ES2249027T3 - Proceso para la resolucion cinetica enzimatica de 3-fenilglicidatos por transesterificacion con aminoalcoholes. - Google Patents
Proceso para la resolucion cinetica enzimatica de 3-fenilglicidatos por transesterificacion con aminoalcoholes.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de (Fórmula I) el cuál comprende la resolución cinética enzimática de 3-fenilglicidatos ttrans de fórmula traes (I) en la que R es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, arilo o halógeno; por transesterificación de la mezcla de enantiómeros trans de fórmula I catalizados por enzimas en disolvente orgánico con aminoalcoholes de fórmula en la que n es un entero de 2 a 4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; R3 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno, forma un ciclo saturado de 5 a 7 miembros; para dar una mezcla de ésteres trans, no transesterificados y transesterificados, teniendo una configuración absoluta opuesta, de fórmula III y IV respectivamente en la que R, R1, R2, R3 y n tienen los significados mencionados arriba, y la posterior separación de tal mezcla de ésteres de fórmula III y IV.
Description
Proceso para la resolución cinética enzimática de
3-fenilglicidatos por transesterificación con
aminoalcoholes.
La presente invención se refiere a un proceso
para la resolución cinética de 3-fenilglicidatos y,
más particularmente, se refiere a un proceso para la resolución
cinética enzimática de 3-fenilglicidatos por
transesterificación mediante aminoalcoholes.
Los ésteres del ácido
3-fenilglicídico son compuestos conocidos, descritos
en bibliografía y usados ampliamente como intermedios
sintéticos.
Por ejemplo, los ésteres del ácido
3-fenilglicídico, resueltos apropiadamente, se usan
comúnmente para la preparación de
(2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina,
cadena lateral de paclitaxel, un conocido fármaco anticancerígeno de
origen natural (Índice Merck, XII edición, nº 7117, página
1200).
Otro uso significativo de los
3-fenilglicidatos, y en particular de los
(2R,3S)-3-(4-metoxifenil)glicidatos,
es para la síntesis del compuesto
(+)-(2S,3S)-3-acetoxi-5-(2-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazin-pin-4(5H)-ona,
un fármaco conocido con actividad bloqueante del calcio llamado
Diltiazem (Índice Merck, XII edición, nº 3247, página 541).
La preparación del Diltiazem, partiendo de
ésteres del ácido
3-(4-metoxifenil)glicídico, se puede realizar
según varios métodos de bibliografía, por ejemplo según los procesos
reivindicados en las patentes británicas Nº 1236467 y 2167063 o en
las europeas Nº 127882 y 158340, todas a nombre de Tanabe Seyaku Co.
Ltd.
Para preparar el Diltiazem es necesario cumplir
una resolución óptica en uno de los intermedios de síntesis.
Obviamente, la resolución realizada en un paso inicial del proceso
es económicamente más conveniente en que el valor económico del
producto sujeto a la resolución es menor y como consecuencia el
isómero descargado no representa una pérdida relevante.
Por consiguiente, es ventajoso tener ésteres del
ácido 3-(4-metoxifenil)glicídico en forma
enantioméricamente pura en que el compuesto mencionado es el primer
intermedio ópticamente activo de la síntesis.
La mayoría de procedimientos presentados en
bibliografía para la preparación de
3-fenilglicidatos rinden mezclas racémicas. Es
posible principalmente obtener uno de las dos parejas de
enantiómeros posibles, por ejemplo, el racemato trans (2R*, 3S*)
como en el caso de la condensación de Darzens entre
4-metoxibenzaldehído y cloroacetato de metilo [J.
Org. Chem., (1986), 51, 2759] eligiendo apropiadamente la
ruta sintética y optimizando las condiciones experimentales.
Sin embargo, incluso disponiendo de una única
pareja de enantiómeros trans resulta necesario de todos modos aislar
el enantiómero deseado, con una configuración absoluta 2R,3S en el
caso específico de los
3-(4-metoxifenil)glicidatos usados para la
síntesis del Diltiazem, o el enantiómero 2R,3S o 2S,3R que depende
de la ruta sintética en el caso de los
3-fenilglicidatos usados para la preparación de la
cadena lateral del paclitaxel [J. Org. Chem., (1986), 58,
1287], centrándose en las técnicas de resolución.
Aparte de los procedimientos más convencionales
de resolución, que consisten en transformar la mezcla racémica en
una mezcla diastereoisomérica por interacción con un agente de
resolución enantioméricamente puro y posteriormente mediante la
separación de una mezcla tal mediante metodologías clásicas, tales
como por ejemplo purificaciones cromatográficas o cristalizaciones
fraccionadas, las técnicas de resolución cinéticas son realmente
atractivas.
Por el contrario, tales técnicas de resolución se
basan en la diferente velocidad de reacción de cada enantiómero con
respecto a los reactivos ópticamente activos o a reactivos
aquirales, pero en presencia de catalizadores quirales.
Un grupo particularmente importante de
catalizadores quirales está constituido por enzimas, cuyo uso como
agentes de resolución sólo ha sido reconocido y desarrollado
recientemente [A. Zaks y col. en Drug Discovery Today, (1997),
2, 513].
En bibliografía se describen muchos procesos
enzimáticos para la resolución de ácidos carboxílicos y los ésteres
relacionados, véanse por ejemplo los Reviews publicados en Angew.
Chem., Int. Ed. Eng. (1985), 24, 617 y (1989), 28,
695.
