ES2203319B1 - Nuevos carbonatos opticamente activos como intermedios en la sintesis de (+)-zopiclona. - Google Patents
Nuevos carbonatos opticamente activos como intermedios en la sintesis de (+)-zopiclona.Info
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-
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Abstract
Nuevos carbonatos ópticamente activos como intermedios en la síntesis de (+) -zopiclona. Se describen nuevos carbonatos de formula II ópticamente activos precursores de zopiclona, así como procedimientos para su síntesis, resolución enzimática y transformación en (+) - zopiclona.
Description
Nuevos carbonatos ópticamente activos como
precursores de (+)-zopiclona.
La zopiclona es una ciclopirrolona con
propiedades hipnóticas. La molécula de zopiclona posee un centro
quiral, aunque hasta el momento se comercializa en forma de mezcla
racémica. Estudios recientes (Chirality, 1993,
5, 419) han confirmado que el enantiómero dextrógiro es
aproximadamente dos veces más activo que el racémico, mientras que
el isómero levógiro es prácticamente inactivo. Además, según la
patente EP 609210-B1, el isómero levógiro es el
causante de la mayor parte de los efectos adversos asociados a la
administración del medicamento. En consecuencia, es más conveniente
usar el enantiómero S ópticamente puro que el compuesto
racémico.
En la presente invención se describen nuevos
intermedios ópticamente activos, así como procedimientos
enzimáticos para su obtención y su transformación en
(+)-zopiclona.
En la patente US 3862149 se describe por primera
vez la zopiclona racémica (I), así como su síntesis a partir de
carbonatos de fórmula II (R^1 fenilo opcionalmente sustituido).
Estos carbonatos se obtienen a su vez por reacción del alcohol de
fórmula III con un cloroformiato de fórmula
Cl-CO-OR^1.
Los enantiómeros de la zopiclona se pueden
separar mediante cristalización fraccionada de las sales
diastereoisómeras formadas con un ácido ópticamente activo. Como
ácidos ópticamente activos pueden usarse, por ejemplo, los ácidos
(+)- o (-)-málico (Chirality, 1993,
5, 419), o el ácido (+)-O,O'-dibenzoiltartárico
(patente EP 609210-B1). También se pueden separar
los enantiómeros mediante cromatografía sobre fase estacionaria
quiral.
En Tetrahedron: Asymm., 1997,
8, 995 y en la patente ES 2101653 se describe la
preparación de (+)-zopiclona a partir de un
carbonato ópticamente activo de fórmula II (con R^1 = vinilo),
obtenido a su vez mediante resolución enzimática de una mezcla
racémica. Como catalizador se utiliza un preparado comercial de la
lipasa B de Candida antarctica inmovilizada sobre un
soporte sólido. La enzima cataliza la reacción de dicho carbonato
con una molécula de agua o de alcohol, transformando preferentemente
el enantiómero (-)-II. Al alcanzarse la conversión
de 50%, prácticamente todo el enantiómero (-)-II
se ha consumido mientras que el (+)-II permanece
prácticamente intacto. Entonces la reacción se detiene y se
purifica el compuesto (+)-II para después
transformarlo en (+)-zopiclona. Dicha reacción
enzimática puede realizarse en diversos disolventes orgánicos
anhidros. Sin embargo, el proceso está limitado al carbonato de
vinilo (R^1 = vinilo en la fórmula II), ya que los demás que se
describen en el citado trabajo (R^1 = etilo,
2,2,2-tricloroetilo, bencilo y fenilo, en la fórmula
II) no reaccionan en presencia de la enzima. Una vez que se tiene
el carbonato II enantiopuro, éste se transforma en
(+)-zopiclona mediante reacción con
N-metilpiperazina. El rendimiento de este último paso de la
síntesis es algo bajo, lo que unido al alto coste del cloroformiato
de vinilo, eleva el coste del proceso.
Otro aspecto mejorable del procedimiento descrito
en la patente ES 2101653, que se manifiesta cuando se trabaja a
gran escala, es que el catalizador enzimático empleado se degrada
físicamente con facilidad. Afortunadamente, existen métodos
alternativos de inmovilización de lipasas sobre diferentes
soportes sólidos. Por ejemplo, en la solicitud de patente WO
99/51726-A1 se describe la inmovilización de lipasas
sobre soportes altamente hidrófobos, logrando en un solo paso la
inmovilización, purificación, hiperactivación y estabilización del
catalizador. Además, estos soportes son resistentes a las
condiciones mecánicas y químicas de la reacción en medio acuoso, lo
que posibilita su regeneración y reutilización. También se pueden
inmovilizar enzimas por otros métodos, como pueden ser el
atrapamiento, la adsorción iónica o la unión covalente.
Por mezcla racémica o compuesto racémico se
entiende una mezcla equimolecular o prácticamente equimolecular de
los dos enantiómeros de un compuesto dado. Decimos que un
compuesto está ópticamente enriquecido o enantioméricamente
enriquecido cuando uno de los enantiómeros se encuentra en mayor
proporción que el otro, especialmente si la proporción de uno es
mucho mayor que la del otro, especialmente si la relación es 90:10
o superior.
