ES2246161B1 - Proceso mejorado para la fabricacion de mirtazapina. - Google Patents
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Abstract
Proceso mejorado para la fabricación de mirtazapina. Se describe un procedimiento de preparación de mirtazapina a partir de un compuesto de fórmula II, que se somete a una ciclación de anillo, obteniéndose mirtazapina de uso farmacéutico en forma cristalina y anhidra.
Description
Proceso mejorado para la fabricación de
mirtazapina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de la mirtazapina.
La Mirtazapina,
1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metilpirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]-benzazepina,
de formula (I):
ha sido aprobada por la U.S. Food
and Drug Administration para el tratamiento de la depresión, bajo
la marca registrada
Remeron®.
La Mirtazapina se puede preparar mediante los
métodos descritos en la patente estadounidense U.S.Pat.No.
4,062,848. En el Ejemplo 1 de la patente U.S.Pat.No. 4,062,848 se describe explícitamente un proceso de preparación de la mirtazapina por adición de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente sobre la 1-(3-hidroximetilpiridil-2)-2-fenil-4-metilpiperazina de formula (II)
4,062,848. En el Ejemplo 1 de la patente U.S.Pat.No. 4,062,848 se describe explícitamente un proceso de preparación de la mirtazapina por adición de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente sobre la 1-(3-hidroximetilpiridil-2)-2-fenil-4-metilpiperazina de formula (II)
Sin embargo, el proceso posee algunos defectos
que lo hacen insatisfactorio para su implementación industrial.
Algunos de los defectos son los siguientes:
\bullet Se añade gota a gota ácido sulfúrico
concentrado sobre un compuesto sólido, por lo que la agitación de
la mezcla no es eficiente y el control de la reacción es
difícil.
\bullet La mezcla de reacción se extrae con
cloroformo de modo que también se extraen impurezas.
\bullet La Mirtazapina se cristaliza por
adición de éter, cuya manipulación no es aconsejable en
producciones a gran escala.
\bullet La Mirtazapina se recristaliza de éter
de petróleo 40-60, cuya manipulación no es
aconsejable en producciones a gran escala.
En los Ejemplos 2 y 3 de WO 00/62782 se describe
que la misma reacción se puede llevar a cabo por adición de
1-(3-hidroximetilpiridil-2)-2-fenil-4-etilpiperazina
de formula (II) sobre ácido sulfúrico concentrado. En el Ejemplo 2
la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 4 horas,
seguidas de calentamiento durante una hora a aproximadamente
50-60ºC. En el Ejemplo 3 la reacción se lleva a
cabo a 35ºC durante 6 horas.
En los Ejemplos de preparación 1 y 2 de EP 1 209
159 A2 se describe que el compuesto de fórmula (II) se añade en
porciones divididas sobre ácido sulfúrico concentrado a una
temperatura entre 5 y 30ºC, y la mezcla se agita entre 30 y 40ºC
durante 8 horas. Además la mirtazapina se obtiene a partir de una
mezcla de tolueno y heptano.
Según la "Descripción Detallada de
Realizaciones Preferidas" de la solicitud de patente EP 1 209
159 A2:
\bullet Es deseable que la temperatura del
ácido sulfúrico concentrado (cuando se añade el compuesto
piridinmetanol sobre ácido sulfúrico concentrado) se sitúe entre 0
y 40ºC, preferentemente entre 5 a 35ºC, con el fin de suprimir la
generación de calor e impurezas resinosas. (véase [0017] en la
columna 3).
\bullet Cuando el compuesto piridinmetanol se
añade sobre el ácido sulfúrico, es preferible que el compuesto
piridinmetanol se añada en porciones divididas sobre el ácido
sulfúrico concentrado, para hacer que la reacción proceda
eficientemente. Por ejemplo, es preferible que el compuesto
piridinmetanol se añada sobre el ácido sulfúrico concentrado
dividido en forma de 5 a 10 porciones. (Véase [0018] en la columna
3).
Es importante tener en cuenta que el compuesto
piridinmetanol se añade como un sólido sobre el ácido sulfúrico, lo
cual es una desventaja desde el punto de vista industrial.