Dentro de este dominio, son particularmente
interesantes los procesos que hacen uso de enzimas hidrolíticos,
tales como lipasas y proteasas en medios no acuosos, para la
resolución cinética de ésteres mediante la reacción de
transesterificación [A. Klibanov en Acc. Chem. Res. (1990),
23, 114], por ejemplo, según el esquema siguiente:
En las mejores condiciones es posible
preferentemente transesterificar sólo uno de los dos enantiómeros,
diferenciándolo así del otro y entonces resolver la mezcla racémica
con rendimientos casi cuantitativos.
En los procesos mencionados arriba es crucial la
elección del alcohol R_{b}OH, en que ésta debe asegurar
propiedades físico-químicas completamente diferentes
para el nuevo éster formado en comparación con el compuesto de
partida, facilitando así los procedimientos de separación de los dos
ésteres, por ejemplo mediante cromatografía, preferentemente
cristalización, destilación o salificación.
En la bibliografía se presentan varios procesos
de resolución de fenilglicidatos racémicos mediante técnicas de
transesterificación enzimática.
Un primer ejemplo de resolución de
3-(4-metoxifenil)glicidatos racémicos
mediante transesterificación enzimática se describe en la solicitud
de patente GB 2246351, en nombre del mismo solicitante.
Una aproximación similar es usada por
Da-Ming Gou y col. en J. Org. Chem. (1993),
58, 1287 para la síntesis de la cadena lateral del
paclitaxel. Los autores describen la resolución de
3-fenilglicidatos de metilo trans mediante reacción
de transesterificación, catalizada por la lipasa de Mucor
miehei, con alcohol isobutílico.
El aislamiento final de los enantiómeros
individuales se realiza mediante cromatografía o mediante
destilación fraccionada, que en los procedimientos empleados se usa
comúnmente a escala de laboratorio pero no se aplica fácilmente a
nivel industrial.
Un proceso similar de resolución cinética de
fenilglicidatos catalizado por estearasas, en el que el alcohol
usado en la reacción de transesterificación es un alcanol
C_{2}-C_{10}, es presentado por Tanabe en el
documento JP 06/078790. Incluso si permite la obtención del producto
deseado, o sea el ya mencionado
(2R,3S)-3-(4-metoxifenil)glicidato
precursor del Diltiazem, con un grado elevado de pureza óptica, el
método no se puede aplicar fácilmente a nivel industrial en que se
explotan las técnicas cromatográficas para su aislamiento.
Por el contrario, una aproximación diferente
descrita en la solicitud de patente europea Nº 498706 (Synthelabo),
que sugiere una ruta alternativa para superar los problemas de
aislamiento de los enantiómeros individuales mencionados arriba, se
basa en la insolubilización estereoselectiva de un enantiómero
individual por transesterificación: la reacción de
transesterificación enzimática realizada en el
3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans
racémico en presencia de 4-hidroxibutirato sódico,
conduce a la formación del carboxiéster insoluble del enantiómero
(2S,3R). El enantiómero deseado (2R,3S) se recupera por filtración y
evaporación del filtrado.
Sin embargo, trabajando a condiciones
concentradas, preferiblemente desde el punto de vista industrial, la
mezcla de reacción del tolueno se vuelve particularmente espesa
incluso para la presencia fuera de la fase del éster carboxílico
(2S,3R) insoluble e hidroxibutirato sódico, además del enzima: la
precipitación de estos sólidos en la superficie enzimática reduce
inevitablemente su actividad y hace difícil su recuperación.
Con la intención de mejorar las propiedades de
capacidad de filtración de la suspensión es necesario trabajar bajo
condiciones bastante diluidas, por ejemplo usando disoluciones al 3%
p/v, como se describen en el ejemplo 1 de la patente mencionada
arriba, todo en detrimento de la productividad del proceso. Por las
razones presentadas arriba, el proceso presentado por Synthelabo es
difícilmente aplicable en la industria.
Por lo que sabemos, en la bibliografía nunca se
ha descrito un proceso para la resolución cinética enzimática de
3-fenilglicidatos mediante transesterificacíón con
aminoalcoholes de aplicabilidad industrial simple y con
procedimientos de aislamiento del enantiómero deseado
remarcablemente simplificados.
Ahora, hemos encontrado un proceso para la
resolución cinética enzimática de mezclas enantioméricas de
3-fenilglicidatos particularmente adecuado para la
aplicación industrial, mediante transesterificación con
aminoalcoholes en condiciones no acuosas, de la mezcla enantiomérica
de ésteres y la siguiente separación del éster transesterificado a
partir del no transesterificado por extracción con un medio
ácido.
Por consiguiente, es objeto de la presente
invención un proceso para la preparación de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
el cuál comprende la resolución
cinética enzimática de 3-fenilglicidatos trans de
fórmula
en la
que
R es un alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado;
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado, arilo o
halógeno;
por transesterificación de la mezcla de
enantiómeros trans de fórmula I catalizados por enzimas en
disolvente orgánico con aminoalcoholes de fórmula
en la
que
n es un entero de 2 a 4;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; o
R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de
nitrógeno, forma un ciclo saturado de 5 a 7 miembros;
para dar una mezcla de ésteres trans, no
transesterificados y transesterificados, teniendo una configuración
absoluta opuesta, de fórmula III y IV respectivamente
en la que R, R_{1}, R_{2},
R_{3} y n tienen los significados mencionados
arriba,
y la posterior separación de tal mezcla de
ésteres de fórmula III y IV.
El proceso objeto de la presente invención se
realiza fácilmente y permite obtener los enantiómeros individuales
de ésteres racémicos de fórmula I con buenos rendimientos y excesos
enantioméricos elevados, evitando incómodos procedimientos de
purificación, con reactivos inocuos y disponibles
comercialmente.
