵탄 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진에 대한 용매의 무게비는 1 : 3.42 내지 6.5이고,
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 1당량을 기준으로 농황산 5 내지 10당량을 사용하며,
제1 단계는 50 내지 60℃에서 55 내지 65분 동안 수행되고,
제2 단계는 50 내지 60℃에서 5 내지 15시간 동안 수행되는,
미르타자핀의 제조방법.
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 및 용매의 혼합물에 농황산에 가하여 폐환 반응을 수행하는 제2 단계;를 포함하고,
용매는 1,2-디클로로벤젠, 시클로헥산, 헵탄 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진에 대한 용매의 무게비는 1 : 3.42 내지 6.5이고,
1-(3-하이드록시메틸피리딘)-2-페닐-4-메틸-피페라진 1당량을 기준으로 농황산 5 내지 10당량을 사용하며,
제1 단계는 50 내지 60℃에서 55 내지 65분 동안 수행되고,
제2 단계는 50 내지 60℃에서 5 내지 15시간 동안 수행되는,
미르타자핀의 제조방법.
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제1항에 있어서,
제2 단계에서 얻어진 결과물에서 추출한 물층에 에틸아세테이트 및 수산화나트륨를 첨가한 후, 혼합액을 추출하여 유기층을 확보하는 제3 단계; 및
제3 단계의 유기층에 황산마그네슘을 첨가한 후, 여과와 용매 제거 이후, 감압 건조하여 미르타자핀을 수득하는 제4 단계;를 포함하는,
미르타자핀의 제조방법.
제2 단계에서 얻어진 결과물에서 추출한 물층에 에틸아세테이트 및 수산화나트륨를 첨가한 후, 혼합액을 추출하여 유기층을 확보하는 제3 단계; 및
제3 단계의 유기층에 황산마그네슘을 첨가한 후, 여과와 용매 제거 이후, 감압 건조하여 미르타자핀을 수득하는 제4 단계;를 포함하는,
미르타자핀의 제조방법.
제7항에 있어서, 제4 단계에서 감압 건조는 40 내지 60℃의 온도에서 10 내지 20시간 동안 수행되는, 미르타자핀의 제조방법.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020200166626A KR102540021B1 (ko) | 2020-12-02 | 2020-12-02 | 대량 생산에 적합한 미르타자핀의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200166626A KR102540021B1 (ko) | 2020-12-02 | 2020-12-02 | 대량 생산에 적합한 미르타자핀의 제조방법 |
Publications (2)
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|---|---|
| KR20220077981A KR20220077981A (ko) | 2022-06-10 |
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ID=81986361
Family Applications (1)
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| KR1020200166626A KR102540021B1 (ko) | 2020-12-02 | 2020-12-02 | 대량 생산에 적합한 미르타자핀의 제조방법 |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030069417A1 (en) | 1999-04-19 | 2003-04-10 | Claude Singer | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
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| KR101485418B1 (ko) | 2013-05-29 | 2015-01-26 | 주식회사 메디켐코리아 | 고순도 미르타자핀의 제조방법 |
-
2020
- 2020-12-02 KR KR1020200166626A patent/KR102540021B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030069417A1 (en) | 1999-04-19 | 2003-04-10 | Claude Singer | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| IN1849CHE2011 A |
| IN794CHE2004 A |
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