Los procesos conocidos poseen varias desventajas
al ser complicados y no conducen siempre a mirtazapina de
suficiente calidad para su uso farmacéutico. Por tanto existe la
necesidad de un proceso útil para la preparación de mirtazapina de
alta calidad a una escala industrial.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un proceso para la preparación de mirtazapina que
evite los defectos de procesos pertenecientes al estado de la
técnica. Además también es un objeto de la invención proporcionar
un proceso para la obtención de mirtazapina de alta pureza.
Según la invención, se proporciona un proceso
para la preparación de la mirtazapina que comprende las etapas
de
(a) disolver o suspender el compuesto de fórmula
(II)
en un diluyente líquido para
obtener una primera
mezcla;
(b) adicionar un reactivo de ciclación de
anillos a la primera mezcla para obtener una segunda mezcla;
(c) permitir la formación de la mirtazapina en
la segunda mezcla;
(d) aislar la mirtazapina de la segunda
mezcla.
Una de las realizaciones preferidas de la
invención se refiere a un proceso para la preparación de la
mirtazapina que comprende la purificación de la mirtazapina por
cristalización de un disolvente orgánico tipo ester.
La presente invención se refiere a un proceso
mejorado para la preparación de mirtazapina anhidra a partir del
compuesto de fórmula (II).
La presente invención también proporciona un
nuevo método para preparar mirtazapina pura por purificación de
mirtazapina cruda y anhidra por recristalización de acetato de
etilo.
En el proceso de la presente invención un
compuesto de fórmula (II) se disuelve o suspende en un diluyente
líquido. Se añade un reactivo de ciclación de anillos a la mezcla
resultante y la reacción se lleva a cabo a una temperatura
seleccionada. La finalización de la reacción con la formación del
compuesto deseado se comprueba por HPLC (cromatografía líquida de
alta eficacia) o por cromatografía en capa fina.
El tiempo necesario para que se complete la
ciclación del anillo varía con la temperatura de la reacción. A
altas temperaturas en general se requieren tiempos de reacción más
cortos, mientras que a temperaturas más bajas en general se
requieren tiempos de reacción más largos.
Los diluyentes que se puede usar son el agua,
hidrocarburos halogenados, tales como el diclorometano e
hidrocarburos tales como el tolueno o el anisol. Los diluyentes
preferidos son el diclorometano y el agua, particularmente el agua.
La cantidad de diluyente es de 0.25 a 5 partes por peso, más
preferiblemente 0.4 a 1.1 partes en peso por cada parte en peso del
compuesto de fórmula (II).
Los reactivos adecuados para la ciclación del
anillo son agentes deshidratantes. Los agentes deshidratantes que
se pueden añadir a la mezcla de reacción incluyen ácidos y
derivados de ácidos, tales como el ácido sulfúrico, el ácido
sulfúrico concentrado, el ácido fosfórico y el oxicloruro de
fósforo. Agentes deshidratantes particularmente preferidos son el
ácido sulfúrico y el ácido sulfúrico concentrado. La concentración
del ácido sulfúrico concentrado está preferiblemente en el rango
del 96 al 99% en peso. En caso de que el reactivo de ciclación de
anillo pueda reaccionar con el diluyente, se usa un exceso de
reactivo de ciclación de anillo suficiente para permitir la
formación de la mirtazapina. La cantidad preferida de reactivo de
ciclación de anillo es de 1 a 6 partes por peso, más
preferiblemente de 2.5 a 5.0 partes por peso basadas en 1 parte por
peso del compuesto de fórmula (II).
Particularmente se prefiere el uso de agua como
diluyente y de ácido sulfúrico concentrado como reactivo de
ciclación de anillo. La cantidad particularmente preferida de
diluyente es entonces de 0.4 a 0.6 partes por peso de compuesto de
fórmula (II), y la cantidad particularmente preferida de reactivo de
ciclación de anillo es de 4 a 5 partes por peso de compuesto de
fórmula (II).