En la presente invención se describen por primera
vez los nuevos compuestos de fórmula II, tanto en forma racémica
como en forma enantioméricamente enriquecida, siendo R^1
alquilo, alquenilo, aralquilo, o arito, opcionalmente ramificados y
opcionalmente sustituidos con uno o varios heteroátomos.
En particular, el exceso enantiomérico del
compuesto de fórmula II es superior al 90%.
También forman parte de la invención varios
nuevos procedimientos enzimáticos de resolución de los enantiómeros
de dichos carbonatos de fórmula II a partir de la correspondiente
mezcla racémica.
La transformación de estos carbonatos en
zopiclona, tanto en forma racémica como en forma enantioméricamente
enriquecida, constituye un aspecto adicional de la invención.
Por último, otro aspecto de la invención es el
uso de determinadas formas inmovilizadas de enzimas que son
estables y activas cuando se emplea gran cantidad de codisolvente
en medio acuoso.
En general, los carbonatos de fórmula II se
pueden preparar a partir del alcohol de fórmula III con el
correspondiente cloroformiato
Cl-CO-OR^1. La reacción se lleva
a cabo generalmente en un disolvente básico, por ejemplo piridina,
o bien en un disolvente neutro al que se le añade una base.
Es objeto de la presente invención un
procedimiento para la obtención de un carbonato de fórmula II,
enantioméricamente enriquecido, que comprende las siguientes
etapas:
- -
- hacer reaccionar estereoespecíficamente una mezcla de los dos enantiómeros (ya sea racémica o parcialmente enriquecida en uno de los enantiómeros) empleando un nucleófilo y una enzima.
- -
- detener la reacción a una conversión determinada inferior al 100%
- -
- separar el compuesto de fórmula (R)-III así obtenido del compuesto (S)-II remanente
donde
- R1 tiene el significado descrito
anteriormente
- R2-XH es un nucleófilo, que
puede ser agua, metanol, etanol, 2-propanol,
butanol, alcohol bencílico, fenol o
p-nitrofenol.
Los carbonatos enantioméricamente enriquecidos se
obtienen a partir de las correspondientes mezclas racémicas
mediante resolución cinética catalizada por una enzima adecuada.
La enzima cataliza la reacción de dicho carbonato con una molécula
de agua, de alcohol, o de otro nucleófilo adecuado, transformando
preferentemente el enantiómero (-)-II. La reacción
de éste da lugar al alcohol III y a otros subproductos que se
describen más adelante. Así, a medida que aumenta la conversión, el
enantiómero (-)-II se va consumiendo mientras que
el (+)-II permanece prácticamente intacto. Cuando se
alcanza cierto valor de conversión, prácticamente todo el
enantiómero (-)-II se ha consumido, con lo que
queda el enantiómero (+)-II prácticamente
enantiopuro. La conversión necesaria para llegar a este punto
depende de la enantioselectividad de la enzima en cada caso
particular. Cuando el proceso es muy enantioselectivo se obtiene el
compuesto (+)-II con alto exceso enantiomérico a
conversiones en torno al 50%. Si el proceso es menos
enantioselectivo, son necesarias conversiones mayores para alcanzar
excesos enantioméricos altos. El valor concreto de conversión a que
hay que detener la reacción dependerá de la enantioselectividad de
cada caso particular y de los requerimientos de pureza óptica de
los productos. Dicho valor se determina de forma conocida por el
experto en la materia, tal como se describe, por ejemplo, en J.
Amer. Chem. Soc. 1982, 104, 7294. Una vez que se
alcanza el valor deseado de conversión, debe detenerse la
reacción, por ejemplo filtrando la enzima. A continuación se
purifica el compuesto (+)-II remanente, separándolo
del compuesto III formado. Esta separación se puede hacer por
cualquier método que resulte conveniente, por ejemplo por
precipitación o por cromatografía. Dependiendo de las condiciones
concretas de reacción, el compuesto III puede precipitar en el
propio medio a medida que se va formando, lo que facilita su
separación por filtración.
Un aspecto inesperado del proceso es que el
compuesto (R)-III que se forma durante la
resolución enzimática se racemiza espontáneamente en las condiciones
de trabajo, con lo que, una vez purificado, se puede emplear
directamente para producir más carbonato racémico de fórmula II.
De este modo se aprovecha fácilmente toda la materia prima y se
reduce la cantidad de material residual.
En una realización preferida de la invención, la
resolución enzimática se lleva a cabo en un disolvente orgánico o
en una mezcla de dos o más disolventes orgánicos. En otra
realización preferida de la invención, la resolución enzimática se
leva a cabo en una mezcla bifásica de una fase acuosa y un
disolvente orgánico inmiscible con agua. Al menos uno de los
disolventes orgánicos está incluido en el grupo de: dioxano,
tetrahidrofurano, terc-butilmetiléter,
di-iso-propiléter, dietiléter
tolueno, hexano, acetonitrilo, acetona,
2-propanol,2-metil-2-propanol,
cloroformo o diclorometano. A este disolvente se le añade la
cantidad adecuada de nucleófilo (agua, un alcohol, un fenol o un
tiol, entre otros). Teóricamente es suficiente con una cantidad
equimolecular de nucleófilo, pero con frecuencia es beneficioso el
uso de un exceso de 2:1, 3:1 o incluso mayor. Ejemplos de
alcoholes que se pueden emplear son: metanol, etanol, isopropanol,
butanol, alcohol bencílico, 1-feniletanol, fenol o
p-nitrofenol, entre otros.