La reacción de transesterificación según el
proceso objeto de la presente invención se realiza por reacción
entre un éster racémico trans de fórmula I y un aminoalcohol de
fórmula II en presencia de un enzima apropiado, en medio no
acuoso.
Los ésteres racémicos trans de fórmula I son
compuestos conocidos, preparados fácilmente por ejemplo según la ya
citada condensación de Darzens, partiendo de benzaldehidos
opcionalmente sustituidos y a partir de los correspondientes
2-haloacetatos [J. Org. Chem., (1986), 51,
2759].
Son ejemplos de ésteres de fórmula I que se
pueden usar en el presente proceso de resolución, ésteres metílicos,
etílicos y propílicos.
Es particularmente preferido el éster
metílico.
De acuerdo con el proceso objeto de la presente
invención, la reacción de transesterificación ocurre en presencia de
un aminoalcohol de fórmula II.
Son ejemplos de aminoalcoholes de fórmula II
utilizables en el proceso objeto de la presente invención,
3-dimetilamino-1-propanol,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol,
2-metilaminoetanol,
1-(2-hidroxietil)piperidina,
1-(2-hidroxietil)pirrolidina.
Es particularmente preferido el
2-dimetilaminoetanol, un compuesto fácil de
encontrar, apenas tóxico, líquido a temperatura ambiente y
estable.
En el proceso de resolución enzimática objeto de
la presente invención el aminoalcohol de fórmula II se usa en una
relación molar comprendida entre 20:1 y 0,4:1 con respecto al éster
de fórmula I.
Preferiblemente una relación molar tal está
comprendida entre 10:1 y 1:1, incluso más preferiblemente es
2:1.
Los enzimas útiles para este propósito pueden ser
de tipo diferente.
En particular, se pueden usar lipasas de origen
animal, microbiano o vegetal, como por ejemplo lipasa de Candida
antarctica, lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática
porcina, lipasa de Candida cylindracea, lipasa de germen de
trigo, lipasa de Chromobacterium viscosum, lipasa de
Aspergillus niger, lipasa de Rhizopus javanicus,
lipasa de Pennicillium cyclopium, lipasa de Rhizopus
delemar, lipasa de Candida lipolytica, lipasa de
Pennicillium roquefortii, lipasa de Humicola
lanuginosa, lipasa de Geotrichum candidum, lipasa de
Pseudomonas cepacea, lipasa de Rhizopus japonicus y
lipasa de Pseudomonas fluorescens, soportadas
adicionalmente.
Son particularmente preferibles la lipasa
soportada de Candida antarctica, llamada Novozim 435® (Novo
Nordisk), la lipasa PS de Pseudomonas cepacea soportada en
celite (Amano), la lipasa pancreática porcina tipo II (Sigma) y la
lipasa CE5 de Humicola lanuginosa (Amano).
Es incluso más preferible la lipasa soportada de
Candida antarctica, llamada Novozim 435®, por sus
características de elevada enantioselectividad, estabilidad y fácil
disponibilidad.
El enzima empleado en el proceso objeto de la
presente invención se puede recuperar al final de la reacción y usar
de nuevo varias veces, sin pérdida de actividad.
La reacción de transesterificación enzimática
objeto de la presente invención se realiza en un medio
no-acuoso.
Los disolventes orgánicos que se pueden usar como
disolventes de reacción son, por ejemplo, disolventes aromáticos,
tales como benceno, clorobenceno, xileno o tolueno, hidrocarburos
tales como n-hexano, ciclohexano o
n-heptano, éteres tales como éter dietílico, éter
diisopropílico, éter ter-butilmetílico,
tetrahidrofurano o dioxano, cetonas tales como metiletilcetona o
acetona, alcoholes tales como ter-butanol o
2-metil-2-butanol,
disolventes apróticos bipolares tales como acetonitrilo o
disolventes clorados tales como cloruro de metileno o mezclas de
ellos.
Por razones prácticas se usa preferiblemente
tolueno.
La reacción de transesterificación enzimática
objeto de la presente invención puede ser una reacción reversibles,
en particular cuando el alcohol saliente ROH tiene una
nucleofilicidad elevada. Con el objetivo de mover la reacción de
equilibrio hacia la dirección deseada se pueden adoptar varias
estrategias, se pueden usar, por ejemplo, ésteres de fórmula I en la
que el residuo R procede de alcoholes poco nucleofílicos, soportando
grupos que retiran electrones en posición \alpha y \beta, o del
tipo vinilo, que permite especies carbonilo no reactivas, o
anhídridos de fórmula I en la que R representa un residuo acilo.
Por consiguiente, también está dentro del alcance
de la presente invención el uso de ésteres en los que R, por
ejemplo, representa un 2-fluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, cianometilo,
2-nitropropilo, vinilo y un residuo isopropenilo o
un residuo acilo tal como formilo, acetilo o propionilo.
Por el contrario, una aproximación alternativa
consiste en aumentar la concentración del aminoalcohol de fórmula II
o en eliminar el alcohol ROH liberado durante el proceso de
transesterificación. La eliminación del alcohol ROH se puede realzar
con varias técnicas, por ejemplo por absorción en materiales inertes
o por destilación a presión reducida, preferiblemente por
destilación azeotrópica.
Es particularmente preferible la eliminación del
alcohol ROH mediante destilación azeotrópica.
Los tamices moleculares, preferiblemente los
tamices moleculares de 5 \ring{A}, son ejemplos de materiales
inertes que se pueden usar para absorber alcoholes en el caso del
metanol (Union Carbide Type 5 \ring{A}, 1/8'' rods, Fluka).