El reactivo de ciclación de anillo se añade
preferiblemente como un flujo fino a la mezcla del compuesto (II) y
el diluyente a una velocidad tal que se mantenga la temperatura de
la mezcla de reacción por debajo de su temperatura de reflujo.
Después de la adición del reactivo de ciclación de anillo, es
preferible que la mezcla se agite a una temperatura aproximadamente
entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo durante
aproximadamente de 1 a 24 horas. Se prefiere una temperatura
inferior a 90ºC, en particular inferior a 80ºC, y un tiempo de
reacción comprendido entre 1 y 3 horas, en particular unas 2 horas.
Se prefieren especialmente estas condiciones cuando se usa agua
como diluyente y ácido sulfúrico concentrado como reactivo de
ciclación de anillo.
Cuando la reacción ha tenido lugar, se diluye o
se destruye el reactivo de ciclación de anillo, por ejemplo
mediante la adición de un flujo fino de la mezcla de reacción sobre
agua o sobre una disolución acuosa alcalina. Se prefiere que la
temperatura de la mezcla de reacción durante la adición se encuentre
entre 0 y 30ºC. Cuando el reactivo de ciclación de anillo se diluye
o se destruye con agua, la mezcla se alcaliniza posteriormente por
adición de una disolución acuosa alcalina. Se prefiere que durante
la basificación esté presente un disolvente no miscible con agua
para que la mirtazapina se mantenga disuelta continuamente. Se
puede usar cualquier álcali, incluyendo pero no limitándose a
hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, bicarbonato
sódico e hidróxido amónico. Entre estos se prefieren hidróxido
sódico e hidróxido amónico.
En la realización preferida del proceso, la
mezcla de reacción se añade sobre agua, y se añade un disolvente no
miscible con el agua antes de la basificación. En otra realización
preferida, la mezcla de reacción se añade sobre una disolución
acuosa alcalina. En este último caso, el disolvente no miscible con
el agua se debe haber añadido previamente a la disolución acuosa
alcalina o a la mezcla de reacción. Además es posible añadir agua o
una disolución acuosa alcalina sobre la mezcla de reacción. También
en este último caso se prefiere que un disolvente no miscible con
el agua esté presente durante el contacto de la mezcla de reacción
con cualquier componente básico. Se pueden utilizar disolventes
comunes no miscibles con agua, tales como el tolueno o el
diclorometano. Se prefiere el tolueno. Durante la extracción de la
mirtazapina cruda, se ajusta si es preciso el pH de la capa acuosa
alcalina, de modo que el pH no baje de 8 y esté comprendido entre 8
y 10, preferentemente entre 8.5 y 9.5.
La capa aislada no miscible con agua que
contiene mirtazapina se puede tratar con un desecante para eliminar
la humedad de la misma si se desea. El desecante puede ser
cualquier desecante convencional, incluyendo pero no limitándose a
sulfato sódico anhidro, sulfato magnésico anhidro y tamices
moleculares. Alternativamente se puede eliminar la humedad por
destilación azeotrópica.
Además también se añade preferiblemente un
agente decolorante a la capa no miscible con el agua que contiene
la mirtazapina, para mejorar los atributos de calidad, tales como
el color y la pureza de los cristales de la mirtazapina anhidra
resultante. El agente decolorante puede ser cualquier agente
decolorante convencional, incluyendo pero no limitándose a alúmina,
alúmina activada, sílice y carbón activo. La temperatura de
decoloración se sitúa preferiblemente entre temperatura ambiente y
80ºC, más preferiblemente por debajo de 40ºC.
Se obtiene la mirtazapina cruda y anhidra por
eliminación del disolvente no miscible con el agua y adición de
otro disolvente distinto que permita la formación de mirtazapina
cristalina y anhidra.