Cuando el nucleófilo es un alcohol de fórmula
R^2-OH, por cada molécula de fórmula II que
reacciona se libera una molécula de fórmula III y una del carbonato
de fórmula
R^2-O-CO-O-R^1.
Este a su vez puede reaccionar con otra molécula de alcohol R2- OH
para dar otro carbonato de fórmula
R^2-O-CO-O-R^2
y una molécula de alcohol R^1-OH, o bien puede
reaccionar con otra molécula de alcohol R^1-OH
para dar otro carbonato de fórmula
R^1-O-CO-O-R^1.
Cuando el nucleófilo es agua, la hidrólisis del compuesto de
fórmula II da lugar a una molécula de compuesto de fórmula III, y a
una molécula del alcohol de fórmula R^1-OH. Este
a su vez puede permanecer como tal en el medio de reacción o puede
transformarse en otros subproductos. También puede suceder que el
alcohol R^1-OH liberado actúe como nucleófilo en
competencia con el agua; en ese caso, se pueden formar los
subproductos descritos en el párrafo anterior para la reacción con
alcoholes; no obstante, esto raramente sucede porque el agua suele
estar en mucha mayor concentración. La cantidad y naturaleza de
los subproductos descritos depende de cada caso particular, según
sean los sustituyentes R^1, R^2, las condiciones de reacción y
la variante de enzima utilizada. Todos estos subproductos se
eliminan a la vez que se separan los compuestos II y III entre sí
mediante el procedimiento que resulte conveniente en cada caso,
como pueden ser la precipitación o la cromatografía.
También es objeto de la presente invención el
procedimiento descrito en el que se incluyen en el medio de
reacción aditivos que modifican la actividad o la
enantioselectividad de la enzima.
Más concretamente, dichos aditivos son uno o
varios escogidos entre el grupo de: sales inorgánicas, disoluciones
acuosas reguladoras, compuestos orgánicos alifáticos, aromáticos o
heterocíclicos. En particular, dicho aditivo es pirazina.
Sorprendentemente, hemos descubierto que la
adición de un elevado exceso molar de agua en el medio orgánico, no
solo aumenta la velocidad de la reacción de hidrólisis, sino que
cambia la enantioselectividad del catalizador. Este hecho constituye
una mejora notable del proceso y es parte de esta invención. De
hecho, en la mayoría de los casos (empleando distintos carbonatos
de fórmula II en diferentes disolventes), la reacción enzimática
no tiene lugar en el disolvente orgánico anhidro, ni cuando se le
añade a este una cantidad equimolecular de agua respecto al
sustrato. En los pocos casos en que la reacción enzimática sí
tiene lugar en el disolvente anhidro con un equivalente de agua, la
reacción es lenta o poco enantioselectiva. También en estos casos
la adición del mencionado exceso de agua aumenta la velocidad y la
enantioselectividad, permitiendo obtener el producto de la
reacción con buen rendimiento y alta riqueza enantiomérica.
Este efecto del agua se puede modificar a su vez
si lleva sales en disolución y si se le ajusta el pH a un valor
determinado. Además, superada cierta concentración de agua y de
sales, puede ocurrir que la velocidad de reacción y la
enantioselectividad vuelvan a disminuir. Los valores óptimos de
cantidad de agua, concentración de sal y valor del pH dependen de
la enzima, del disolvente y del carbonato II que se emplee como
sustrato en cada caso, y deben ser ajustados para cada caso
particular.
Inesperadamente, otros aditivos orgánicos también
tienen un marcado efecto sobre la velocidad y la
enantioselectividad de la reacción de resolución enzimática, como
pueden ser, entre otros, aminas o cetonas. En unos casos el uso de
estos aditivos es beneficioso porque aumentan la velocidad o la
enantioselectividad de la reacción, o ambas a la vez. Sin embargo,
en otros casos su efecto es desfavorable. En los casos en que su uso
es favorable, estos aditivos pueden emplearse tanto por separado
como conjuntamente con el agua o tampón mencionados anteriormente.
La naturaleza y concentración óptimas de cada aditivo deben ser
determinadas experimentalmente para cada caso particular.
Una adecuada combinación de la cantidad de agua,
pH y concentración de sales y aditivos, permite alcanzar
enantioselectividades, y por tanto excesos enantioméricos y
rendimientos, muy altos.
En el procedimiento de la presente invención, el
exceso enantiomérico final del compuesto II es mayor del 60%, más
concretamente mayor del 95%, y aún más concretamente mayor del
99%.
Asimismo, el compuesto II obtenido de la reacción
enzimática del procedimiento de la presente invención tiene
configuración absoluta (S).
En otra variante de la invención, y dependiendo
de las condiciones concretas de la reacción, puede suceder que el
agua o tampón añadidos al disolvente orgánico no se mezclen
completamente con éste, con lo que habrá dos fases líquidas en
contacto: una orgánica y otra acuosa.