La eliminación azeotrópica del alcohol ROH se
puede lograr mediante la adición de una cantidad apropiada de un
segundo disolvente, seleccionado según el tipo de alcohol que se
tiene que eliminar, al medio de reacción. Este segundo disolvente,
junto con el alcohol ROH y opcionalmente con el disolvente de
reacción y el aminoalcohol también, rinde un sistema azeotrópico que
tiene un punto de ebullición menor que el del propio alcohol ROH. De
esta manera, eliminando el azeótropo mediante calentamiento suave y
bajo presión reducida y reemplazando el aminoalcohol evaporado
opcionalmente, es posible favorecer el desplazamiento del equilibrio
de reacción sin usar condiciones experimentales drásticas,
incompatibles con la estabilidad química de los sustratos y con el
mantenimiento de una enantioselectividad enzimática elevada.
Por ejemplo, en el caso en que el alcohol ROH es
metanol, el segundo disolvente que se pude usar para hacer el
azeótropo puede ser metilciclohexano.
Un parámetro importante en el proceso objeto de
la presente invención es la temperatura de reacción, que no sólo
afecta a la velocidad sino también a la enantioselectividad del
sistema enzimático.
Éste opera generalmente a la temperatura que
permite la mayor solubilización de los sustratos y la eliminación
por destilación del sistema azeotrópico opcional, junto con una
actividad enzimática ideal.
Por ejemplo, el rango de temperaturas que se
puede usar puede variar desde 5 a 50ºC, a presión ambiental o bajo
vacío. Preferiblemente opera entre 10 y 30ºC, incluso más
preferiblemente a temperatura ambiente.
En el proceso objeto de la presente invención la
fase de aislamiento de los productos de reacción es particulamente
práctica y fácil de realizar.
Generalmente se procede a la eliminación del
enzima soportado y los tamices moleculares opcionales mediante
filtrado y extracción del filtrado primero con agua, para eliminar
el exceso de aminoalcohol hidrosoluble de fórmula II, y después con
una fase acuosa ácida: el producto transesterificado de fórmula IV y
el no transesterificado de fórmula III estarán en la fase acuosa
ácida y en la orgánica respectivamente.
Los lavados ácidos se realizan usando
disoluciones acuosas de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como
por ejemplo ácido acético, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o ácido
sulfónico a tales concentraciones y condiciones de adición que
garanticen un pH del medio suficiente para salificar la función
amina y que es compatible con la estabilidad química del enantiómero
deseado.
Una vez dividida la mezcla de ésteres de fórmula
III y IV respectivamente entre la fase orgánica y la fase acuosa
ácida, entonces se puede proceder a la recuperación del producto de
fórmula III de la fase orgánica por simple evaporación.
El producto crudo obtenido de esta manera tiene
una pureza óptica tal, que permite por ejemplo su uso directo para
la preparación de Diltiazem según los procesos sintéticos ya
descritos en bibliografía, sin necesidad de más procesado y
purificaciones.
Por el contrario, es posible aumentar más el
exceso enantiomérico del éster crudo así obtenido, mediante la
posterior cristalización por sembrado de la disolución saturada
apropiada con cristales del compuesto homoquiral.
El proceso de resolución objeto de la presente
invención se basa en la diferente velocidad de reacción de los dos
enantiómeros bajo condiciones de catálisis enzimática: el
enantiómero que va a sufrir prefereiblemente la reacción de
transesterificación puede diferir según el tipo de enzima usado.
Por ejemplo, partiendo de la mezcla racémica
trans de 3-(4-metoxifenil)glicidatos de
metilo y en presencia de la lipasa soportada de Candida
antarctica (Novozim 435®) se transesterifica preferiblemente el
enantiómero (2S,3R), mientras la antípoda (2R,3S), intermedio útil
para la síntesis de Diltiazem, permanece invariable. En tal caso el
enantiómero útil se recupera por evaporación de la fase
orgánica.
En una realización preferible del proceso objeto
de la presente invención, la lipasa y el aminoalcohol de fórmula II
se añaden a la disolución del éster racémico trans de fórmula I en
el disolvente orgánico apropiado y en presencia del
co-solvente seleccionado para hacer el azeótropo, a
temperatura ambiente. La suspensión se mantiene bajo agitación y
bajo condiciones de destilación azeotrópica, reemplazando
adecuadamente el disolvente, el co-solvente y el
aminoalcohol, durante el tiempo necesario para completar la
transesterificación y después se filtra. El enzima así recuperado se
lava con un disolvente orgánico y se usa otra vez para reacciones
posteriores. El filtrado se lava primero con agua, después se lava
con la disolución ácida hasta la eliminación completa del aminoéster
de fórmula IV, se evapora a sequedad hasta rendir el éster crudo
homoquiral de fórmula II, que opcionalmente se puede cristalizar por
sembrado con una muestra ópticamente pura del éster de fórmula III o
usado como
tal.
tal.
El proceso objeto de la presente invención es
fácil de realizar y permite obtener los ésteres glicídicos
homoquirales de fórmula I con buenos rendimientos y elevados excesos
enantioméricos.
\newpage
Los ésteres de partida de fórmula I se pueden
preparar sin problemas mediante la reacción de Darzen como una
mezcla de enantiómeros casi exclusivamente trans. Esto permite
realizar la posterior resolución enzimática directamente en el crudo
de reacción, evitando procedimientos adicionales de
purificación.