La destilación del disolvente no miscible con el
agua se puede llevar a cabo por cualquier medio de destilación,
preferiblemente por destilación a presión reducida. La presión
reducida es tal que la temperatura durante la destilación se sitúe
por debajo de 50ºC, más preferiblemente por debajo de 40ºC. Se
añade un disolvente al residuo de la destilación y se continúa la
destilación a presión reducida. A continuación se añade un
disolvente al residuo y la mezcla se calienta a una temperatura
adecuada. Temperaturas adecuadas incluyen, por ejemplo, la
temperatura de reflujo del disolvente. La mirtazapina cruda y
anhidra precipita al enfriar la mezcla de reacción, preferiblemente
entre -10 y 10ºC, más preferiblemente entre 0 y 5ºC. Después de
enfriar la mezcla se agita entre 0 y 5ºC durante al menos 1 hora y
hasta unas 6 horas, más preferiblemente hasta unas 4 horas para
aumentar el rendimiento de los cristales de mirtazapina anhidra.
Los cristales de mirtazapina anhidra cruda se pueden recoger
preferiblemente por filtración o por centrifugación.
Los cristales húmedos, de mirtazapina anhidra
cruda se recristalizan preferiblemente de nuevo. La mirtazapina
cruda y anhidra se mezcla con disolvente fresco y se calienta a
temperatura de reflujo. La cantidad de disolvente es la cantidad
necesaria para obtener una disolución a la temperatura de reflujo.
La disolución se enfría entre 0 y 5ºC y se agita a esa temperatura
durante unas 6 horas, más preferiblemente durante unas 4 horas,
para incrementar el rendimiento de cristales de mirtazapina anhidra.
Los cristales de mirtazapina anhidra se pueden recoger
preferiblemente por filtración o centrifugación. Los cristales de
mirtazapina anhidra recogidos se secan, preferiblemente a presión
reducida, para reducir el disolvente residual en los cristales de
mirtazapina anhidra. La temperatura de secado se sitúa
preferiblemente entre 20 y 70ºC, más preferiblemente entre 40 y
60ºC. Más preferiblemente la presión reducida se sitúa en
aproximadamente 100 mm/Hg, y el producto se seca a unos 40ºC
durante unas 2 horas, seguidas de unas 4 horas a unos 60ºC para
eliminar el disolvente residual de los cristales de mirtazapina
anhidra.
El disolvente que permite la formación de
cristales de mirtazapina anhidra es un ester orgánico,
preferiblemente un acetato orgánico, más preferiblemente acetato de
etilo.
El producto de partida de fórmula (II) está
comercialmente disponible. Alternativamente, el compuesto (II) se
puede preparar, siguiendo los métodos descritos en la patente
estadounidense U.S. Pat. No. 4,062,848, y purificar por
recristalización de acetato de etilo si es necesario.
Se facilitan los siguientes ejemplos con el
propósito de ilustrar la presente invención y no deben de
interpretarse como limitaciones en el alcance y el espíritu de la
invención.
Este ejemplo muestra la preparación de la
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 0.5
partes de agua + 4.6 partes de agente deshidratante (las partes son
en peso) y manteniendo la mezcla de reacción durante 2 horas por
debajo de 80ºC.
En un reactor adecuado se cargan:
- 3.5 Kg. de agua desionizada
- 7.0 Kg. de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
(es decir, el compuesto de fórmula (II)).
El contenido del reactor se enfría a 10ºC, y,
mientras se agita continuamente, se añaden 32.2 Kg. de ácido
sulfúrico (96.10% en peso, correspondientes a 30.94 Kg. de
H_{2}SO_{4}) manteniendo la temperatura por debajo de 80ºC.
Después de la adición la mezcla de reacción se mantiene a
75-80ºC durante 2 horas. A continuación el
contenido del reactor se enfría a temperatura ambiente y se añade a
40 Kg. de agua desionizada (previamente enfriada a no más de 15ºC),
manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC.
Se extrae entonces la mirtazapina por adición de
57 Kg. de tolueno y 54 Kg. de hidróxido amónico al 26% para ajustar
el pH a 8.9-9.3. Se separan las fases y la fase
acuosa se re-extrae con 13 Kg. de tolueno.
Las fases se separan y la fase acuosa se
reextrae con 8 Kg. de tolueno.
La fase orgánica se carga en un reactor adecuado
y se lavan con 61 Kg. de agua desionizada.
