ES2324136B1 - Nuevo procedimiento de sintesis y purificacion de (s)-zopiclone cristalino anhidro. - Google Patents
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Abstract
Nuevo procedimiento de síntesis y purificación
de (S)-zopiclone cristalino anhidro.
En la presente invención se describe un nuevo
procedimiento de síntesis quimioenzimática de
5-(clorometiloxi-carboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo
[3,4b]pirazina (I)-(S)(CAS Number
508169-20-8) y su conversión en
(S)-zopiclone (II)-(S)(CAS Number
138729-47-2) que es purificado
mediante cromatografía de columna y cristalizado en forma de su
polimorfo anhidro cristalino.
Description
Nuevo procedimiento de síntesis y purificación
de (S)-zopiclone cristalino anhidro.
En la presente invención se describe un nuevo
procedimiento de síntesis de
5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
(I)-(S) (CAS Registry Number
508169-20-8) y su conversión en
(S)-zopiclone (II)-(S) (CAS Registry
Number 138729-47-2) que es
purificado mediante cromatografía de columna y aislado en forma de
su polimorfo anhidro cristalino
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El zopiclone es una ciclopirrolona con
propiedades hipnóticas. La molécula de zopiclone posee un centro
quiral. Es un hecho conocido (Chirality, 1993,
5, 419) que el enantiómero dextrógiro (II)-(S) es
aproximadamente dos veces más activo que el racémico, mientras que
el isómero levógiro es prácticamente inactivo. Además, según la
patente EP 609210-B1, el isómero levógiro es el
causante de la mayor parte de los efectos adversos asociados a la
administración del medicamento.
En la figura 1 se resume el contenido de la
patente US 3862149. En ella se describe por primera vez la síntesis
de zopiclone racémico (II), por adición de N-metilpiperazina
al carbonato de fórmula (IV), obtenido a su vez por reacción del
alcohol de fórmula (III) con cloroformiato de fenilo. También se
describe la síntesis de zopiclone racémico por reacción entre el
alcohol (III) y de
1-clorocarbonil-4-metilpiperazina
(V).
En la patente EP 609210-B1 y
documentos relacionados, los enantiómeros del zopiclone se pueden
separar mediante cristalización fraccionada de las sales
diastereoisómeras formadas con un ácido ópticamente activo. Como
ácidos ópticamente activos pueden usarse, por ejemplo, los ácidos
(+) o (–)-málico (Chirality, 1993,
5, 419), o el ácido
(+)-O,O'-dibenzoiltartárico. En este
documento el (S)-Zopiclone se cristaliza de
acetonitrilo, aunque el polimorfo obtenido no se caracteriza desde
el punto de vista cristalográfico ni de ensayos
termogravimétricos.
Las patentes relacionadas con esta son:
En WO 2007/083188 se describe una tecnología
similar, pero utilizando como ácido ópticamente activo uno
seleccionado entre algunos como D-láctico,
D-tartárico, D-málico,
Di-p-tolil-D-tartárico. El
producto se aisla mediante evaporación a sequedad de una disolución
en cloruro de metileno y posterior lavado con acetona. En ese mismo
documento el (S)-zopiclone es preparado por
alcalinización de una suspensión acuosa de sal precursora, y
posterior cristalización en acetona/anhídrido acético.
En US 2007/0054914 el ácido ópticamente activo
usado en la resolución es el ácido
Di-p-tolil-D-tartárico. El
producto se aisla mediante evaporación a sequedad de una disolución
en cloruro de metileno y posterior recristalización en acetonitrilo
o suspensión en isopropanol.
En US 2007/0203145 y WO 2007/088073 los ácidos
quirales usados son tartárico ó ditoliltartárico.
En ninguna de estas solicitudes de patente, el
polimorfo obtenido se caracteriza desde el punto de vista de
ensayos termogravimétricos y sólo en WO 2007/083188 se reproduce un
difractograma de rayos X de polvo (figura 2 del citado documento)
sin listado de picos ni parámetros de celda cristalina.
También se pueden separar los enantiómeros
mediante cromatografía sobre fase estacionaria quiral. Ejemplos de
esta tecnología los encontramos en Journal of Chromatography,
1991, 572, 195-202, Journal of
Chromatography A, 1996, 729,
19-28, Journal of Chromatography, Biomedical
Applications, 1993, 617, 271-278;
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,
1996, 14, 1367-1370. En WO 2006/136866
se describe un procesos de resolución de zopiclone usando como fase
estacionaria Chiralcel ®OD, Chiralpak® OD o Chiralpak® AD.