En otra variante de la invención, la reacción
enzimática puede llevarse a cabo en medio acuoso o macroacuoso. En
este caso es necesario añadir cierta cantidad de codisolvente
orgánico para favorecer la disolución del sustrato. Sin embargo, la
cantidad de codisolvente no debe ser tan alta como para inactivar
el biocatalizador. Como medio acuoso puede emplearse agua pura o,
preferentemente, una disolución reguladora ajustada a un pH que
favorezca la actividad y/o la estabilidad de la enzima. Como
codisolventes se pueden usar disolventes miscibles con el agua,
como acetonitrilo o dioxano, entre otros. La naturaleza y cantidad
de codisolvente dependen del carbonato de fórmula II que se emplee
como sustrato, así como de la variante de catalizador empleada, y
deben determinarse de forma experimental en cada caso de forma
conocida por el especialista en la materia.
Como catalizador enzimático deben emplearse
hidrolasas. Se pueden emplear hidrolasas de diversas procedencias,
tanto de microorganismos como de organismos superiores. Estas
hidrolasas pueden pertenecer a los grupos de las proteasas,
amidasas, esterasas o lipasas. Preferentemente se emplean las
lipasas de Candida antarctica. Estas enzimas pueden estar
libres o inmovilizadas, tanto en preparados comerciales como en
otros obtenidos al efecto. Como es sabido, la actividad y
estabilidad de las enzimas se puede modificar mediante la
inmovilización y otros tratamientos conocidos, lo que se puede
aprovechar para mejorar el proceso. Preferentemente se debe emplear
una forma de inmovilización que sea compatible con las elevadas
concentraciones de codisolvente orgánico necesarias para aumentar
la solubilidad del sustrato en el medio. La enzima, que puede
estar inmovilizada o no, se encuentra preferentemente en suspensión,
lo que facilita su separación por filtración cuando se acaba la
reacción.
También está incluido en el alcance de la
invención la resolución enzimática de una mezcla de enantiómeros
del sustrato parcialmente enriquecida en uno de ellos, siguiendo
cualquiera de las variantes del procedimiento anteriormente
descritas.
Otro objeto de la presente invención es el
procedimiento descrito en el que la reacción se realiza en sistemas
macroacuosos mediante hidrólisis enantioselectiva realizada en
presencia de codisolventes orgánicos y a temperaturas comprendidas
entre 20°C y 45°C.
Aún otro objeto de la presente invención es el
procedimiento descrito en el que el medio de reacción contiene
entre un 40% y un 60% de un disolvente orgánico miscible con el
agua. En particular, dicho codisolvente orgánico es dioxano o
acetonitrilo.
Otro objeto de la presente invención es el
procedimiento descrito en el que R1 es vinilo,
2-cloroetilo o clorometilo.
Una vez obtenido el correspondiente carbonato de
fórmula II ópticamente enriquecido, se transforma en
(+)-zopiclona por reacción con N-
metilpiperazina en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano o acetona, entre otros. Es
conveniente utilizar una proporción de N-metilpiperazina
mayor que la equimolecular respecto al carbonato II, por ejemplo 1
a 3, o incluso mayor. Preferentemente, la reacción se debe hacer a
temperaturas por debajo de 15°C. La (+)- zopiclona así obtenida se
puede purificar mediante cristalización o cromatografía. De forma
análoga se pueden transformar los carbonatos de fórmula II racémicos
en (\pm)-zopiclona.
Cualquier intermedio nuevo obtenido siguiendo el
proceso de esta invención constituye un aspecto más de la
invención.
Para una mejor comprensión del objeto de la
presente invención, se exponen los siguientes ejemplos, que deben
entenderse sin carácter limitativo del alcance de la invención.
Ejemplo
1
A una suspensión de
6-(5-cloropirid-2-il)-5-hidroxi-7-oxo-5,6-
dihidropirrolo[3,4b]pirazina (1.0 g) en diclorometano
(20 ml) y piridina (1.2 ml) se le adiciona cloroformiato de
p-nitrofenilo (1.54 g) a 0°C. Se agita a temperatura
ambiente durante 21 h. Pasado ese tiempo se extrae con agua y
diclorometano. Se trata con sulfato sódico, se filtra y se
concentra a sequedad. El sólido resultante se lava con dietiléter.
Rendimiento: 55%.
- \bullet
- P.f. 137-139°C.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1764, 1746.
- \bullet
- ^1H-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 8.94 (dd, 2H, CH), 8.58 (d, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.96 Hz), 8.42 (d, 1H, CH, ^3J_{HH} = 2.58 Hz), 8.33 (dd, 2H, CH, ^3J_{HH} = 9.22 Hz), 8.05 (s, 1H, CH), 7.86 (dd, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.96 Hz, ^3J_{HH} = 2.58 Hz), 7.46 (dd, 2H, CH, ^3J_{HH} = 9.22 Hz).
- \bullet
- {13}C-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 163.2 (C=O), 155.8 (C=O), 154.5 (C), 151.8 (C), 149.3 (CH), 148.1 (C), 147.4 (CH), 146.3 (C), 144.6 (C), 139.2 (CH), 129.5 (C), 126.1 (CH), 122.3 (CH), 116.6 (CH), 81.7 (CH).
- \bullet
- EM-ESI+: [M+K]= 466.0, [M+Na]= 450.0.