Los extractos orgánicos se tratan con sulfato
sódico anhidro y se filtran. A continuación la disolución se
decolora dos veces con carbón activo y se filtra.
Se destila el tolueno a vacío sin exceder de
40ºC y la mirtazapina se cristaliza de acetato de etilo y se
filtra.
El sólido húmedo así obtenido se recristaliza de
acetato de etilo, se filtra y se seca primero a 40ºC y después a
60ºC a una presión de no más de unos 100 mm/Hg. Se obtienen 4.7 Kg.
(rendimiento molar: 72%) de mirtazapina anhidra y cristalina.
A continuación el sólido se muele, se tamiza a
través de una malla de 500 \mum y se homogeneiza durante al menos
2 horas.
La pureza por HPLC es del 99.7%. Disolventes
residuales (determinación por cromatografía de gases): tolueno por
debajo del límite de detección de 100 ppm, acetato de etilo 299
ppm.
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 0.5
partes de agua + 4.6 partes de agente deshidratante (las partes son
en peso) y manteniendo la mezcla de reacción durante 2.5 h a 40ºC +
1 h a 60ºC + 1 h a 80ºC.
A una suspensión de 20 g de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
en 10 mL de agua desionizada, se le añaden 50 mL de ácido
sulfúrico (96.10% en peso) a una temperatura entre 24 y 34ºC durante
15 minutos. A continuación se calienta la disolución primero a 40ºC
durante 2 horas y 30 minutos, después a 60ºC durante 1 hora y
finalmente a 80ºC durante 1 hora. Como resultado se obtiene una
disolución.
A temperatura ambiente se añaden despacio 50 mL
de agua. Después se añaden 188 mL de tolueno y se ajusta el pH de
la mezcla a aproximadamente 9 con hidróxido amónico del 28%. La
temperatura se mantiene por debajo de 30ºC durante el ajuste del
pH.
Se permite que se separen dos capas en la
disolución resultante y la capa acuosa se extrae de nuevo con
tolueno.
Después las fases orgánicas se reúnen y se lavan
con 175 mL de agua. A continuación se seca el tolueno con sulfato
sódico y se decolora con 0.6 g de carbón activo. Después de 45
minutos, se filtra la disolución. El disolvente se evapora a
sequedad a presión reducida. La pureza por HPLC es del 99.45%.
Se añaden 21 mL de acetato de etilo al residuo,
se calienta a reflujo y a continuación se enfría a 5ºC, se agita a
la misma temperatura durante una hora y se filtra.
Los cristales resultantes se lavan con 2 mL de
acetato de etilo para dar mirtazapina húmeda, cruda y anhidra. La
pureza por HPLC es del 99.94%.
La mirtazapina cruda se cristaliza de 15 mL de
acetato de etilo. Después la mezcla se enfría a
0-5ºC y se agita a la misma temperatura durante 1
hora.
Después de filtrar y lavar con 2 mL de acetato
de etilo, los cristales húmedos se secan bajo presión reducida a
60ºC hasta peso constante, para dar cristales puros y anhidros de
mirtazapina. La pureza por HPLC es del 99.98%. Disolventes
residuales (determinación por cromatografía de gases): tolueno por
debajo del límite de detección de 100 ppm, acetato de etilo 175
ppm.
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 0.5
partes de agua + 4.6 partes de agente deshidratante (las partes son
en peso) y manteniendo la mezcla de reacción durante 7 horas a
60ºC.
A una suspensión de 20 g de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
en 10 mL de agua desionizada, se le añaden gota a gota 50 mL de
ácido sulfúrico (96.10% en peso) a una temperatura entre 20 y 60ºC
durante 20 minutos. A continuación la disolución se calienta a 60ºC
y se mantiene durante 7 horas.
Como resultado se obtiene una disolución que se
enfría a 0-5ºC y se le añaden despacio 50 mL de
agua. Después se añaden 188 mL de tolueno y se ajusta el pH de la
mezcla a aproximadamente 9 con hidróxido amónico del 28%. La
temperatura se mantiene por debajo de 25ºC durante el ajuste del
pH.