Otra forma de abordar la preparación de
(S)-zopiclone es la resolución enzimática de
carbonatos de fórmula (I) preparados a partir del producto ya
conocido (III). En la figura 2 se resumen los procedimientos
sintéticos de esta metodología.
Como catalizador enzimático se emplean las
lipasas de Candida antarctica. Estas enzimas pueden estar
libres o inmovilizadas, tanto en preparados comerciales como en
otros obtenidos al efecto. Como es sabido, la actividad y
estabilidad de las enzimas se puede modificar mediante la
inmovilización y otros tratamientos conocidos, lo que se puede
aprovechar para mejorar el proceso. Preferentemente se debe emplear
una forma de inmovilización que sea compatible con las elevadas
concentraciones de codisolvente orgánico necesarias para aumentar la
solubilidad del sustrato en el medio. La enzima, que puede estar
inmovilizada o no, se encuentra preferentemente en suspensión, lo
que facilita su separación por filtración cuando se acaba la
reacción.
En Tetrahedron: Asymm., 1997,
8, 995 y en la patente ES 2101653 la enzima cataliza la
reacción del vinil carbonato (VI) con una molécula de agua, en
diversos disolventes orgánicos anhidros. Una vez que se tiene el
carbonato enantiopuro (VI)-(S), éste se transforma en (+)-
zopiclona mediante reacción con N-metilpiperazina. El
rendimiento de este último paso de la síntesis es algo bajo, lo que
unido al alto coste del cloroformiato de vinilo, hace inviable el
proceso desde el punto de vista industrial.
En US 6969767, ES2203319, Tetrahedron
Asymmetry, 2002, 13, 2577-2582 y
Tetrahedron Asymmetry 2003, 14,
429-438 se extienden los casos de la tecnología
anterior, y se describen por primera vez los nuevos compuestos de
fórmula (I), tanto en forma racémica como en forma
enantioméricamente enriquecida, siendo R alquilo, alquenilo,
aralquilo, o arilo, opcionalmente ramificados y opcionalmente
sustituidos con uno o varios heteroátomos.
La resolución enzimática se lleva a cabo
preferentemente en un disolvente orgánico anhidro al que se le
añade la cantidad adecuada de agua preferentemente.
Un aspecto inesperado del proceso es que el
compuesto (III)-(R) que se forma durante la resolución
enzimática se racemiza espontáneamente en las condiciones de
trabajo, con lo que, una vez purificado, se puede emplear
directamente para producir más carbonato racémico de fórmula (I).
De este modo se aprovecha fácilmente toda la materia prima y se
reduce la cantidad de material residual, factor muy importante con
vistas a la aplicación industrial del procedimiento.
Una vez obtenido el correspondiente carbonato de
fórmula (I)-(S) ópticamente enriquecido, se transforma en
(S)-Zopiclone de fórmula (II)-(S) por
reacción con N-metilpiperazina en un disolvente orgánico
inerte, por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano o
acetona, entre otros. El procedimiento es similar al representado
en la figura 1.
En Eur. Cryst. Meeting. 1983,
8, 32, Mol. Pharmacol. 1987, 31, 334 y
J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1990, 283 se describen
los polimorfos cristalinos conocidos del Zopiclone; un polimorfo
dihidrato que racémico, un polimorfo anhidro racémico que cristaliza
en el sistema rómbico y un polimorfo anhidro racémico que
cristaliza en el sistema monoclínico. En Chem. Commun.
2001, 2204-2205 se muestran también los
cristales del polimorfo anhidro rómbico pero enantioméricamente
puros, tanto (R) como (S).
La presente invención describe un procedimiento
nuevo para la preparación de
(S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina,
compuesto de fórmula (I)-(S), (CAS Registry Number
508169-20-8), intermedio clave en la
preparación de (S)-zopiclone. El
procedimiento de preparación consiste en la resolución enzimática
catalizada por una lipasa en presencia de n-propanol
como nucleófilo de una mezcal de estereoisómeros de de
(\pm)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
de fórmula (I).
La presente invención proporciona también un
nuevo procedimiento para la preparacióny purificación de
(S)-Zopiclone, compuesto de fórmula
(II)-(S), a partir de
(S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina,
compuesto de fórmula (I)-(S).
\vskip1.000000\baselineskip
La purificación de
(S)-zopiclone se realiza mediante
cromatografía de columna, y posterior aislamiento mediante
cristalización de acetona-isopropanol, disolventes
de clase 3 según Guideline for Residual Solvents ICH Q3C, frente a
la utilización de acetonitrilo, disolvente de clase 2 en la
mencionada clasificación.
