ES2324136B1 - Nuevo procedimiento de sintesis y purificacion de (s)-zopiclone cristalino anhidro. - Google Patents

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Abstract

Nuevo procedimiento de síntesis y purificación de (S)-zopiclone cristalino anhidro.
En la presente invención se describe un nuevo procedimiento de síntesis quimioenzimática de 5-(clorometiloxi-carboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo [3,4b]pirazina (I)-(S)(CAS Number 508169-20-8) y su conversión en (S)-zopiclone (II)-(S)(CAS Number 138729-47-2) que es purificado mediante cromatografía de columna y cristalizado en forma de su polimorfo anhidro cristalino.
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Description

Nuevo procedimiento de síntesis y purificación de (S)-zopiclone cristalino anhidro.
Campo de la invención
En la presente invención se describe un nuevo procedimiento de síntesis de 5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina (I)-(S) (CAS Registry Number 508169-20-8) y su conversión en (S)-zopiclone (II)-(S) (CAS Registry Number 138729-47-2) que es purificado mediante cromatografía de columna y aislado en forma de su polimorfo anhidro cristalino
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Breve descripción de las imágenes del documento 
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Antecedentes de la invención
El zopiclone es una ciclopirrolona con propiedades hipnóticas. La molécula de zopiclone posee un centro quiral. Es un hecho conocido (Chirality, 1993, 5, 419) que el enantiómero dextrógiro (II)-(S) es aproximadamente dos veces más activo que el racémico, mientras que el isómero levógiro es prácticamente inactivo. Además, según la patente EP 609210-B1, el isómero levógiro es el causante de la mayor parte de los efectos adversos asociados a la administración del medicamento.
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En la figura 1 se resume el contenido de la patente US 3862149. En ella se describe por primera vez la síntesis de zopiclone racémico (II), por adición de N-metilpiperazina al carbonato de fórmula (IV), obtenido a su vez por reacción del alcohol de fórmula (III) con cloroformiato de fenilo. También se describe la síntesis de zopiclone racémico por reacción entre el alcohol (III) y de 1-clorocarbonil-4-metilpiperazina (V).
En la patente EP 609210-B1 y documentos relacionados, los enantiómeros del zopiclone se pueden separar mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas con un ácido ópticamente activo. Como ácidos ópticamente activos pueden usarse, por ejemplo, los ácidos (+) o (–)-málico (Chirality, 1993, 5, 419), o el ácido (+)-O,O'-dibenzoiltartárico. En este documento el (S)-Zopiclone se cristaliza de acetonitrilo, aunque el polimorfo obtenido no se caracteriza desde el punto de vista cristalográfico ni de ensayos termogravimétricos.
Las patentes relacionadas con esta son:
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En WO 2007/083188 se describe una tecnología similar, pero utilizando como ácido ópticamente activo uno seleccionado entre algunos como D-láctico, D-tartárico, D-málico, Di-p-tolil-D-tartárico. El producto se aisla mediante evaporación a sequedad de una disolución en cloruro de metileno y posterior lavado con acetona. En ese mismo documento el (S)-zopiclone es preparado por alcalinización de una suspensión acuosa de sal precursora, y posterior cristalización en acetona/anhídrido acético.
En US 2007/0054914 el ácido ópticamente activo usado en la resolución es el ácido Di-p-tolil-D-tartárico. El producto se aisla mediante evaporación a sequedad de una disolución en cloruro de metileno y posterior recristalización en acetonitrilo o suspensión en isopropanol.
En US 2007/0203145 y WO 2007/088073 los ácidos quirales usados son tartárico ó ditoliltartárico.
En ninguna de estas solicitudes de patente, el polimorfo obtenido se caracteriza desde el punto de vista de ensayos termogravimétricos y sólo en WO 2007/083188 se reproduce un difractograma de rayos X de polvo (figura 2 del citado documento) sin listado de picos ni parámetros de celda cristalina.