Se permite que esta disolución se separe en dos
capas y la capa acuosa se extrae de nuevo con tolueno.
A continuación las fases orgánicas se reúnen y
se lavan con 175 mL de agua. Después se seca el tolueno con sulfato
sódico y se decolora con 0.6 g de carbón activo. Después de 1 h y
15 minutos se filtra la disolución. Se evapora el disolvente a
sequedad bajo presión reducida para dar 17.45 g de un residuo
sólido. La pureza por HPLC es del
98.48%.
98.48%.
Se añaden 21 mL de acetato de etilo al residuo,
se calienta a reflujo, se enfría a 5ºC, se agita a fa misma
temperatura durante una hora y se filtra. Los cristales resultantes
se lavan con 2 mL de acetato de etilo para dar 16.87 g de
mirtazapina húmeda, cruda y anhidra. La pureza por HPLC es del
99.20%.
La mirtazapina cruda se cristaliza de 15 mL de
acetato de etilo. A continuación la mezcla se enfría a
0-5ºC y se agita a la misma temperatura durante 1
hora.
Después de filtrar y lavar con 2 mL de acetato
de etilo, los cristales húmedos se secan bajo presión reducida a
70ºC hasta peso constante, para dar 15.05 g (rendimiento molar:
80.35%) de cristales de mirtazapina purificados y anhidros. La
pureza por HPLC alcanza 99.58%. Disolventes residuales
(determinación por cromatografía de gases): tolueno por debajo del
límite de detección de 100 ppm, acetato de etilo 258 ppm.
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 1 parte
de agua + 2.76 partes de agente deshidratante (las partes son en
peso) y manteniendo la mezcla de reacción durante 1 h a una
temperatura comprendida entre 60 y 100ºC.
A una suspensión de 20 g de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
en 20 mL de agua desionizada, se añaden gota a gota 30 mL de ácido
sulfúrico (96.10% en peso) entre 20 y 58ºC durante 15 minutos. A
continuación la disolución se calienta gradualmente hasta 100ºC
durante 1 hora.
Como resultado se obtiene una disolución que se
enfría a 22ºC y se añaden despacio 30 mL de agua. Después se añaden
188 mL de tolueno y el pH de la mezcla se ajusta a aproximadamente
9 con hidróxido amónico al 28%. La temperatura se mantiene por
debajo de 25ºC durante el ajuste de pH.
Se permite que la disolución resultante se
separe en dos capas y la capa acuosa se extrae de nuevo con
tolueno.
A continuación se reúnen las fases orgánicas y
se lavan con 175 mL de agua. Después se seca el tolueno con sulfato
sódico y se decolora con 0.6 g de carbón activo. Pasadas 1 h y 15
minutos la disolución se filtra. El disolvente se evapora a
sequedad a presión reducida para dar 16.39 g de un residuo
sólido.
Se añaden 21 mL de acetato de etilo al residuo,
se calienta a reflujo, se enfría a 5ºC, se agita a la misma
temperatura durante una hora y se filtra.
Los cristales resultantes se lavan con 2 mL de
acetato de etilo para dar 13.68 g de mirtazapina húmeda, cruda y
anhidra. La pureza por HPLC es del 97.32%.
El crudo se cristaliza de 15 mL de acetato de
etilo. Después la mezcla se enfría a 0-5ºC y se
agita a la misma temperatura durante 1 hora.
Después de filtrar y lavar con 2 mL de acetato
de etilo, los cristales húmedos se secan bajo presión reducida a
60ºC hasta peso constante, para dar 11.18 g (rendimiento molar:
59.09%) de mirtazapina purificada y anhidra. La pureza por HPLC
alcanza el 99.40%. Disolventes residuales (determinación por
cromatografía de gases): tolueno por debajo de límite de detección
de 100 ppm, acetato de etilo 321 ppm.
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtazapina usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 1 parte
de agua + 2.76 partes de agente deshidratante (las partes son en
peso) y manteniendo la mezcla de reacción durante 3 h 10 min a 20ºC
+ 1 h 30 min a 75-80ºC.