Los procedimientos objeto de la presente
invención han sido diseñados para ser ejecutados a escala
industrial, evitando las limitaciones de los procedimientos
previos.
El (S)-zopiclone obtenido
según los procedimientos objeto de la presente invención, muestra
un grado de pureza que permite su utilización como materia prima en
la formulación de fármacos comercializados en mercados controlados
por criterios de calidad GMP.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para obtener (S)-5-
(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
enantioméricamente puro (I)-(S) (CAS Registry Number
508169-20-8) según el esquema
representado en la figura 3.
El proceso se puede considerar como la
alcohólisis estereospecífica de una mezcla de enantiómeros de un
compuesto de fórmula (I) en presencia de una enzima y una amina
alifática en un disolvente orgánico. Por mezcla de enantiómeros se
entiende la mezcla racémica, o una mezcla enriquecida en el
enantiómero (S). Esta úlrima posibilidad proporciona desde el
punto de vista de fabricación GMP la capacidad de reprocesar los
lotes de exceso enantiomérico inferior al 98% con el mismo
procedimiento de fabricación que cuando se utiliza la mezcla
racémica como producto de partida, sin más que ajustar la
estequiometría de los otros reactivos (lipasa, trietilamina y
n-propanol).
El disolvente orgánico usado preferentemente es
tolueno y la reacción se lleva a cabo entre 25 y 65ºC, de forma
preferente a 45ºC.
En el proceso de resolución enzimática se usa
como nucleófilo el n-propanol, en una proporción de
n-propanol que está comprendida entre 1 y 2 equivalentes
respecto del producto de partida (I). El n-propanol presenta
una serie de ventajas inesperadas respecto de la tecnología
desarrollada previamente en US 6969767, ES2203319.
- \ding{113}
- Presenta una elevada velocidad de reacción (16-24 h) frente a los procedimientos previos (100 h)
- \ding{113}
- Proporciona una elevada estereoselectividad: ee>99.0%
- \ding{113}
- Los subproductos de reacción son líquidos, lo que facilita su eliminación con las aguas madres de la cristalización y posterior lavado del carbonato quiral de fórmula (I)-(S).
\vskip1.000000\baselineskip
En el proceso se utiliza como aditivo
trietilamina en una proporción comprendida entre 0.5 y 3
equivalentes respecto del producto de partida (I).
El medio de reacción
tolueno/n-propanol/trietilamina presenta una serie
de ventajas inesperadas respecto de la tecnología desarrollada
previamente en US 6969767, ES2203319.
\newpage
- \ding{113}
- Permite alcanzar una concentración de reacción que posibilita el desarrollo industrial del proceso. La concentración de la reacción está comprendida entre 10 y 20 ml de disolvente por cada gramo de intermedio de partida (concentración preferida 14 ml/g) frente a la concentración previa de 200 ml de disolvente por cada gramo de intermedio de partida
- \ding{113}
- El producto de la reacción de alcohólisis, el alcohol de fórmula (III) en la figura 3 presenta muy baja solubilidad en este medio, lo que facilita la separación del producto del medio de reacción y su posterior reciclado como materia prima de partida de (S)-Zopiclone
- \ding{113}
- Se posibilita la reutilización directa de la lipasa en ciclos posteriores.
- \ding{113}
- En estas condiciones se minimiza la reacción de competencia de formación de la impureza clorada 6-(5-Coropirid-2-il)-5-cloro-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4-b]pirazina de fórmula (VII) en la Figura 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez disuelto el intermedio de partida en la
mezcla tolueno/n-propanol/trietilamina, se adiciona
una cantida de enzima de tipo lipasa de la fracción B de Candida
antarctica inmovilizada sobre una resina macroporosa
(preferentemente Novozyme® 435) comprendida entre 0.25 y 1 g de
lipasa comercial por cada gramo de intermedio de partida de fórmula
(I) en la Figura 3.
La reacción se monitoriza mediante HPLC en las
siguientes condiciones
- \ding{113}
- Fase móvil: Hexano: Etanol 0.25% DEA (60:40)
- \ding{113}
- Fase estacionaria: Chiralpak AS 25 x 0.46 cm
- \ding{113}
- Flujo: 0.7 mL/min
- \ding{113}
- Detección: 303 nm
- \ding{113}
- Temperatura: 30ºC
- \ding{113}
- Volumen de inyección: 10 \muL
- \ding{113}
- Concentración de las muestras: 0.25 mg/mL aprox.
hasta alcanzar un exceso
enantiomérico superior al 98.0% (preferentemente
>99.0%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez alcanzado el exceso enantiomérico
deseado, la reacción se filtra mediante la utilización de un doble
filtro, que en una primera superficie tiene un tamiz metálico de 250
micras, que permite la separación de la enzima, y que en una
segunda superficie de papel filtrante permite separar el alcohol de
fórmula (III) del carbonato quiral (I)-(S) precursor de
(S)-Zopiclone, Este alcohol intermedio se
puede usar sin ningura purificación adicional en la preparación del
carbonato racémico de partida de fórmula (I).