También se pueden separar los enantiómeros mediante cromatografía sobre fase estacionaria quiral. Ejemplos de esta tecnología los encontramos en Journal of Chromatography, 1991, 572, 195-202, Journal of Chromatography A, 1996, 729, 19-28, Journal of Chromatography, Biomedical Applications, 1993, 617, 271-278; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 1996, 14, 1367-1370. En WO 2006/136866 se describe un procesos de resolución de zopiclone usando como fase estacionaria Chiralcel ®OD, Chiralpak® OD o Chiralpak® AD.
Otra forma de abordar la preparación de (S)-zopiclone es la resolución enzimática de carbonatos de fórmula (I) preparados a partir del producto ya conocido (III). En la figura 2 se resumen los procedimientos sintéticos de esta metodología.
Como catalizador enzimático se emplean las lipasas de Candida antarctica. Estas enzimas pueden estar libres o inmovilizadas, tanto en preparados comerciales como en otros obtenidos al efecto. Como es sabido, la actividad y estabilidad de las enzimas se puede modificar mediante la inmovilización y otros tratamientos conocidos, lo que se puede aprovechar para mejorar el proceso. Preferentemente se debe emplear una forma de inmovilización que sea compatible con las elevadas concentraciones de codisolvente orgánico necesarias para aumentar la solubilidad del sustrato en el medio. La enzima, que puede estar inmovilizada o no, se encuentra preferentemente en suspensión, lo que facilita su separación por filtración cuando se acaba la reacción.
En Tetrahedron: Asymm., 1997, 8, 995 y en la patente ES 2101653 la enzima cataliza la reacción del vinil carbonato (VI) con una molécula de agua, en diversos disolventes orgánicos anhidros. Una vez que se tiene el carbonato enantiopuro (VI)-(S), éste se transforma en (+)- zopiclona mediante reacción con N-metilpiperazina. El rendimiento de este último paso de la síntesis es algo bajo, lo que unido al alto coste del cloroformiato de vinilo, hace inviable el proceso desde el punto de vista industrial.
En US 6969767, ES2203319, Tetrahedron Asymmetry, 2002, 13, 2577-2582 y Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 429-438 se extienden los casos de la tecnología anterior, y se describen por primera vez los nuevos compuestos de fórmula (I), tanto en forma racémica como en forma enantioméricamente enriquecida, siendo R alquilo, alquenilo, aralquilo, o arilo, opcionalmente ramificados y opcionalmente sustituidos con uno o varios heteroátomos.
La resolución enzimática se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico anhidro al que se le añade la cantidad adecuada de agua preferentemente.
Un aspecto inesperado del proceso es que el compuesto (III)-(R) que se forma durante la resolución enzimática se racemiza espontáneamente en las condiciones de trabajo, con lo que, una vez purificado, se puede emplear directamente para producir más carbonato racémico de fórmula (I). De este modo se aprovecha fácilmente toda la materia prima y se reduce la cantidad de material residual, factor muy importante con vistas a la aplicación industrial del procedimiento.
Una vez obtenido el correspondiente carbonato de fórmula (I)-(S) ópticamente enriquecido, se transforma en (S)-Zopiclone de fórmula (II)-(S) por reacción con N-metilpiperazina en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano o acetona, entre otros. El procedimiento es similar al representado en la figura 1.
En Eur. Cryst. Meeting. 1983, 8, 32, Mol. Pharmacol. 1987, 31, 334 y J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1990, 283 se describen los polimorfos cristalinos conocidos del Zopiclone; un polimorfo dihidrato que racémico, un polimorfo anhidro racémico que cristaliza en el sistema rómbico y un polimorfo anhidro racémico que cristaliza en el sistema monoclínico. En Chem. Commun. 2001, 2204-2205 se muestran también los cristales del polimorfo anhidro rómbico pero enantioméricamente puros, tanto (R) como (S).
Resumen de la invención
La presente invención describe un procedimiento nuevo para la preparación de (S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina, compuesto de fórmula (I)-(S), (CAS Registry Number 508169-20-8), intermedio clave en la preparación de (S)-zopiclone. El procedimiento de preparación consiste en la resolución enzimática catalizada por una lipasa en presencia de n-propanol como nucleófilo de una mezcal de estereoisómeros de de (\pm)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina de fórmula (I).