Ejemplo
2
A una suspensión de
6-(5-cloropirid-2-il)-5-hidroxi-7-oxo-5,6-
dihidropirrolo[3,4b]pirazina (1.0 g) en diclorometano
(30 ml) y piridina (1.0 ml) se le adiciona cloroformiato de
isopropenilo (0.54 ml) a 0°C. Se agita a temperatura ambiente
durante 6 h. Pasado ese tiempo se extrae con agua y diclorometano.
Se trata con sulfato sódico, se filtra y se concentra a sequedad.
Rendimiento: 93%.
- \bullet
- P.f. 143-145°C.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1772, 1731, 1638, 1619.
- \bullet
- ^1H-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 8.89 (dd, 2H, 2 CH), 8.52 (d, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.85 Hz), 8.36 (d, 1H, CH, ^3J_{HH} = 2.49 Hz), 8.05 (s, 1H, CH), 7.80 (dd, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.85 Hz, ^3J_{HH} = 2.49 Hz), 4.83 (d, 2H, CH_2), 2.01 (s, 3H, CH_3).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 162.4 (C=O), 154.1 (C=O), 152.6 (C), 151.1(C), 148.3 (CH), 148.0 (CH), 147.3 (C), 146.3 (CH), 143.6 (C), 138.1 (CH), 128.3 (C), 115.7 (CH), 102.1 (CH_2), 80.3 (CH), 18.8 (CH_3).
- \bullet
- EM-ESI+: [M+K]= 385.0, [M+Na]= 369.0
Ejemplo
3
A una suspensión de
6-(5-cloropirid-2-il)-5-hidroxi-7-oxo-5,6-
dihidropirrolo[3,4b]pirazina (1.0 g) en diclorometano
(20 ml) y piridina (1.2 ml) se le adiciona cloroformiato de
1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo
(1.37 g) a 0°C. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Pasado
ese tiempo se extrae con agua y diclorometano. Se trata con
sulfato sódico, se filtra y se concentra a sequedad. Rendimiento:
98%.
- \bullet
- IR (cm^{-1}) 1764, 1738.
- \bullet
- ^1H-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 9.11 (dd, 2H, 2 CH), 8.64 (d, 1H, CH, ^3J_{HH} = 2.92 Hz), 8.57 (d, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.78 Hz), 8.28 (dd, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.78 Hz, ^3J_{HH} = 2.92), 71.92 (s, 1H, CH), 3.51 (s, 6H, 2 CH_3).
- \bullet
- {13}C-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 162.9 (C=O), 154.6(C=O), 151.1 (C), 148.8 (CH), 148.6 (CH), 148.0 (C), 146.7 (CH), 138.7 (CH), 128.8 (C), 116.3 (CH), 91.5 (C), 80.6 (CH), 21.7 (CH_3), 21.4 (CH_3).
- \bullet
- EM-ESI+: [M+Na]= 489.0.
Ejemplo
4
A una suspensión de
6-(5-cloropirid-2-il)-5-hidroxi-7-oxo-5,6-
dihidropirrolo[3,4b]pirazina (1.0 g) en diclorometano
(30 ml) y piridina (1.2 ml) se le adiciona cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo (0.8 ml) a 0 °C. Se agita a
temperatura ambiente durante 5 h. Pasado ese tiempo se extrae con
agua y diclorometano. Se trata con sulfato sódico, se filtra y se
concentra a sequedad. Rendimiento: 98%.
- \bullet
- P.f.: 201-203°C.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1788, 1745.
- \bullet
- ^1H-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 8.91 (dd, 2H, 2 CH), 8.52 (d, 1H, CH, ^2J_{HH}= 8.77 Hz), 8.34 (d, 1H, CH, ^3J_{HH}= 2.31 Hz), 8.03 (s, 1H, CH), 7.82 (dd, 1H, CH, ^2J_{HH}= 8.71 Hz, ^3J_{HH}= 2.56 Hz), 4.91 (m, 2H, CH_2).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 162.4 (C=O), 153.9 (C=O), 152.5 (C), 148.3 (CH), 147.3 (C), 146.6 (CH), 143.8 (C), 138.3 (CH), 128.6 (C), 115.8 (CH), 93.8 (C), 0.8 (CH), 76.4 (CH_2).
- \bullet
- EM-ESI+: [M+Na]= 458.9.
Ejemplo
5
A una suspensión de
6-(5-cloropirid-2-il)-5-hidroxi-7-oxo-5,6-
dihidropirrolo[3,4b]pirazina,(1.0 g) en diclorometano
(20 ml) y piridina (1.2 ml) se le adiciona cloroformiato de
2-cloroetilo (0.8 ml) a 0°C. Se agita a temperatura
ambiente durante 7 h. Pasado ese tiempo se extrae con agua y
diclorometano. Se trata con sulfato sódico, se filtra y se
concentra a sequedad. El sólido resultante se lava con dietiléter.
Rendimiento: 98%.
- \bullet
- P.f.: 177-178°C.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1766, 1741.