La enzima filtrada puede reutilizarse a
continuación en un nuevo proceso.
La masa de reacción que contiene el carbonato
quiral (I)-(S) que ha permanecido inalterado en el proceso
de alcohólisis, se concentra a vacío para eliminar el tolueno hasta
forma una pasta fluida, sobre la que se adiciona isopropanol para
cristalizar el producto de reacción.
Filtración, lavado con isopropanol y posterior
secado a vacío (40-300 torr) y Tª
(25-40ºC) rinden un producto apto para la siguiente
fase de reacción alguna de cuyas características se resumen en la
siguiente tabla
En otro aspecto de esta invención el carbonato
de fórmula (I)-(S) ópticamente enriquecido, se transforma en
(S)-zopiclone de fórmula (II)-(S) por
reacción con N-metilpiperazina en un disolvente orgánico
inerte miscible con agua, por ejemplo acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dioxano o acetona, entre otros. Es conveniente
utilizar una proporción de N-metilpiperazina mayor que la ,
equimolecular respecto al carbonato (I)-(S), por ejemplo 1 a
3, o incluso mayor. Preferentemente, la reacción se debe hacer a
temperaturas por debajo de 15ºC. El
(S)-zopiclone así obtenida se puede
purificar mediante cristalización o cromatografía.
En otro aspecto de esta invención, el
(S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
de fórmula (I)-(S), así obtenido se utiliza como materia
prima en la preparación de (S)-zopiclone
(II)-(S), al hacerlo reaccionar en un disolvente orgánico
inmiscible con agua, preferentemente cloruro de metileno con un
exceso de N-metilpiperazina. Cuando la reacción ha
terminado, se lava la masa de reacción con agua purificada. La fase
orgánica se concentra a vacío y el
(S)-Zopiclone cristaliza por adición de
isopropanol. El producto se aisla por filtración y secado a vacío y
temperatura.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La introducción del cloruro de metileno como
disolvente de reacción puede parecer trivial, pero sin embargo
presenta una serie de ventajas no evidentes e importantes desde el
punto de vista de ejecución industrial de la reacción.
- \ding{113}
- Permite llevar a cabo el proceso en fase homogéneay a una mayor concentración debido a la elevada solubidad del producto de reacción en cloruro de metileno.
- \ding{113}
- Posibilita la eliminación del exceso de N-metilpiperazina y subproductos de reacción mediante lavados con agua purificada. Esta operación permite realizar el aislamiento de (S)-zopiclone en ausencia de N-metilpiperazina del medio de reacción y por lo tanto se minimiza la presencia de impurezas de síntesis como la descarboniloxizopiclone de fórmula (X ) en la Figura 4, cuya formación se ve favorecida por el calentamiento de (S)-zopiclone en presencia de N-metilpiperazina en el proceso de evaporación de disolventes.
- \ding{113}
- Posibilita el desarrollo de un procedimiento de cristalización anhidro mediante concentración a vacío y adición de isopropanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Este procedimiento de preparación de
(S)-zopiclone rinde un producto de elevada
pureza alguna de cuyas características se resumen en la siguiente
tabla
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos objeto de la presente
invención han sido diseñados para ser ejecutados a escala
industrial, evitando las limitaciones de los procedimientos
previos.
El (S)-zopiclone obtenido
según los procedimientos objeto de la presente invención, muestra
un grado de pureza que permite su utilización como materia prima en
la formulación de fármacos comercializados en mercados controlados
por criterios de calidad GMP. Bajo esta perspectiva el (S)-
zopiclone debe de ser un producto puro con un ee > 99.0%, carente
de impurezas desconocidas > 0.1% y con el número de impurezas
conocidas y su porcentaje minimizado.
\newpage
La elevada insolubilidad de alguna impureza como
el alcohol de fórmula (III) recomienda la purificación de
(S)-zopiclone mediante cromatografía de
columna. La fase estacionaria seleccionada es sílicagel SiO_{2}
63-200 \mum. El proceso objeto de la presente
invención es perfectamente escalable a nivel industrial. El ejemplo
descrito en la presente invención se realiza en una columna de
acero inoxidable de 100 mm de diámetro. El procedimiento es el
si-
guiente:
guiente:
- \ding{113}
- Empaquetado en seco de 1350 g de SiO_{2} 63-200 \mum a 15-20 bar de presión, acondicionamiento por recirculación de acetona durante 5 h.