La presente invención proporciona también un nuevo procedimiento para la preparacióny purificación de (S)-Zopiclone, compuesto de fórmula (II)-(S), a partir de (S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina, compuesto de fórmula (I)-(S).
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La purificación de (S)-zopiclone se realiza mediante cromatografía de columna, y posterior aislamiento mediante cristalización de acetona-isopropanol, disolventes de clase 3 según Guideline for Residual Solvents ICH Q3C, frente a la utilización de acetonitrilo, disolvente de clase 2 en la mencionada clasificación.
Los procedimientos objeto de la presente invención han sido diseñados para ser ejecutados a escala industrial, evitando las limitaciones de los procedimientos previos.
El (S)-zopiclone obtenido según los procedimientos objeto de la presente invención, muestra un grado de pureza que permite su utilización como materia prima en la formulación de fármacos comercializados en mercados controlados por criterios de calidad GMP.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para obtener (S)-5- (clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina enantioméricamente puro (I)-(S) (CAS Registry Number 508169-20-8) según el esquema representado en la figura 3.
El proceso se puede considerar como la alcohólisis estereospecífica de una mezcla de enantiómeros de un compuesto de fórmula (I) en presencia de una enzima y una amina alifática en un disolvente orgánico. Por mezcla de enantiómeros se entiende la mezcla racémica, o una mezcla enriquecida en el enantiómero (S). Esta úlrima posibilidad proporciona desde el punto de vista de fabricación GMP la capacidad de reprocesar los lotes de exceso enantiomérico inferior al 98% con el mismo procedimiento de fabricación que cuando se utiliza la mezcla racémica como producto de partida, sin más que ajustar la estequiometría de los otros reactivos (lipasa, trietilamina y n-propanol).
El disolvente orgánico usado preferentemente es tolueno y la reacción se lleva a cabo entre 25 y 65ºC, de forma preferente a 45ºC.
En el proceso de resolución enzimática se usa como nucleófilo el n-propanol, en una proporción de n-propanol que está comprendida entre 1 y 2 equivalentes respecto del producto de partida (I). El n-propanol presenta una serie de ventajas inesperadas respecto de la tecnología desarrollada previamente en US 6969767, ES2203319.
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Presenta una elevada velocidad de reacción (16-24 h) frente a los procedimientos previos (100 h)
\ding{113}
Proporciona una elevada estereoselectividad: ee>99.0%
\ding{113}
Los subproductos de reacción son líquidos, lo que facilita su eliminación con las aguas madres de la cristalización y posterior lavado del carbonato quiral de fórmula (I)-(S).
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En el proceso se utiliza como aditivo trietilamina en una proporción comprendida entre 0.5 y 3 equivalentes respecto del producto de partida (I).
El medio de reacción tolueno/n-propanol/trietilamina presenta una serie de ventajas inesperadas respecto de la tecnología desarrollada previamente en US 6969767, ES2203319.
\newpage
\ding{113}
Permite alcanzar una concentración de reacción que posibilita el desarrollo industrial del proceso. La concentración de la reacción está comprendida entre 10 y 20 ml de disolvente por cada gramo de intermedio de partida (concentración preferida 14 ml/g) frente a la concentración previa de 200 ml de disolvente por cada gramo de intermedio de partida
\ding{113}
El producto de la reacción de alcohólisis, el alcohol de fórmula (III) en la figura 3 presenta muy baja solubilidad en este medio, lo que facilita la separación del producto del medio de reacción y su posterior reciclado como materia prima de partida de (S)-Zopiclone
\ding{113}
Se posibilita la reutilización directa de la lipasa en ciclos posteriores.
\ding{113}
En estas condiciones se minimiza la reacción de competencia de formación de la impureza clorada 6-(5-Coropirid-2-il)-5-cloro-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]pirazina de fórmula (VII) en la Figura 4.
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Una vez disuelto el intermedio de partida en la mezcla tolueno/n-propanol/trietilamina, se adiciona una cantida de enzima de tipo lipasa de la fracción B de Candida antarctica inmovilizada sobre una resina macroporosa (preferentemente Novozyme® 435) comprendida entre 0.25 y 1 g de lipasa comercial por cada gramo de intermedio de partida de fórmula (I) en la Figura 3.