Las condiciones de reacción suaves y
particularmente el uso de disolventes no-acuosos y
de temperatura controlada, hacen el proceso particularmente adecuado
para los ésteres del ácido 3-fenilglicídico,
sustratos caracterizados por una elevada inestabilidad. En efecto,
las condiciones experimentales del proceso actual son aquellas que
minimizan las reacciones de rotura hidrolítica del anillo epoxídico
del enantiómero deseado, permitiendo una buena
recuperación.
recuperación.
Además, la considerable solubilidad de los
fenilglicidatos en la fase orgánica y la ausencia de formación de
sólidos durante la reacción permiten realizar el proceso actual en
disoluciones orgánicas concentradas y por consiguiente asegurar una
mayor productividad con respecto al proceso ya citado descrito en la
solicitud de patente europea nº 498706 (Synthelabo), haciendo
particularmente apropiado para la aplicación industrial el proceso
objeto de la presente invención.
Otro aspecto interesante del proceso actual es el
uso de enzimas particularmente estables, prácticos y recuperables al
final de la reacción por simple filtración, que conserva una buena
actividad enzimática y que por consiguiente se puede usar de nuevo
para varios ciclos productivos.
Finalmente, una ventaja importante del proceso
objeto de la presente invención es el proceso final
considerablemente simplificado para el aislamiento del enantiómero
deseado: la separación final de los enantiómeros, que explota la
presencia de la función básica de adquirida durante el proceso de
transesterificación y que permite la recuperación prácticamente
cuantitativa del éster deseado, presenta en efecto un gran interés
práctico en está técnica extremadamente práctica, versátil y más
barata que las técnicas alternativas tales como cromatografías o
destilacio-
nes.
nes.
Además, las condiciones controladas de pH usadas
en el proceso de separación son perfectamente compatibles con la
baja estabilidad de los sustratos sensibles al ácido tales como los
ésteres de ácido 3-fenilglicídico en objeto.
En conclusión, el uso de condiciones suaves de
reacción y particularmente el uso de disolventes no acuosos, la
utilización de enzimas particularmente estables, prácticos y
recuperables al final de la reacción, el manejo de aminoalcoholes
simples tales como, por ejemplo
2-dimetilaminoetanol, el procedimiento final
remarcablemente simplificado de aislamiento de los enantiómeros
individuales, la elevada productividad y la obtención de
3-fenilglicidatos homoquirales con benos
rendimientos y elevados excesos enantioméricos, hacen el proceso
objeto de la presente invención particularmente apropiado para la
aplicación industrial.
Con el objetivo de ilustrar la presente
invención, aunque sin limitarla, se dan ahora los siguientes
ejemplos.
Se realizaron varios intentos de
transesterificación en
3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans
racémico con 2-dimetilaminoetanol usando diferentes
lipasas, en particular la lipasa soportada de Candida
antarctica, llamada Novozim 435® (450 U/100 mg de producto seco,
Novo Nordisk), la lipasa PS de Pseudomonas cepacea soportada
en celite (375 U/50 mg de producto seco, Amano), la lipasa
pancreática porcina tipo II (1330 U/100 mg de producto seco, Sigma)
y la lipasa CE5 de Humicola lanuginosa (550 U/100 mg de
producto seco, Amano). La enantioselectividad enzimática E se
calculó según la siguiente fórmula de Sih [véase J. Am. Chem. Soc.
(1982), 104,
7294]:
7294]:
E =
\frac{ln[1 - c)(1 - ee_{s})]}{ln[(1 - c)(1 +
ee_{s})]}
en la que c representa el grado de
conversión, mientras ee_{s} el exceso enantiomérico del sustrato
que
queda.
Las reacciones se realizaron disolviendo el
3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans
racémico (21 mg, 0,1 mmoles) en éter
ter-butilmetílico (0,8 ml) y añadiendo
2-dimetilaminoetanol (0,2 ml, 2 mmoles) y la
preparación enzimática comercial (10/50/100 mg) a la disolución; la
suspensión obtenida se dejó a temperatura ambiente y bajo agitación
durante el tiempo indicado en la tabla.
El grado de conversión c y el exceso
enantiomérico ee_{s} de las reacciones se evaluaron mediante
análisis de HPLC bajo las siguientes condiciones analíticas (tabla
1):
| Condiciones analíticas de HPLC | |||||||
| Columna | Eluente | Flujo ml/min | Detector | \lambda nm | Tiempo de retención min. | ||
| c | Whatman | Petrolato/acetato | 1,2 | UV Jasco | 260 | 10,15 | 19,10 |
| Partisil 5 | de etilo/dietilamino | 875 | Me-PGA | DMAE-PGA | |||
| (sílice) | etanol 95/5/0,5 | ||||||
| ee_{s} | Chiralcel | Petrolato/ | 0,5 | UV Jasco | 260 | 20,8 | 28,9 |
| OD (Daicel | isopropanol 93/7 | 875 | (2R,3S) | (2S,3R) | |||
| Chem. Ind) | ME-PGA | ME-PGA | |||||
| Me-PGA: 3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo | |||||||
| DMAE-PGA: 3-(4-metoxifenil)glicidato de dimetilaminoetilo |
Las muestras analíticas se prepararon trazando
una parte de la reacción, filtrando, diluyendo la disolución
orgánica de forma apropiada añadiendo una mezcla 95:5 de petrolato:
acetato de etilo y después lavando con una disolución tampón ácido
acético 0,05 M/acetato sódico a pH = 5. La fase orgánica separada y
seca en sulfato sódico se usó directamente para el análisis por
HPLC.