- \ding{113}
- Equilibrado de la columna con acetona ó con trietilamina/acetona entre el 2 y el 5%
- \ding{113}
- Carga de 100 g de (S)-zopiclone disuelto en de diclorometano
- \ding{113}
- Cromatografía con acetato de etilo o acetona a 500 mL/min separarndo la la banda cromatográfica que contiene la mayoría de impurezas
- \ding{113}
- Cromatografía con acetona a 500 mL/min recogiéndola fracción principal que contiene (S)-zopiclone.
- \ding{113}
- Lavado de la columna con acetona con un contenido entre el 2 y el 5% en trietilamina, para eliminar las impurezas retenidas en la columna (esencialmente la impureza de fórmula X).
\vskip1.000000\baselineskip
El posterior aislamiento mediante concentración
a vacío de la fracción enriquecida en
(S)-zopiclone y cristalización de isopropanol
proporciona un producto cristalino anhidro en el que los
disolventes residuales mayoritarios son de clase 3 según Guideline
for Residual Solvents ICH Q3C.
Una vez acondicionada la columna con acetona, es
utilizada para separaciones sucesivas con una reproducibilidad
excelente que permite la validación del proceso desde el punto de
vista de GMP. En la figura 5 se representan los frentes de
cromatografía de una serie de purificaciones realizadas con este
procedimeinto de regeración del soporte cromatográfico.
La fracción cromatográfica que contiene
(S)-zopiclone se trata de la siguiente
manera
- a)
- Filtración
- b)
- Concentración a vacío de esta disolución hasta nucleación
- c)
- Adición de isopropanol y concentración parcial a vacío.
- d)
- Separación sólido líquido por filtración o cetrifugación
- e)
- Secado a vacío comprendido entre 40 y 400 torr y temperatura entre 20 y 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De esta manera se obtiene un producto de elevada
pureza cuyas especificaciones tipo se resumen en la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Siguiendo el procedimiento objeto de la presente
memoria se obtiene un (S)-zopiclone
cristalino anhidro, que ha sido estudiado térmicamente mediante
calorimetría diferencial de barrido (DSC) y termogravimetría
(TG).
Tanto las TG como las DSC se
obtuvieron con un calentamiento de 10ºC/minuto, con un flujo de
N_{2} de 200 ml/minuto. Comenzando a temperatura ambiente, las
DSC se midieron hasta los 300ºC, mientras que para las
TG se llegó hasta los 800ºC.
En la DSC se aprecia una endoterma intensa en
torno a los 205ºC, y una exoterma poco intensa con el máximo en
torno a los 270ºC. Además, el hecho de que aparezca un único pico de
absorción apunta a la existencia de una única fase (al ser un pico
tan estrecho, aunque una segunda fase tuviese una endoterma muy
próxima, no se solaparían completamente, y se vería una asimetría
pronunciada en el pico).
En la TG se observa como hasta 250ºC no
hay pérdida de masa, por encima de esa temperatura comienza ya la
descomposición de las muestras, con una rápida perdida de masa.
La conclusión es clara: el procedimiento objeto
de la presente invención permite obtener un producto cristalino
anhidro y que presenta un único polimorfo. Los resultados gráficos
de estas medidas se presentan en las figuras 6 y 7.
El análisis de microscopio y difracción de rayos
X en un difractómetro NOVA-Xcalibur que minimiza
los efectos de orientación preferente permite concluir que el
(S)-Zopiclone preparado según el
procedimiento objeto de esta invención, carece de fase no cristalina
apreciable y cristaliza en el sistema rómbico con grupo espacial
P2_{1}2_{1}2_{1} y los siguientes valores de celda
cristalina
En la Figura 8 se recogen de forma comparativa
el perfil experimental obtenido, el perfil calculado de forma
teórica, y el ajuste Rietveld del perfil experimental antes
comentado. Tanto gráficamente como numéricamente los resultados se
consideran plenamente satisfactorios a la hora de caracterizar el
producto obtenido siguiendo el procedimiento descrito en la presente
invención como el conocido polimorfo cristalino anhidro de
(S)-Zopiclone.
La presente invención se describe con los
siguientes ejemplos no limitantes.