La reacción se monitoriza mediante HPLC en las siguientes condiciones
\ding{113}
Fase móvil: Hexano: Etanol 0.25% DEA (60:40)
\ding{113}
Fase estacionaria: Chiralpak AS 25 x 0.46 cm
\ding{113}
Flujo: 0.7 mL/min
\ding{113}
Detección: 303 nm
\ding{113}
Temperatura: 30ºC
\ding{113}
Volumen de inyección: 10 \muL
\ding{113}
Concentración de las muestras: 0.25 mg/mL aprox.
hasta alcanzar un exceso enantiomérico superior al 98.0% (preferentemente >99.0%).
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Una vez alcanzado el exceso enantiomérico deseado, la reacción se filtra mediante la utilización de un doble filtro, que en una primera superficie tiene un tamiz metálico de 250 micras, que permite la separación de la enzima, y que en una segunda superficie de papel filtrante permite separar el alcohol de fórmula (III) del carbonato quiral (I)-(S) precursor de (S)-Zopiclone, Este alcohol intermedio se puede usar sin ningura purificación adicional en la preparación del carbonato racémico de partida de fórmula (I).
La enzima filtrada puede reutilizarse a continuación en un nuevo proceso.
La masa de reacción que contiene el carbonato quiral (I)-(S) que ha permanecido inalterado en el proceso de alcohólisis, se concentra a vacío para eliminar el tolueno hasta forma una pasta fluida, sobre la que se adiciona isopropanol para cristalizar el producto de reacción.
Filtración, lavado con isopropanol y posterior secado a vacío (40-300 torr) y Tª (25-40ºC) rinden un producto apto para la siguiente fase de reacción alguna de cuyas características se resumen en la siguiente tabla
6
En otro aspecto de esta invención el carbonato de fórmula (I)-(S) ópticamente enriquecido, se transforma en (S)-zopiclone de fórmula (II)-(S) por reacción con N-metilpiperazina en un disolvente orgánico inerte miscible con agua, por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano o acetona, entre otros. Es conveniente utilizar una proporción de N-metilpiperazina mayor que la , equimolecular respecto al carbonato (I)-(S), por ejemplo 1 a 3, o incluso mayor. Preferentemente, la reacción se debe hacer a temperaturas por debajo de 15ºC. El (S)-zopiclone así obtenida se puede purificar mediante cristalización o cromatografía.
En otro aspecto de esta invención, el (S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina de fórmula (I)-(S), así obtenido se utiliza como materia prima en la preparación de (S)-zopiclone (II)-(S), al hacerlo reaccionar en un disolvente orgánico inmiscible con agua, preferentemente cloruro de metileno con un exceso de N-metilpiperazina. Cuando la reacción ha terminado, se lava la masa de reacción con agua purificada. La fase orgánica se concentra a vacío y el (S)-Zopiclone cristaliza por adición de isopropanol. El producto se aisla por filtración y secado a vacío y temperatura.
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La introducción del cloruro de metileno como disolvente de reacción puede parecer trivial, pero sin embargo presenta una serie de ventajas no evidentes e importantes desde el punto de vista de ejecución industrial de la reacción.
\ding{113}
Permite llevar a cabo el proceso en fase homogéneay a una mayor concentración debido a la elevada solubidad del producto de reacción en cloruro de metileno.
\ding{113}
Posibilita la eliminación del exceso de N-metilpiperazina y subproductos de reacción mediante lavados con agua purificada. Esta operación permite realizar el aislamiento de (S)-zopiclone en ausencia de N-metilpiperazina del medio de reacción y por lo tanto se minimiza la presencia de impurezas de síntesis como la descarboniloxizopiclone de fórmula (X ) en la Figura 4, cuya formación se ve favorecida por el calentamiento de (S)-zopiclone en presencia de N-metilpiperazina en el proceso de evaporación de disolventes.
\ding{113}
Posibilita el desarrollo de un procedimiento de cristalización anhidro mediante concentración a vacío y adición de isopropanol.