- \bullet
- ^1H-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 8.86 (dd, 2H, 2 CH), 8.52 (d, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.98 Hz), 8.39 (d, 1H, CH, ^3J_{HH} = 2.58 Hz), 7.99 (s, 1H, CH), 7.82 (dd, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.98 Hz, ^3J_{HH} = 2.58), 4.53 (m, 2H, CH_2), 3.74 (t, 2H, CH_2).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 162.8 (C=O), 154.6 (C=O), 153.6 (C), 148.6 (CH), 148.6 (CH), 147.8 (C), 147.1 (CH), 144.3 (C), 138.6 (CH), 128.9 (C), 116.3 (CH), 80.8 (CH), 68.5 (CH_2), 41.3 (CH_2).
- \bullet
- EM-ESI+: [M+Na]= 391.0.
Ejemplo
6
A una suspensión de
6-(5-cloropirid-2-il)-5-hidroxi-7-oxo-5,6-
dihidropirrolo[3,4b]pirazina (1.0 g) en diclorometano
(20 ml) y piridina (1.2 ml) se le adiciona cloroformiato de
1-cloroetilo (0.8 ml) a 0ºC. Se agita a temperatura
ambiente durante 4 h. Pasado ese tiempo se extrae con agua y
diclorometano. Se trata con sulfato sódico, se filtra y se
concentra a sequedad. Rendimiento: 98%. El carbonato que se forma
es una mezcla de diastereoisómeros, que se pueden separar por
cromatografía.
- \bullet
- P.f.: 146-148°C.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1760.
- \bullet
- ^1H-RMN (CDCl_3), \delta (ppm). Diastereoisómero 1: 8.89 (dd, 2H, 2 CH), 8.52 (d, 1H, CH, ^2J_{HH} = 9.09 Hz), 8.39 (d, 1H, CH, ^3J_{HH} = 2.58 Hz), 7.97 (s, 1H, CH), 7.80 (dd, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.98 Hz, ^3J_{HH} = 2.58), 6.55 (c, 1H, CH), 1.82 (d, 3H, CH_3, ^3J_{HH} = 5.70 Hz). Diastereoisómero 2: 8.90 (dd, 2H, 2 CH), 8.51 (d, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.88 Hz), 8.36 (d, 1H, CH, ^3J_{HH} = 2.52 Hz), 7.99 (s, 1H, CH), 7.81 (dd, 1H, CH, ^2J_{HH} = 8.88 Hz, ^3J_{HH} = 2.52), 6.54 (c, 1H, CH), 1.84 (d, 3H, CH_3, ^3J_{HH} = 5.79 Hz).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): Diastereoisómero 1: 162.4 (C=O), 153.8 (C=O), 151.5 (C), 148.5 (CH), 147.3 (C), 146.6 (CH), 143.8 (C), 138.1 (CH), 128.4 (C), 125.3 (CH), 115.7 (CH), 84.9 (CH), 80.6 (CH), 25.0 (CH_3). Diastereoisómero 2: 162.4 (C=O), 153.7 (C=O), 151.1 (C), 148.2 (CH), 147.2 (C), 146.4 (CH), 143.6 (C), 138.1 (CH), 128.4 (C), 125.3 (CH), 115.3 (CH), 84.9 (CH), 80.6 (CH), 24.8 (CH_3).
- \bullet
- EM-ESI+: [M+K]= 407.0, [M+Na]= 391.0.
Ejemplo
7
A una suspensión de
6-(5-cloropirid-2-il)-5-hidroxi-7-oxo-5,6-
dihidropirrolo[3,4b]pirazina (1.0 g) en diclorometano
(10 ml) y piridina (1.2 ml) se le adiciona cloroformiato de
clorometilo (1.0 ml) a 0°C. Se agita a temperatura ambiente durante
17 h. Pasado ese tiempo se extrae con agua y diclorometano. Se trata
con sulfato sódico, se filtra y se concentra a sequedad.
Rendimiento: 86%.
- \bullet
- P.f. 135-137°C.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1748, 1804.
- \bullet
- ^1H-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 8.89 (dd, 2H, 2 CH), 8.50 (d, 1H, CH, ^2J_{HH}= 8.85 Hz), 8.37 (d, 1H, CH, ^3J_{HH}= 8.85 Hz), 7.97 (s, 1H, CH), 7.80 (dd, 1H, CH, ^2J_{HH}= 2.52 Hz, ^3J_{HH}= 8.88 Hz), 5.81 (dd, 2H, CH_2).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_3), \delta (ppm): 163.0 (C=O), 154.5 (C=O), 152.8 (C), 149.1 (CH), 148.0 (C), 147.4 (CH), 144.5 (C), 139.0 (CH), 129.2 (C), 116.3 (CH), 81.6 (CH), 73.2 (CH_2).
- \bullet
- EM-ESI+: [M+Na]= 376.9, [M+H]= 355.0.