Se adicionan 250 g de
5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
a un reactor que contiene 3500 mL. de tolueno y se calienta a 45ºC
hasta disolución. A continuación se adicionan 58.9 mL de
trietilamina y 79 mL de n-propanol, seguidos de 125
g de Novozym® 435. Se agitan 16-24 h a 45ºC y se
separan por filtración selectiva la enzima y el producto
preciptado. La fase orgánica se concentra a vacío hasta obtener una
pasta fluida, se adicionan 800 mL de isopropanol, se enfría a 0ºC.
El producto obtenido se filtra y seca a vacío para dar entre 96 y
111 g de
(S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
caracterizado por los siguientes datos.
- \quad
- Sólido blanco
- \quad
- [\alpha]_{D}^{20} = +94.5 (c 1.1, CHCl_{3}, ee>99%)
- \quad
- R_{f} (SiO_{2}, acetato de etilo/acetona 1/1): 0.80
- \quad
- t_{R} [C18 5 um, 150 x 4.6 mm, (0.16% NaH_{2}PO_{4}+0.81%SDS, pH 3.5)/MeCN 62:38, 1.3 mL/min, 30ºC, 303 nm, 0.5 mg/ml, 20 \muL]: 14.7 min
- \quad
- t_{R} [Chiralpak AS, 250 x 4.6 mm, (0.25% Et_{2}NH en EtOH)/hexano 40:60, 0.7 ml/min, 30ºC, 303 nm, 0.25 mg/ml, 10 \muL]: 13.4 min (enantiómero R a 16.2 min)
- \quad
- Punto de fusión: 135-137ºC
- \quad
- IR (KBr, cm^{-1}): 3065, 1783, 1741, 1578, 1466, 1378, 1243, 1146, 1095
- \quad
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta (ppm): 8.92 (d, J= 2.5 Hz; 1H), 8.84 (d, J= 2.5 Hz; 1H), 8.50 (d, J= 8.9 Hz; 1H), 8.37 (d, J= 2.6 Hz; 1H), 7.97 (s; 1H), 7.79 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz; 1H), 5.88 (d, J= 6.3 Hz; 1H), 5.73 (d, J= 6.3 Hz; 1H)
- \quad
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz), \delta (ppm): 162.4 (CO), 153.9 (CO), 152.1 (C), 148.5 (CH), 148.4 (CH), 147.4 (C), 146.8 (CH), 144.0 (C), 138.3 (CH), 128.7 (C), 115.7 (CH), 80.9 (CH), 72.6 (CH_{2})
- \quad
- EM (ESI+, m/z): 355 [(M+H)+, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan lentamente 150 mL de
N-metilpiperazina sobre una disolución de 150 g de
(S)-5-(clorometiloxicarbo-
niloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina en 1725 mL de cloruro de metileno, bajo atmósfera inerte y a 0ºC. Acabada la adición, la mezcla se deja calentar hasta 15ºC. Transcurridas 1-2 h a esta temperatura, se enfría de nuevo a 0ºC y se adicionan 900 mL de agua purificada manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se separa la fase acuosa y la fase orgánica se concentra a vacío. La adición de 750 mL de isopropanol, y posterior enfriamiento a 0ºC permite obtener después de filtrar y secar a vacío entre 140-145 g de (S)-zopiclone caracterizado por los siguientes datos
niloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina en 1725 mL de cloruro de metileno, bajo atmósfera inerte y a 0ºC. Acabada la adición, la mezcla se deja calentar hasta 15ºC. Transcurridas 1-2 h a esta temperatura, se enfría de nuevo a 0ºC y se adicionan 900 mL de agua purificada manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se separa la fase acuosa y la fase orgánica se concentra a vacío. La adición de 750 mL de isopropanol, y posterior enfriamiento a 0ºC permite obtener después de filtrar y secar a vacío entre 140-145 g de (S)-zopiclone caracterizado por los siguientes datos
- \quad
- Sólido blanco
- \quad
- Punto de fusión: 176-178ºC
- \quad
- [\alpha]_{D}^{20} = 135º
- \quad
- ee>99%)
- \quad
- R_{f} (SiO_{2}, acetato de etilo/acetona 1/1): 0.15
- \quad
- t_{R} [C18 5 um, 150 x 4.6 mm, (0.16% NaH_{2}PO_{4}+0.81%SDS, pH 3.5)/MeCN 62:38, 1.3 mL/min, 30ºC, 303 nm, 4.0 mg/mL, 20 \muL]: 26.9 min
- \quad
- IR (KBr, cm^{-1}): 2942, 2790, 1730, 1715, 1463, 1372, 1140, 1087
\newpage
- \quad
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta (ppm): 8.88 (d, J= 2.6 Hz; 1H), 8.84 (d, J= 2.6 Hz; 1H), 8.49 (d, J= 8.9 Hz; 1H), 8.37 (d, J= 2.6 Hz; 1H), 8.00 (s; 1H), 7.78 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz; 1H), 3.80-3.60 (m br; 2H), 3.60-3.40 (m br; 2H), 2.50-2.30 (m br; 2H), 2.24 (s; 3H), 2.30-2.00 (m br; 2H)
- \quad
- ^{13}C-RMN (CDCl^{3}, 75 MHz), \delta (ppm): 162.8 (CO), 155.5 (CO), 153.3 (C), 148.3 (CH), 147.7 (CH), 147.7 (C), 146.6 (CH), 143.8 (C), 138.0 (CH), 128.2 (C), 116.0 (CH), 79.0 (CH), 54.4 (2 CH_{2}), 46.0 (CH_{3}), 43.9 (2 CH_{2})
- \quad
- EM (ESI^{+}, m/z): 389 [(M+H)^{+}, 65%], 411 [(M+Na)^{+}, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo descrito en la presente invención se
realiza en una columna inoxidable de 100 mm de diámetro. El
procedimiento es el siguiente: se empaqueta la columna en seco con
1350 g de SiO_{2} 63-200 \mum a
15-20 bar de presión, y se acondiciona por
recirculación de acetona durante 5 h.