A una suspensión de 20 g de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
en 20 mL de agua desionizada, se añaden gota a gota 30 mL de ácido
sulfúrico (96.10% en peso) entre 20 y 58ºC durante 25 minutos.
Después la disolución se agita a temperatura ambiente durante 3
horas y 10 minutos. A continuación la disolución se calienta a
75-80ºC durante 1h 30 min.
Como resultado se obtiene una disolución que se
enfría a temperatura ambiente y se añaden despacio 35 mL de agua.
Después se añaden 188 mL de tolueno y el pH de la mezcla se ajusta
a aproximadamente 9 con hidróxido amónico al 28%. La temperatura
durante el ajuste del pH se mantiene por debajo de 25ºC
Se permite que esta disolución se separe en dos
capas y la capa acuosa se extrae de nuevo con tolueno.
Entonces se reúnen las fases orgánicas y se
lavan con 175 mL de agua. Después se seca el tolueno con sulfato
sódico y se decolora con 0.6 g de carbón activo. Al cabo de 1 h y
15 minutos la disolución se filtra. Se evapora el disolvente a
sequedad a presión reducida para dar 16.64 g de un residuo sólido.
La pureza por HPLC es del 98.26%.
Se añaden 21 mL de acetato de etilo al residuo,
se calienta a reflujo, se enfría a 5ºC, se agita a la misma
temperatura durante una hora y se filtra.
Los cristales resultantes se lavan con 2 mL de
acetato de etilo para dar 14.49 g de mirtazapina húmeda, cruda y
anhidra. La pureza por HPLC es del 99.70%
La mirtazapina cruda se cristaliza de 18 mL de
acetato de etilo. Después la mezcla se enfría a
0-5ºC y se agita a la misma temperatura durante 1
hora.
Después de filtrar y lavar con 2 mL de acetato
de etilo, los cristales húmedos se secan bajo presión reducida a
60ºC hasta peso constante, para dar 12.1 g (rendimiento molar:
64.60%) de mirtazapina anhidra purificada. La pureza por HPLC es
del 99.96%. Disolventes residuales (determinación por cromatografía
de gases): tolueno por debajo del límite de detección de 100 ppm,
acetato de etilo 229 ppm.
Este ejemplo muestra la preparación de
mirtizapine usando 1 parte de compuesto de fórmula (II) + 4.64
partes de diclorometano + 4.6 partes de agente deshidratante (las
partes son en peso) y manteniendo la mezcla de reacción durante 16
horas a temperatura ambiente.
Se suspenden 10 g de
1-(3-hidroximetilpiridin-2-il)-4-metil-2-fenilpiperazina
en 35 mL de diclorometano, y se añaden 25 mL de ácido sulfúrico
(98.98% en peso) durante 10 minutos. La mezcla se mantiene a
temperatura ambiente durante 16 horas.
Se añaden 50 mL de agua mientras se mantiene una
temperatura interna por debajo de 25ºC. Después se añaden 25 mL de
tolueno y se enfría la mezcla. A continuación se añaden 50 mL más
de tolueno, se permite que la disolución se separe en dos fases y
la fase acuosa se extrae de nuevo con tolueno.
Entonces se reúnen las fases orgánicas, se seca
el tolueno con sulfato sódico y se filtra. Se evapora el disolvente
a sequedad a presión reducida para dar 8.76 g de un residuo sólido.
La pureza por HPLC de este residuo de mirtazapina es del 96.99%
Se disuelven 8 g del residuo obtenido en 9 mL de
acetato de etilo caliente, se enfría a 5ºC, se agita a la misma
temperatura durante una hora, y se filtra para dar 7.05 g de
mirtazapina húmeda cruda y anhidra. La pureza por HPLC es del
98.70%.
La mirtazapina cruda se cristaliza de 5 mL de
acetato de etilo. A continuación la mezcla se enfría a
0-5ºC y se agita a la misma temperatura durante 1
hora.