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Este procedimiento de preparación de (S)-zopiclone rinde un producto de elevada pureza alguna de cuyas características se resumen en la siguiente tabla
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Los procedimientos objeto de la presente invención han sido diseñados para ser ejecutados a escala industrial, evitando las limitaciones de los procedimientos previos.
El (S)-zopiclone obtenido según los procedimientos objeto de la presente invención, muestra un grado de pureza que permite su utilización como materia prima en la formulación de fármacos comercializados en mercados controlados por criterios de calidad GMP. Bajo esta perspectiva el (S)- zopiclone debe de ser un producto puro con un ee > 99.0%, carente de impurezas desconocidas > 0.1% y con el número de impurezas conocidas y su porcentaje minimizado.
\newpage
La elevada insolubilidad de alguna impureza como el alcohol de fórmula (III) recomienda la purificación de (S)-zopiclone mediante cromatografía de columna. La fase estacionaria seleccionada es sílicagel SiO_{2} 63-200 \mum. El proceso objeto de la presente invención es perfectamente escalable a nivel industrial. El ejemplo descrito en la presente invención se realiza en una columna de acero inoxidable de 100 mm de diámetro. El procedimiento es el si-
guiente:
\ding{113}
Empaquetado en seco de 1350 g de SiO_{2} 63-200 \mum a 15-20 bar de presión, acondicionamiento por recirculación de acetona durante 5 h.
\ding{113}
Equilibrado de la columna con acetona ó con trietilamina/acetona entre el 2 y el 5%
\ding{113}
Carga de 100 g de (S)-zopiclone disuelto en de diclorometano
\ding{113}
Cromatografía con acetato de etilo o acetona a 500 mL/min separarndo la la banda cromatográfica que contiene la mayoría de impurezas
\ding{113}
Cromatografía con acetona a 500 mL/min recogiéndola fracción principal que contiene (S)-zopiclone.
\ding{113}
Lavado de la columna con acetona con un contenido entre el 2 y el 5% en trietilamina, para eliminar las impurezas retenidas en la columna (esencialmente la impureza de fórmula X).
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El posterior aislamiento mediante concentración a vacío de la fracción enriquecida en (S)-zopiclone y cristalización de isopropanol proporciona un producto cristalino anhidro en el que los disolventes residuales mayoritarios son de clase 3 según Guideline for Residual Solvents ICH Q3C.
Una vez acondicionada la columna con acetona, es utilizada para separaciones sucesivas con una reproducibilidad excelente que permite la validación del proceso desde el punto de vista de GMP. En la figura 5 se representan los frentes de cromatografía de una serie de purificaciones realizadas con este procedimeinto de regeración del soporte cromatográfico.
La fracción cromatográfica que contiene (S)-zopiclone se trata de la siguiente manera
a)
Filtración
b)
Concentración a vacío de esta disolución hasta nucleación
c)
Adición de isopropanol y concentración parcial a vacío.
d)
Separación sólido líquido por filtración o cetrifugación
e)
Secado a vacío comprendido entre 40 y 400 torr y temperatura entre 20 y 40ºC.
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De esta manera se obtiene un producto de elevada pureza cuyas especificaciones tipo se resumen en la siguiente tabla:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Siguiendo el procedimiento objeto de la presente memoria se obtiene un (S)-zopiclone cristalino anhidro, que ha sido estudiado térmicamente mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) y termogravimetría (TG).
Tanto las TG como las DSC se obtuvieron con un calentamiento de 10ºC/minuto, con un flujo de N_{2} de 200 ml/minuto. Comenzando a temperatura ambiente, las DSC se midieron hasta los 300ºC, mientras que para las TG se llegó hasta los 800ºC.
En la DSC se aprecia una endoterma intensa en torno a los 205ºC, y una exoterma poco intensa con el máximo en torno a los 270ºC. Además, el hecho de que aparezca un único pico de absorción apunta a la existencia de una única fase (al ser un pico tan estrecho, aunque una segunda fase tuviese una endoterma muy próxima, no se solaparían completamente, y se vería una asimetría pronunciada en el pico).
En la TG se observa como hasta 250ºC no hay pérdida de masa, por encima de esa temperatura comienza ya la descomposición de las muestras, con una rápida perdida de masa.