Ejemplo
8
La lipasa comercial de C. antarctica B se
purifica por adsorción interfacial sobre derivados
octil-agarosa y desorción posterior con
Triton-X100 Esta lipasa purificada se diluye 10
veces y se mezclan 12 mg de proteína (según el método de Bradford)
por ml de diferentes soportes que ofrecen unión covalente
(glioxil-agarosa,
glutaraldehído-agarosa), adsorción iónica (soportes
polietilenimina) o adsorción interfacial
(octil-agarosa y decaoctil-resina
epoxiacrílica). Las pruebas de desorción y de inactivación en agua,
en presencia de cantidades crecientes de dioxano y a distintas
temperaturas, demostraron que el derivado adsorbido
interfacialmente sobre decaoctil-resina
epoxiacrílica es el más estable y el que permite mayor rango de
condiciones de utilización. El derivado
decaoctil-resina epoxiacrílica también posee la
mayor resistencia mecánica de entre los estudiados, manteniéndose
intacto tras haber sido sometido a agitación mecánica durante una
semana.
Ejemplo
9
Se adiciona lentamente N-metilpiperazina
(0.48 ml, 4.2 mmol) sobre una suspensión de
(S)-5-(clorometiloxicarbo-
niloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo- 5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina (0.5 g, 1.4 mmol) en 6 ml de acetona anhidra, bajo atmósfera inerte y a 0°C. Acabada la adición, la mezcla se deja calentar hasta 15°C. Transcurridas 2 h a esta temperatura, se determina el final de la reacción mediante TLC. Se filtra el material insoluble, se adiciona esta disolución sobre 19 ml de agua, se agita 2 h, se filtra y se concentra a sequedad. Finalmente se purifica por cromatografía en gel de sílice empleando acetona como eluyente. Rendimiento: 90%, ee > 99%, [\alpha]_D^{18} = +176 (c 1.1, HCCl_3).
niloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo- 5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina (0.5 g, 1.4 mmol) en 6 ml de acetona anhidra, bajo atmósfera inerte y a 0°C. Acabada la adición, la mezcla se deja calentar hasta 15°C. Transcurridas 2 h a esta temperatura, se determina el final de la reacción mediante TLC. Se filtra el material insoluble, se adiciona esta disolución sobre 19 ml de agua, se agita 2 h, se filtra y se concentra a sequedad. Finalmente se purifica por cromatografía en gel de sílice empleando acetona como eluyente. Rendimiento: 90%, ee > 99%, [\alpha]_D^{18} = +176 (c 1.1, HCCl_3).
Ejemplo
10
A una disolución de
5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-
5,6- dihidropirrolo[3,4b]pirazina (0.2 g) y pirazina
(20 mg) en tolueno (40 ml), se le añade una disolución 2 M de
tampón fosfato de pH 7 (0.2 ml) y lipasa B de Candida
antarctica inmovilizada (0.2 g). Se agita a 60°C y 250 rpm
durante 100 h. Acabada la reacción se filtra la enzima y se
purifica el
(S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-
cloropirid-2-il)-7-
oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
remanente por cromatografía. Rendimiento 49%, ee > 99%,
[\alpha]_D^{18} = +94 (c 1.1, HCCl_3), p.f.
157-159°C.
A una disolución de
5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-
5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina (0.2
g) en tolueno (40 ml), se le añaden de una disolución 2 M de
tampón fosfato de pH 7 (0.2 ml) y lipasa B de Candida
antarctica inmovilizada (0.2 g). Se agita a 60°C y 250 rpm
durante 100 h. Acabada la reacción se filtra la enzima y se
purifica el
(S)-5-(clorometiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-
oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
remanente por cromatografía. Rendimiento 45%, ee 96%, p.f.
154-156°C. El exceso enantiomérico y por tanto la
enantioselectividad son menores que en el ejemplo 12, en que se
añade pirazina al medio de reacción.
Ejemplo
12
Se prepara una disolución 6 mM de
5-(2-cloroetiloxicarboniloxi)-6-(5-cloropirid-
2-il)-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
en una mezcla 1:1 de dioxano y fosfato 10 mM a pH 7. A 20 mL de
dicha disolución se les añaden 2.0 g de soporte epoxiacrílico
activado con grupos decaoctil con lipasa de Candida
antarctica (fracción B) adsorbida. Se incuba a 37°C y 250 rpm.
Al cabo de 140 h se alcanza una conversión del 51%, siendo la razón
enantiomérica E > 100, lo que corresponde a un exceso
enantiomérico ee > 99%.
Claims (31)
1. Un carbonato de fórmula II, tanto racémico
como ópticamente enriquecido, donde R^1 puede ser alquilo,
alquenilo, aralquilo o arilo, opcionalmente ramificados o
sustituidos por uno o varios heteroátomos.
2. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado por que su exceso enantiomérico es superior al
90%.
3. Compuesto según las reivindicaciones 1 y 2
caracterizado por que R^1 es iso-propenilo,
clorometilo, 1-cloroetilo,
2-cloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo,
1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo
o p-nitrofenilo.
4. Procedimiento para la síntesis, de carbonatos
de fórmula II descritos en las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto
6-(5-cloropirid-2-il)-5-hidroxi-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
con un agente de alcoxicarbonilación en presencia de una base.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado por que el agente de alcoxicarbonilación es un
cloroformiato de fórmula
Cl-CO-OR^1, siendo el significado
de R^1 el definido en la reivindicación 1.