Las condiciones experimentales específicas usadas
y los resultados obtenidos se resumen en la siguiente tabla II:
| Resolución de 3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans racémico cambiando el enzima | |||||
| Enzima (mg) | Fuente | Tiempo (h) | c% | ee_{s}% | E |
| Novozim 435® (10) | Candida antarctica | 2,5 | 52,11 | 72,68 | 10,70 |
| (soportado) | |||||
| P lipasa (50) | Pseudomonas cepacea | 2 | 25,39 | 20,95 | 5,14 |
| (soportado) | |||||
| Lipasa tipo II (100) | Páncreas porcino | 24 | 17,09 | 17,23 | 13,24 |
| Lipasa CE5 (100) | Humicola lanuginosa | 25 | 34,88 | 44,86 | 17,56 |
En los ejemplos presentados el enantiómero 2S,3R
se transesterificó preferentemente, mientras el enantiómero útil
para la síntesis del Diltiazem permaneció inalterado.
A partir de los datos presentados en la tabla II
parece que los enzimas usados muestran buenas características de
enantioselectividad.
Según un procedimiento similar al presentado en
el ejemplo 1, se realizaron varios intentos de transesterificación
de 3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans
racémico con 2-dimetilaminoetanol en presencia de
Novozim 435®, a temperatura ambinete, usando diferentes disolventes,
empezando por los siguientes materiales de partida:
3-(4-metoxifenil)glicidato
de metilo trans racémico (21 mg, 0,1 mmoles)
2-dimetilaminoetanol (0,2 ml, 2
mmoles)
Disolvente (0,8 ml)
Novozim 435® (10 mg)
Los valores de C y ee_{s} calculados en base a
los análisis de HPLC realizados según el procedimiento presentado en
el ejemplo 1, se ordenan en la tabla siguiente:
| Resolución de 3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans racémico cambiando el disolvente | |||
| Disolvente | c% (2 h) | ee_{s} % | E |
| Éter ter-butilmetílico | 49,22 | 69,90 | 12,51 |
| Tolueno | 44,90 | 64,16 | 16,16 |
| Xileno | 42,60 | 60,44 | 18,00 |
| 2-metil-2-butanol | 49,53 | 68,92 | 11,61 |
| Ter-butanol | 57,05 | 78,57 | 8,98 |
| Tetrahidrofurano | 35,08 (3,5 h) | 43,19 | 13,66 |
| Dioxano | 22,31 | 24,81 | 17,44 |
| Acetonitrilo | 31,70 | 36,55 | 11,99 |
| Acetona | 21,73 | 23,96 | 17,17 |
De los valores presentados de E se puede notar
que no existen diferencias sustanciales de la resolución enzimática
al cambiar el disolvente usado.
Según un procedimiento similar al presentado en
el ejemplo 1, se realizaron varios intentos de transesterificación
de 3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans
racémico con Novozim 435®, en tolueno y a temperatura ambiente,
usando diferentes aminoalcoholes, empezando por los siguientes
materiales de partida:
3-(4-metoxifenil)glicidato
de metilo trans racémico (Me-PGA)
aminoalcohol
tolueno
Novozim 435®
tamices moleculares 5\ring{A}.
Los valores de c y ee_{s} calculados en base a
los análisis de HPLC realizados según el procedimiento presentado en
el ejemplo 1, se ordenan en la tabla IV siguiente:
| Resolución de 3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans racémico cambiando el aminoalcohol | ||||||||
| Me-PGA | Aminoalcohol (ml) | Tolueno | Novozim | Tamices | Tiempo | c% | ee_{s} % | E |
| (mg) | (ml) | 435® (mg) | moleculares | (h) | ||||
| 5 \ring{A} (mg) | ||||||||
| 200 | 1-(2-hidroxietil)piperidina | 0,8 | 20 | 500 | 3 | 51,96 | 65,28 | 7,76 |
| (0,2) |
| Me-PGA | Aminoalcohol (ml) | Tolueno | Novozim | Tamices | Tiempo | c% | ee_{s} % | E |
| (mg) | (ml) | 435® | moleculares | (h) | ||||
| (mg) | 5 \ring{A} (mg) | |||||||
| 200 | 2-dietilamino etanol (0,2) | 0,8 | 20 | 500 | 3 | 59,85 | 76,84 | 6,94 |
| 200 | 1-(2-hidroxietil)pirrolidina | 0,8 | 20 | 500 | 3 | 55,16 | 78,52 | 10,52 |
| (0,2) | ||||||||
| 2 (g) | 3-dimetilamino-1-propanol | 9,2 | 200 | 3800 | 5 | 51,60 | 60,40 | 6,51 |
| (3,4) | ||||||||
| 10 (g) | 2-dimetilaminoetanol | 40 | 1 (g) | 15 (g) | 4 | 49,70 | 72,00 | 13,52 |
| (9,8) |
\vskip1.000000\baselineskip
Los aminoalcoholes usados en el proceso de
transesterificación enzimática en objeto da aumento a conversiones
sustancialmente comparables y a excesos enantioméricos.
Según un procedimiento similar al presentado en
el ejemplo 1, se realizaron varios intentos de transesterificación
variando la temperatura del sistema.
Los resultados obtenidos y las condiciones
experimentales correspondientes se presentan en la tabla V
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Resolución de 3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans racémico cambiando la temperatura | |||||||||
| Me-PGA | 2-dimetil | Tolueno | Novozim | Tamices | Temp | Tiempo | c% | ee_{s} % | E |
| (g) | aminoetanol (ml) | (ml) | 435® (g) | moleculares | ºC | (h) | |||
| 5 \ring{A} (g) | |||||||||
| 10 | 9,8 | 40 | 1 | 15 | 24 | 4 | 49,70 | 72,00 | 13,52 |
| 10 | 9,8 | 70 | 1 | 15 | 10 | 17 | 50,00 | 75,00 | 15,63 |
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los datos experimentales es evidente
el mantenimiento de la enantioselectividad de la preparación
enzimática al cambiar la temperatura.