La conclusión es clara: el procedimiento objeto de la presente invención permite obtener un producto cristalino anhidro y que presenta un único polimorfo. Los resultados gráficos de estas medidas se presentan en las figuras 6 y 7.
El análisis de microscopio y difracción de rayos X en un difractómetro NOVA-Xcalibur que minimiza los efectos de orientación preferente permite concluir que el (S)-Zopiclone preparado según el procedimiento objeto de esta invención, carece de fase no cristalina apreciable y cristaliza en el sistema rómbico con grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1} y los siguientes valores de celda cristalina
10
En la Figura 8 se recogen de forma comparativa el perfil experimental obtenido, el perfil calculado de forma teórica, y el ajuste Rietveld del perfil experimental antes comentado. Tanto gráficamente como numéricamente los resultados se consideran plenamente satisfactorios a la hora de caracterizar el producto obtenido siguiendo el procedimiento descrito en la presente invención como el conocido polimorfo cristalino anhidro de (S)-Zopiclone.
La presente invención se describe con los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de (S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5, 6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
Se adicionan 250 g de 5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina a un reactor que contiene 3500 mL. de tolueno y se calienta a 45ºC hasta disolución. A continuación se adicionan 58.9 mL de trietilamina y 79 mL de n-propanol, seguidos de 125 g de Novozym® 435. Se agitan 16-24 h a 45ºC y se separan por filtración selectiva la enzima y el producto preciptado. La fase orgánica se concentra a vacío hasta obtener una pasta fluida, se adicionan 800 mL de isopropanol, se enfría a 0ºC. El producto obtenido se filtra y seca a vacío para dar entre 96 y 111 g de (S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina caracterizado por los siguientes datos.
\quad
Sólido blanco
\quad
[\alpha]_{D}^{20} = +94.5 (c 1.1, CHCl_{3}, ee>99%)
\quad
R_{f} (SiO_{2}, acetato de etilo/acetona 1/1): 0.80
\quad
t_{R} [C18 5 um, 150 x 4.6 mm, (0.16% NaH_{2}PO_{4}+0.81%SDS, pH 3.5)/MeCN 62:38, 1.3 mL/min, 30ºC, 303 nm, 0.5 mg/ml, 20 \muL]: 14.7 min
\quad
t_{R} [Chiralpak AS, 250 x 4.6 mm, (0.25% Et_{2}NH en EtOH)/hexano 40:60, 0.7 ml/min, 30ºC, 303 nm, 0.25 mg/ml, 10 \muL]: 13.4 min (enantiómero R a 16.2 min)
\quad
Punto de fusión: 135-137ºC
\quad
IR (KBr, cm^{-1}): 3065, 1783, 1741, 1578, 1466, 1378, 1243, 1146, 1095
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta (ppm): 8.92 (d, J= 2.5 Hz; 1H), 8.84 (d, J= 2.5 Hz; 1H), 8.50 (d, J= 8.9 Hz; 1H), 8.37 (d, J= 2.6 Hz; 1H), 7.97 (s; 1H), 7.79 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz; 1H), 5.88 (d, J= 6.3 Hz; 1H), 5.73 (d, J= 6.3 Hz; 1H)
\quad
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz), \delta (ppm): 162.4 (CO), 153.9 (CO), 152.1 (C), 148.5 (CH), 148.4 (CH), 147.4 (C), 146.8 (CH), 144.0 (C), 138.3 (CH), 128.7 (C), 115.7 (CH), 80.9 (CH), 72.6 (CH_{2})
\quad
EM (ESI+, m/z): 355 [(M+H)+, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Preparación de (S)-Zopiclone
Se adicionan lentamente 150 mL de N-metilpiperazina sobre una disolución de 150 g de (S)-5-(clorometiloxicarbo-
niloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina en 1725 mL de cloruro de metileno, bajo atmósfera inerte y a 0ºC. Acabada la adición, la mezcla se deja calentar hasta 15ºC. Transcurridas 1-2 h a esta temperatura, se enfría de nuevo a 0ºC y se adicionan 900 mL de agua purificada manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se separa la fase acuosa y la fase orgánica se concentra a vacío. La adición de 750 mL de isopropanol, y posterior enfriamiento a 0ºC permite obtener después de filtrar y secar a vacío entre 140-145 g de (S)-zopiclone caracterizado por los siguientes datos
\quad
Sólido blanco
\quad
Punto de fusión: 176-178ºC
\quad
[\alpha]_{D}^{20} = 135º
\quad
ee>99%)
\quad
R_{f} (SiO_{2}, acetato de etilo/acetona 1/1): 0.15
\quad
t_{R} [C18 5 um, 150 x 4.6 mm, (0.16% NaH_{2}PO_{4}+0.81%SDS, pH 3.5)/MeCN 62:38, 1.3 mL/min, 30ºC, 303 nm, 4.0 mg/mL, 20 \muL]: 26.9 min
\quad
IR (KBr, cm^{-1}): 2942, 2790, 1730, 1715, 1463, 1372, 1140, 1087
\newpage
\quad
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta (ppm): 8.88 (d, J= 2.6 Hz; 1H), 8.84 (d, J= 2.6 Hz; 1H), 8.49 (d, J= 8.9 Hz; 1H), 8.37 (d, J= 2.6 Hz; 1H), 8.00 (s; 1H), 7.78 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz; 1H), 3.80-3.60 (m br; 2H), 3.60-3.40 (m br; 2H), 2.50-2.30 (m br; 2H), 2.24 (s; 3H), 2.30-2.00 (m br; 2H)
\quad
^{13}C-RMN (CDCl^{3}, 75 MHz), \delta (ppm): 162.8 (CO), 155.5 (CO), 153.3 (C), 148.3 (CH), 147.7 (CH), 147.7 (C), 146.6 (CH), 143.8 (C), 138.0 (CH), 128.2 (C), 116.0 (CH), 79.0 (CH), 54.4 (2 CH_{2}), 46.0 (CH_{3}), 43.9 (2 CH_{2})
\quad
EM (ESI^{+}, m/z): 389 [(M+H)^{+}, 65%], 411 [(M+Na)^{+}, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Purificación cromatográfica y aislamiento de (S)-Zopiclone
El ejemplo descrito en la presente invención se realiza en una columna inoxidable de 100 mm de diámetro. El procedimiento es el siguiente: se empaqueta la columna en seco con 1350 g de SiO_{2} 63-200 \mum a 15-20 bar de presión, y se acondiciona por recirculación de acetona durante 5 h.
Se equilibra la columna con 10 L de acetona y se carga de 100 g de (S)-zopiclone preparado según el Ejemplo 2 disuelto en 500 mL de cloruro de metileno. Se eluye con acetato de etilo o acetona a 500 mL/min recogiendo la la banda cromatográfica que contiene la mayoría de impurezas. Se cambia de colectores y se eluye con acetona a 500 mL/min recogiendo la fracción principal que contiene (S)-zopiclone (total 17-18 L). Se lava la columna con 13 L de acetona cc un 2% de trietilamina para eliminar las impurezas retenidas en la misma (esencialmente impureza de fórmula X).
La fracción que contiene (S)-Zopiclone puro se concentra a vacío hasta que casi no quede acetona sobrenadando sobre el sólido, se adicionan 400 mL de isopropanol y se elimina acetona a vacío. La suspensión resultante se enfría a 0ºC, se filtra, se lava con isopropanol (3 x 25 mL) enfriado a 0ºC y se seca a vacío para dar 80-85 g de (S)-zopiclone, con los siguientes resultados analíticos
11

Claims (30)

1. Un procedimiento para obtener (S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina enantioméricamente puro (I)-(S) según el siguiente esquema, caracterizado por
12
a)
la alcohólisis estereospecífica de una mezcla de enantiómeros de un compuesto de fórmula (I) en presencia de una enzima y una amina alifática en un disolvente orgánico
b)
separación de la enzima y del producto de hidrólisis racemizado "in situ" (III) mediante simple filtracción
c)
aislamiento y purificación de carbonato quiral no reactivo (I)-(S) mediante cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la mezcla de enantiómeros es la mezcla racémica.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la mezcla de enantiómeros está enriquecida en el enantiómero (S).