6. Procedimiento para la obtención de un
carbonato según la reivindicación 1, enantioméricamente
enriquecido, caracterizado por
- \bullet
- hacer reaccionar estereoespecíficamente una mezcla de los dos enantiómeros (ya sea racémica o parcialmente enriquecida en uno de los enantiómeros) empleando un nucleófilo y una enzima,
- \bullet
- detener la reacción a una conversión determinada, inferior al 100%, y
- \bullet
- separar el compuesto de fórmula (R)-III así obtenido del compuesto (5)-II remanente.
donde
- \bullet
- R^1 tiene el mismo significado que en la reivindicación 1, y
- \bullet
- R^2-XH es un nucleófilo, que puede ser agua, alcohol, fenol, tiol o amina.
7. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que el nucleófilo R^2-XH
es agua, metanol, etanol, 2-propanol, butanol,
alcohol bencílico, fenol o p-nitrofenol.
8. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico o en una mezcla de dos o más disolventes
orgánicos.
9. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en una
mezcla bifásica de una fase acuosa y un disolvente orgánico
inmiscible con el medio acuoso.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 8 ó
9 caracterizado por que al menos uno de dichos disolventes
orgánicos está incluido en el grupo de: dioxano, tetrahidrofurano,
terc-butilmetiléter, di-iso-propiléter, dietiléter,
tolueno, hexano, acetonitrilo, acetona, 2-propanol,
2-metil-2-propanol,
cloroformo, diclorometano.
11. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que la reacción se realiza en sistemas
macroacuosos mediante hidrólisis enantioselectiva realizada en
presencia de codisolventes orgánicos y a temperaturas entre 20 y
45°C.
12. Procedimiento según la reivindicación 11
caracterizado por que el medio de reacción contiene entre
40% y 60% de un disolvente orgánico miscible con el agua.
13. Procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado por que dicho codisolvente orgánico es dioxano
o acetonitrilo.
14. Procedimiento según la reivindicación 11
caracterizado por que R^1 es vinilo,
2-cloroetilo o clorometilo.
15. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que la reacción está catalizada por una
enzima de la clase de las hidrolasas, que puede proceder de un
microorganismo o de un organismo superior.
16. Procedimiento según la reivindicación 15
caracterizado por que la enzima es una lipasa.
17. Procedimiento según la reivindicación 16
caracterizado por que la enzima es la fracción B de la
lipasa de Candida antarctica.
18. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que la enzima está inmovilizada sobre un
soporte.
19. Procedimiento según la reivindicación 18
caracterizado por que la enzima está inmovilizada por
adsorción interfacial sobre soportes muy hidrófobos y mecánicamente
resistentes.
20. Procedimiento según la reivindicación 18
caracterizado por que el soporte sobre el que se inmoviliza
la lipasa es una resina epoxiacrílica activada con grupos
deca-octilo.
21. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que se incluyen en el medio de reacción
aditivos que modifican la actividad o la enantioselectividad de la
enzima.
22. Procedimiento según la reivindicación 21
caracterizado por que dichos aditivos son uno o varios
escogidos entre el grupo de: sales inorgánicas, disoluciones
acuosas reguladoras, compuestos orgánicos alifáticos, aromáticos o
heterocíclicos.
23. Procedimiento según la reivindicación 21
caracterizado por que dicho aditivo es pirazina.
24. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que el exceso enantiomérico final del
compuesto II es mayor del 60%.
25. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que el exceso enantiomérico final del
compuesto II es mayor del 95%.
26. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que el exceso enantiomérico final del
compuesto II es mayor del 99%.
27. Procedimiento según la reivindicación 6
caracterizado por que el compuesto II recuperado de la
reacción enzimática tiene configuración absoluta (S).
28. Procedimiento para la síntesis de carbonatos
de fórmula II según la reivindicación 4, caracterizado por
que el compuesto
6-(5-cloropirid-2-il)-
5-hidroxi-7-oxo-5,6-dihidropirrolo[3,4b]pirazina
procede de la reacción enzimática descrita en la reivindicación
6.
29. Procedimiento de preparación de zopiclona
racémica caracterizado por hacer reaccionar
N-metilpiperazina con un carbonato racémico de los descritos
en la reivindicación 1.
30. Procedimiento de preparación de zopiclona
ópticamente enriquecida caracterizado por hacer reaccionar
N-metilpiperazina con un carbonato ópticamente enriquecido
de fórmula II, obtenido a su vez según el procedimiento enzimático
descrito en la reivindicación 6.
31. Procedimiento de preparación de
(S)-zopiclona ópticamente enriquecida
caracterizado por hacer reaccionar N-metilpiperazina
con un carbonato ópticamente enriquecido de fórmula II y
configuración absoluta (S), obtenido a su vez según la
reivindicación 6.
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- 2003-04-02 US US10/405,998 patent/US6969767B1/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
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| GOTOR, V. et al.: "Enzymatic resolution of (+-)-6-5-chloropyridin-2-yl)-7-vinyloxy-carbonyloxy-6,7-dihidro [5H]pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-one. Synthesis of (+)-zopiclone". Tetrahedron: Asymmetry, 1997, Vol. 8, nº 7, páginas 995-997, todo el documento. * |
| ZUO, D.S. et al.: "Synthesis of Sedative-hypnotic Zopiclone analogues". J. Chinese Pharmaceutical Sciences, 1997, Vol. 6 (1), páginas 28-31, tabla 1, página 31. * |
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