El éster metílico del ácido
3-(4-metoxifenil)glicídico trans racémico (10
g) se disolvió en tolueno (34 g). Se añadieron sucesivamente a la
disolución Novozim 435® (1 g), tamices moleculares de suelo 5
\ring{A} (15 g) y 2-dimetilaminoetanol (8,7
g).
La suspensión se mantuvo bajo agitación durante
3-4 horas a temperatura ambiente y después se filtró
al vacío. El enzima y los tamices moleculares se lavaron después con
tolueno (20 g) y se recogieron las fases de tolueno.
La fase tolueno total (54,9 g) contuvo el éster
metílico del ácido 3-(4-metoxifenil)glicídico
(4,72 g; c=52,8%).
\newpage
A la disolución de tolueno se le añadió agua
enfriada a 0ºC (100 g) y se mantuvo bajo agitación durante 30
minutos. Después de la separación de las fases, el agua se enfrió a
0ºC (80 g) y, lentamente bajo agitación hasta pH 6.8, se añadió una
disolución al 85% de ácido fosfórico (1,4 g) y agua (20 g).
La disolución se mantuvo bajo agitación durante 1
hora, manteniendo el pH 6,8 mediante adiciones posteriores de la
disolución de ácido fosfórico previamente preparada.
Después de haber separado las fases, se añadieron
a la fase tolueno agua enfriada a 0ºC (80 g) y la disolución de
ácido fosfórico hasta pH 6,8. Se dejó agitando durante 3 horas
manteniendo la disolución a pH 6,8 mediante la adición de la
disolución ácida (20 g), se separaron las fases y la fase acuosa se
extrajo con tolueno.
Las fases recogidas de tolueno contuvieron el
éster metílico del ácido
3-(4-metoxifenil)glicídico trans (4,56 g),
con una relación enantiomérica 2R,3S:2S,3R de 90:10 (rendimiento en
el enantiómero 2R,3S igual al 82%).
La disolución de tolueno se evaporó bajo presión
reducida, recuperando 4,7 g de producto crudo.
El producto se añadió con tolueno (5 g), se
calentó a 50ºC hasta disolución completa, después empezó la
cristalización por adición de unos pocos cristales del éster
metílico del ácido
(2R,3S)-3-(4-metoxifenil)glicídico.
La mezcla se enfrió a 0ºC en 2 horas y se mantuvo
a esta temperatura durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó
con tolueno pre-enfriado a 0ºC (1,7 g) y se secó en
el horno a 60ºC bajo vacío durante 4 horas. Se obtuvieron 3,1 g de
producto, con una relación enantiomérica 2R,3S:2S,3R de 99:1
(rendimiento de cristalización en el enantiómero 2R,3S igual a
75%).
El éster metílico del ácido
3-(4-metoxifenil)glicídico trans racémico (12
g) se disolvió en tolueno (58 ml). Se añadieron sucesivamente a la
disolución Novozim 435® (1 g), 2-dimetilaminoetanol
(12 ml) y metilciclohexano (10 ml).
La suspensión se dejó agitando 4 horas,
eliminando el azeótropo bajo destilación al vacío (P = 4 kPa (30
mmHg), T = 25ºC) y reemplazando los disolventes evaporados y el
2-dimetilaminoetanol mediante adiciones posteriores
(6 ml de tolueno, 24 ml de metilciclohexano, 12 ml de
2-dimetilaminoetanol).
Se realizó el aislamiento del producto deseado de
forma similar a la descrita en el ejemplo 5, rindiendo el
enantiómero 2R,3S con rendimiento y exceso enantiomérico
comparables.
De acuerdo con un procedimiento similar al
indicado en el ejemplo 6, se realizaron varios intentos de
transesterificación para evaluar la estabilidad del enzima al
reutilizarlo varias veces en reacciones posteriores. Después de cada
reacción el enzima se recuperó por filtración, se lavó con tolueno,
se secó en el aire y a temperatura ambiente y se volvió a usar en la
reacción posterior.
Se emplearon los siguientes materiales de partida
y condiciones:
\vskip1.000000\baselineskip
| 3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans racémico (Me-PGA) | 12 g (15% p/p) |
| 2-dimetilaminoetanol (DMAE) | 12 ml |
| tolueno | 58 ml |
| metilciclohexano | 10 ml |
| Novozim 435® | 1 g |
| Temperatura | 25ºC |
| presión | 4 kPa (30 mmHg) |
Las variables experimentales adicionales y los
resultados obtenidos se recogieron en la siguiente tabla VI:
| Resolución de 3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo trans racémico usando Novozim 435® reciclado | |||||||
| Adiciones | |||||||
| Ciclos | DMAE | tolueno | Metil | Tiempo (h) | c% | ee_{s} % | E |
| ciclohexano | |||||||
| 1 | 18 ml | 12 ml | 47 ml | 2 | 34,21 | 44,52 | 19,98 |
| 3 ml/h | 5 | 54,55 | 74,95 | 9,48 | |||
| 2 | 18 ml | 15 ml | 54 ml | 2 | 33,45 | 41,39 | 15,47 |
| 3 ml/h | 4,5 | 50,46 | 71,28 | 11,87 | |||
| 7 | 59,85 | 82,73 | 8,62 | ||||
| 3 | 18 ml | 15,5 ml | 57 ml | 2 | 31,44 | 38,53 | 16,76 |
| 3 ml/h | 4,5 | 49,60 | 70,49 | 12,56 | |||
| 7 | 59,57 | 84,09 | 9,29 | ||||
| 4 | 18 ml | 19,5 ml | 57 ml | 2 | 31,13 | 38,07 | 16,92 |
| 3 ml/h | 4,5 | 49,62 | 10,68 | 12,67 | |||
| 7 | 59,20 | 83,07 | 9,16 | ||||
| 5 | 18 ml | 21 ml | 55 ml | 2 | 29,79 | 36,26 | 18,16 |
| 3 ml/h | 4,5 | 48,78 | 70,13 | 13,64 | |||
| 7 | 58,82 | 85,12 | 10,29 | ||||
| 6 | 18 ml | 15 ml | 52 ml | 2 | 28,56 | 34,79 | 20,23 |
| 3 ml/h | 4,5 | 47,47 | 67,14 | 13,50 | |||
| 7 | 57,21 | 83,00 | 10,72 |
En base a los valores regulares del grado de
conversión y el exceso enantiomérico se puede concluir que el
sistema enzimático usado se caracterizó por una alta estabilidad y
que por consiguiente puede ser reutilizado en más ciclos
posteriores, manteniendo la misma eficacia.