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el disolvente orgánico usado es tolueno.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la reacción se lleva a cabo entre 25 y 65ºC.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la concentración de la reacción está comprendida entre 10 y 20 ml de disolvente por cada gramo de intermedio de partida.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la concentración de la reacción preferida es de 14 ml de disolvente por cada gramo de intermedio de partida (I).
8. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el alcohol nucleófilo es n-propanol.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8 caracterizado porque la proporción de n-propanol usada está comprendida entrel y 2 equivalentes respecto del producto de partida (I).
10. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la amina alifática es trietilamina.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10 caracterizado porque la proporción de trietilamina usada está comprendida entre 0.5 y 3 equivalentes respecto del producto de partida (I).
12. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la reacción es catalizada por una enzima de tipo lipasa.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12 caracterizado porque la lipasa es la fracción B de Candida antarctica.
14. Un procedimiento según la reivindicación 12 caracterizado porque la lipasa está inmovilizada sobre una resina macroporosa.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14 caracterizado porque la lipasa Novozyme® 435.
16. Un procedimiento según las reivindicaciones 12 a 15 caracterizado porque la proporción de lipasa usada está comprendida entre 0.25 y 1 equivalentes respecto del producto de partida (I).
17. Un procedimiento según las reivindicaciones 12 a 15 caracterizado porque la lipasa se puede reutilizar en una nueva reacción.
18. Un procedimiento según las reivindicaciones 12 a 15 caracterizado porque el producto de alcoholisis (III) y la lipasa se recuperan por filtración.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18 caracterizado porque el producto de alcoholisis (III) y la lipasa se separan por filtración selectiva.
20. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el disolvente de cristalización del carbonato quiral obtenido (I)-(S) es isopropanol.
21. Un procedimiento para la preparación de (S)-Zopiclone ópticamente puro (II)-(S) caracterizado por hacer reaccionar en un disolvente orgánico, un exceso de N-metilpiperazina con el carbonato ópticamente puro de fórmula (I)-(S), obtenido a su vez según el procedimiento de resolución quimioenzimática descrito en las reivindicaciones 1 a 20.
13
22. Un procedimiento para la preparación de (S)-Zopiclone ópticamente puro según la reivindicación 21 caracterizado porque el disolvente es cloruro de metileno.
23. Un procedimiento para la preparación de (S)-Zopiclone ópticamente puro según la reivindicación 21 caracterizado por eliminar del medio reacción el exceso de N- metilpiperazina antes del aislamiento de (S)-Zopiclone.
24. Un procedimiento de purificación de (S)-Zopiclone mediante cromatografía de columna aquiral.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24 dónde la fase estacionaria es sílicagel SiO_{2} 63-200 \mum.
26. Un procedimiento según la reivindicación 24 dónde la fase móvil comprende cloruro de metileno, acetato de etilo, acetona y trietilamina o una mezcla de ellos.
27. Un procedimiento según la reivindicación 24 dónde el (S)-zopiclone obtenido presenta un contenido individual de impurezas inferior al 0.1.
28. Un procedimiento según la reivindicación 24 dónde el (S)-zopiclone obtenido presenta un exceso enantiomérico superior al 99.0%.
29. Un procedimiento de cristalización de (S)-Zopiclone cristalino anhidro caracterizado por
f)
Filtración de una disolución de (S)-Zopiclone en acetona
g)
Concentración a vacío de esta disolución hasta nucleación
h)
Adición de isopropanol
i)
Separación sólido-líquido por filtración o cetrifugación
j)
Secado a vacío comprendido entre 40 y 400 torr y temperatura entre 20 y 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un procedimiento según la reivindicación 29 caracterizado porque se obtiene el polimorfo de (S)-Zopiclone que cristaliza en el sistema rómbico con los siguientes valores de celda cristalina
100
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L. F. SOLARES et al.,"{}Enzymatic resolution of new carbonate intermediates for the synthesis of (S)-(+)-Zopiclone"{}, Tetrahedron: Asymmetry, 2002, vol. 13, n$^{o}$ 23, páginas 2577-2582, ver Esquema 1, Tablas 1 y 2. *

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