Después del filtrado, los cristales húmedos se
secan a presión reducida a 60ºC hasta peso constante, para dar 6.4
g (rendimiento molar: 74.98%) de mirtazapina purificada y anhidra.
La pureza por HPLC es del 99.73%. Disolventes residuales
(determinación por cromatografía de gases): tolueno por debajo del
límite de detección de 100 ppm, diclorometano por debajo del límite
de detección de 100 ppm, acetato de etilo 154 ppm.
Claims (19)
1. Proceso para la preparación de mirtazapina
que consta de las etapas de
- (a)
- disolver o suspender un compuesto de fórmula (II)
- en un diluyente líquido para obtener una primera mezcla;
- (b)
- adicionar un reactivo de ciclación de anillo a la primera mezcla para obtener una segunda mezcla;
- (c)
- permitir la formación de mirtazapina en la segunda mezcla;
- (d)
- aislar la mirtazapina de la segunda mezcla.
2. Proceso según la reivindicación 1 en el cual
el diluyente líquido se selecciona de un grupo que consiste en
hidrocarburos halogenados, hidrocarburos y agua.
3. Proceso según la reivindicación 2 en el cual
el diluyente líquido se selecciona entre diclorometano y agua.
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 donde el reactivo de ciclación de anillo se
selecciona de un grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido
sulfúrico concentrado, ácido fosfórico y oxicloruro de fósforo.
5. Proceso según la reivindicación 4 donde el
reactivo de ciclación de anillo es ácido sulfúrico concentrado.
6. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 donde la etapa de permitir la formación de
mirtazapina comprende mantener la segunda mezcla a una temperatura
por debajo de 90ºC durante un tiempo comprendido entre 1 y 4
horas.
7. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 donde la etapa del aislamiento de la
mirtazapina supone poner en contacto la segunda mezcla con agua o
con una disolución acuosa para obtener una tercera mezcla que
contenga una fase acuosa.
8. Proceso según la reivindicación 7 donde el pH
de la fase acuosa se ajusta a no menos de 8.
9. Proceso según la reivindicación 7 u 8 donde
la etapa de aislamiento de la mirtazapina supone la adición de un
disolvente no miscible con el agua.
10. Proceso según la reivindicación 9 donde el
disolvente no miscible con el agua se selecciona de un grupo
consistente en tolueno y diclorometano.
11. Proceso según la reivindicación 9 ó 10 donde
la etapa del aislamiento de la mirtazapina supone la separación de
la fase no miscible con el agua que contiene la mirtizapine de la
fase acuosa.
12. Proceso según la reivindicación 11 donde la
fase acuosa se extrae una vez o más con un disolvente no miscible
con agua para obtener una porción adicional de fase no miscible con
agua.
13. Proceso según la reivindicación 11 ó 12
donde la fase no miscible con el agua se somete a decoloración.
14. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13 donde la etapa del aislamiento de la
mirtazapina supone además la eliminación del disolvente.
15. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 que comprende la etapa adicional de
purificación de la mirtazapina aislada por cristalización de una o
más veces en un disolvente orgánico tipo ester.
16. Proceso según la reivindicación 15 donde el
disolvente es el acetato de etilo.
17. Proceso según la reivindicación 15 ó 16
donde la mirtazapina se obtiene en forma cristalina y anhidra.
18. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 donde
- (a)
- el compuesto de fórmula (II) se mezcla con agua para obtener la primera mezcla;
- (b)
- se añade ácido sulfúrico como reactivo de ciclación de anillo para obtener la segunda mezcla;
- (c)
- se permite la formación de la mirtazapina en la segunda mezcla manteniendo la segunda mezcla por debajo de 90ºC durante un tiempo de 2 horas;
- (d)
- la mirtazapina se aísla de la segunda mezcla tras su puesta en contacto con agua, adición de tolueno, ajuste del pH de la fase acuosa entre 8 y 10, subsiguiente separación de la fase de tolueno, decoloración y eliminación del tolueno por evaporación.
19. Proceso según la reivindicación 18 que
comprende la etapa adicional de purificación de la mirtazapina
obtenida por cristalización de acetato de etilo.
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