Claims (17)
1. Un proceso para la preparación de
el cuál comprende la resolución
cinética enzimática de 3-fenilglicidatos trans de
fórmula
en la
que
R es un alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado;
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado, arilo o
halógeno;
por transesterificación de la mezcla de
enantiómeros trans de fórmula I catalizados por enzimas en
disolvente orgánico con aminoalcoholes de fórmula
en la
que
n es un entero de 2 a 4;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; o
R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de
nitrógeno, forma un ciclo saturado de 5 a 7 miembros;
para dar una mezcla de ésteres trans, no
transesterificados y transesterificados, teniendo una configuración
absoluta opuesta, de fórmula III y IV respectivamente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R_{1}, R_{2},
R_{3} y n tienen los significados mencionados
arriba,
y la posterior separación de tal mezcla de
ésteres de fórmula III y IV.
2. Un proceso según la reivindicación 1 en el
cuál R es metilo.
3. Un proceso según la reivindicación 1 en el
cuál el aminoalcohol de fórmula II se selecciona entre
3-dimetilamino-1-propanol,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol,
2-metilaminoetanol,
1-(2-hidroxietil)piperidina,
1-(2-hidroxietil)pirrolidina.
4. Un proceso según la reivindicación 3 en el
cuál el aminoalcohol de fórmula II es
2-dimetilaminoetanol.
5. Un proceso según la reivindicación 1 en el
cuál la relación molar entre el aminoalcohol (II) y el
3-fenilglicidato trans (I) está comprendida entre
20:1 y 0,4:1.
6. Un proceso según la reivindicación 5 en el
cuál la relación molar entre el aminoalcohol (II) y el
3-fenilglicidato trans (I) es 2:1.
7. Un proceso según la reivindicación 1 en el
cuál el enzima es una lipasa seleccionada entre la lipasa de
Candida antarctica, lipasa de Mucor miehei, lipasa
pancreática porcina, lipasa de Candida cylindracea, lipasa de
germen de trigo, lipasa de Chromobacterium viscosum, lipasa
de Aspergillus niger, lipasa de Rhizopus javanicus,
lipasa de Pennicillium cyclopium, lipasa de Rhizopus
delemar, lipasa de Candida lipolytica, lipasa de
Pennicillium roquefortii, lipasa de Humicola
lanuginosa, lipasa de Geotrichum candidum, lipasa de
Pseudomonas cepacea, lipasa de Rhizopus japonicus y
lipasa de Pseudomonas fluorescens, soportadas
adicionalmente.
8. Un proceso según la reivindicación 7 en el
cuál el enzima es la lipasa soportada de Candida
antarctica.
9. Un proceso según la reivindicación 1 que
también comprende la recuperación del enzima al final de la reacción
y su reutilización opcional en el ciclo posterior.
10. Un proceso según la reivindicación 1 en el
cuál el disolvente orgánico se selecciona entre disolventes
aromáticos, hidrocarburos, éteres, cetonas, alcoholes, disolventes
bipolares apróticos, clorados o mezclas de ellos.
11. Un proceso según la reivindicación 10 en el
cuál el disolvente orgánico se selecciona entre benceno,
clorobenceno, xileno, tolueno, n-hexano,
ciclohexano, n-heptano, éter dietílico, éter
diisopropílico, éter ter-butilmetílico,
tetrahidrofurano, dioxano, metiletilcetona, acetona,
ter-butanol,
2-metil-2-butanol,
acetonitrilo, cloruro de metileno o mezclas de ellos.
12. Un proceso según la reivindicación 11 en el
cuál el disolvente de reacción es tolueno.
13. Un proceso según la reivindicación 1 en el
cuál el alcohol ROH liberado de la reacción de transesterificación
se elimina con tamices moleculares.
14. Un proceso según la reivindicación 1 en el
cuál el alcohol ROH liberado de la reacción de transesterificación
se elimina mediante destilación azeotrópica, en presencia de un
co-solvente apropiado.
15. Un proceso según la reivindicación 1 en el
cuál los ésteres transesterificados IV y no transesterificados III
se separan mediante extracción acuosa ácida.
16. Un proceso según la reivindicación 1 para la
preparación de
(2R,3S)-3-(4-metoxifenil)glicidato
de metilo.
17. Uso del proceso de la reivindicación 1 en la
preparación de Diltiazem.
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