Se equilibra la columna con 10 L de acetona y se
carga de 100 g de (S)-zopiclone preparado
según el Ejemplo 2 disuelto en 500 mL de cloruro de metileno. Se
eluye con acetato de etilo o acetona a 500 mL/min recogiendo la la
banda cromatográfica que contiene la mayoría de impurezas. Se
cambia de colectores y se eluye con acetona a 500 mL/min recogiendo
la fracción principal que contiene
(S)-zopiclone (total 17-18
L). Se lava la columna con 13 L de acetona cc un 2% de trietilamina
para eliminar las impurezas retenidas en la misma (esencialmente
impureza de fórmula X).
La fracción que contiene
(S)-Zopiclone puro se concentra a vacío hasta
que casi no quede acetona sobrenadando sobre el sólido, se adicionan
400 mL de isopropanol y se elimina acetona a vacío. La suspensión
resultante se enfría a 0ºC, se filtra, se lava con isopropanol (3 x
25 mL) enfriado a 0ºC y se seca a vacío para dar
80-85 g de (S)-zopiclone, con
los siguientes resultados analíticos
Claims (30)
1. Un procedimiento para obtener
(S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
enantioméricamente puro (I)-(S) según el siguiente esquema,
caracterizado por
- a)
- la alcohólisis estereospecífica de una mezcla de enantiómeros de un compuesto de fórmula (I) en presencia de una enzima y una amina alifática en un disolvente orgánico
- b)
- separación de la enzima y del producto de hidrólisis racemizado "in situ" (III) mediante simple filtracción
- c)
- aislamiento y purificación de carbonato quiral no reactivo (I)-(S) mediante cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la mezcla de enantiómeros es la mezcla
racémica.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la mezcla de enantiómeros está
enriquecida en el enantiómero (S).
4. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque el disolvente orgánico usado es
tolueno.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo entre 25 y
65ºC.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la concentración de la reacción está
comprendida entre 10 y 20 ml de disolvente por cada gramo de
intermedio de partida.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la concentración de la reacción
preferida es de 14 ml de disolvente por cada gramo de intermedio de
partida (I).
8. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque el alcohol nucleófilo es
n-propanol.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8
caracterizado porque la proporción de n-propanol usada
está comprendida entrel y 2 equivalentes respecto del producto de
partida (I).
10. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la amina alifática es trietilamina.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10
caracterizado porque la proporción de trietilamina usada
está comprendida entre 0.5 y 3 equivalentes respecto del producto de
partida (I).
12. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la reacción es catalizada por una
enzima de tipo lipasa.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque la lipasa es la fracción B de
Candida antarctica.
14. Un procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque la lipasa está inmovilizada sobre una
resina macroporosa.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14
caracterizado porque la lipasa Novozyme® 435.
16. Un procedimiento según las reivindicaciones
12 a 15 caracterizado porque la proporción de lipasa usada
está comprendida entre 0.25 y 1 equivalentes respecto del producto
de partida (I).
17. Un procedimiento según las reivindicaciones
12 a 15 caracterizado porque la lipasa se puede reutilizar
en una nueva reacción.
18. Un procedimiento según las reivindicaciones
12 a 15 caracterizado porque el producto de alcoholisis
(III) y la lipasa se recuperan por filtración.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18
caracterizado porque el producto de alcoholisis (III) y la
lipasa se separan por filtración selectiva.
20. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque el disolvente de cristalización del
carbonato quiral obtenido (I)-(S) es isopropanol.
21. Un procedimiento para la preparación de
(S)-Zopiclone ópticamente puro
(II)-(S) caracterizado por hacer reaccionar en un
disolvente orgánico, un exceso de N-metilpiperazina con el
carbonato ópticamente puro de fórmula (I)-(S), obtenido a su
vez según el procedimiento de resolución quimioenzimática descrito
en las reivindicaciones 1 a 20.
22. Un procedimiento para la preparación de
(S)-Zopiclone ópticamente puro según la
reivindicación 21 caracterizado porque el disolvente es
cloruro de metileno.
23. Un procedimiento para la preparación de
(S)-Zopiclone ópticamente puro según la
reivindicación 21 caracterizado por eliminar del medio
reacción el exceso de N- metilpiperazina antes del aislamiento de
(S)-Zopiclone.
24. Un procedimiento de purificación de
(S)-Zopiclone mediante cromatografía de
columna aquiral.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24
dónde la fase estacionaria es sílicagel SiO_{2}
63-200 \mum.
26. Un procedimiento según la reivindicación 24
dónde la fase móvil comprende cloruro de metileno, acetato de
etilo, acetona y trietilamina o una mezcla de ellos.
27. Un procedimiento según la reivindicación 24
dónde el (S)-zopiclone obtenido presenta un
contenido individual de impurezas inferior al 0.1.
28. Un procedimiento según la reivindicación 24
dónde el (S)-zopiclone obtenido presenta un
exceso enantiomérico superior al 99.0%.
29. Un procedimiento de cristalización de
(S)-Zopiclone cristalino anhidro
caracterizado por
- f)
- Filtración de una disolución de (S)-Zopiclone en acetona
- g)
- Concentración a vacío de esta disolución hasta nucleación
- h)
- Adición de isopropanol
- i)
- Separación sólido-líquido por filtración o cetrifugación
- j)
- Secado a vacío comprendido entre 40 y 400 torr y temperatura entre 20 y 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un procedimiento según la reivindicación 29
caracterizado porque se obtiene el polimorfo de
(S)-Zopiclone que cristaliza en el sistema
rómbico con los siguientes valores de celda cristalina
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| ES200702675A ES2324136B1 (es) | 2007-10-11 | 2007-10-11 | Nuevo procedimiento de sintesis y purificacion de (s)-zopiclone cristalino anhidro. |
| EP08017172A EP2058313A3 (en) | 2007-10-11 | 2008-09-30 | Process for synthesis and purification of anhydrous crystalline S-zopiclone |
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| ES200702675A ES2324136B1 (es) | 2007-10-11 | 2007-10-11 | Nuevo procedimiento de sintesis y purificacion de (s)-zopiclone cristalino anhidro. |
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| Publication Number | Publication Date |
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| ES2324136A1 ES2324136A1 (es) | 2009-07-30 |
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|---|---|---|---|
| ES200702675A Expired - Fee Related ES2324136B1 (es) | 2007-10-11 | 2007-10-11 | Nuevo procedimiento de sintesis y purificacion de (s)-zopiclone cristalino anhidro. |
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| ES (1) | ES2324136B1 (es) |
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|---|---|---|---|---|
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| AR059296A1 (es) * | 2006-02-03 | 2008-03-26 | Synthon Bv | Compuesto de l-tartrato de s-zopiclona y proceso para resolver los enantiomeros de zopiclona. |
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- 2007-10-11 ES ES200702675A patent/ES2324136B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-30 EP EP08017172A patent/EP2058313A3/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| J. M. PALOMO et al., "{}Resolution of (+/-)-5-substituted-6-(5- chloropyridin-2-yl)-7-oxo-5,6-dihidropyrrolo[3,4-b]pyrazine derivatives-precursors of (S)-(+)-Zopiclone, catalyzed by immobilized Candida antarctica B lipase in aqueous media"{}, Tetrahedron: Asymmetry, 2003, vol. 14, n$^{o}$ 4, páginas 429-438, ver Esquema 2 y Esquema 3, compuesto 5, parte experimental 4.5. * |
| L. F. SOLARES et al.,"{}Enzymatic resolution of new carbonate intermediates for the synthesis of (S)-(+)-Zopiclone"{}, Tetrahedron: Asymmetry, 2002, vol. 13, n$^{o}$ 23, páginas 2577-2582, ver Esquema 1, Tablas 1 y 2. * |
Also Published As
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|---|---|
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| EP2058313A2 (en) | 2009-05-13 |
| EP2058313A3 (en) | 2009-06-24 |
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