NL194616C - Werkwijze voor het winnen van een (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)- glycidinezuur ester. - Google Patents
Werkwijze voor het winnen van een (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)- glycidinezuur ester. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194616C NL194616C NL9100854A NL9100854A NL194616C NL 194616 C NL194616 C NL 194616C NL 9100854 A NL9100854 A NL 9100854A NL 9100854 A NL9100854 A NL 9100854A NL 194616 C NL194616 C NL 194616C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- ester
- glycidic acid
- trans
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
1 194616
Werkwijze voor het winnen van een (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur ester
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het winnen van een (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur ester uit een mengsel van (2R,3S) en (2S,3R) enantiomeren van 3-(4-methoxyfenyl)-5 glycidinezuur methyl- of ethylester, waarbij een enzymatische enantioselectieve omzetting wordt toegepast.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit de Europese octrooipublicatie EP-A-0.362.556. Deze publicatie beschrijft een werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 3-fenylglycidylzuuresters, zoals in het bijzonder (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur esters, uit een racemisch mengsel waarbij in een twee fasen systeem, dat water en een organisch oplosmiddel bevat, een van de enantiomeren [de (2S,3R) ester] 10 volledig wordt gehydrolyseerd tot het vrije zuur dat in de waterfase achterblijft. Door scheiding van de waterfase en de organische fase wordt het in een zuur omgezette enantiomeer gescheiden van de enantiomeer-gezuiverde ester [de (2R,3S) ester] die zich in de organische fase bevindt. De gezuiverde ester wordt gescheiden van de organische fase en uitgekristalliseerd vanuit een oplossing in isopropanol. Het in het twee fasen systeem toegepaste organische oplosmiddel is bij voorkeur tetrachloorkoolstof, maar vele 15 andere mogelijke oplosmiddelen worden genoemd, waaronder ook alcoholen. De bruikbare enzymen zijn in het algemeen lipasen of esterasen.
De esters van (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur of (2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyfenyl)-propionzuur zijn tussenproducten, bruikbaar voor de synthese van de verbinding (+)-(2S,3S)-3-acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, een geneesmiddel met 20 kransvatverwijderende werking bekend onder de naam Diltiazem (Merck Index, Xle Ed., No. 3188, blz. 505).
In de literatuur worden verscheidene werkwijzen ter bereiding van Diltiazem beschreven, waarbij van esters van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur wordt uitgegaan. Voorbeelden worden gegeven in Brits octrooischrift 1.236.467, Europese octrooischriften 127.882 en 158.340 en Britse octrooiaanvrage 2.167.063, alle ten name van Tanabe Seiyaku Co. Ltd.
25 Om Diltiazem te verkrijgen is een optische resolutie noodzakelijk. Het is evident voordelig indien de resolutie vroeg in de synthese plaatsvindt, omdat dan immers de economische waarde van het product waarop de resolutie wordt uitgevoerd lager is en bijgevolg het ongewenste isomeer een lagere kostprijs heeft. Het is daarom voordelig te kunnen beschikken over esters van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur in een enantiomeer-zuivere vorm, omdat zulke verbindingen de eerste optisch actieve tussenproducten in de 30 synthese zijn.
De meest gangbare resolutiewerkwijze maakt gebruik van een reactie van de enantiomeren in het racemische mengsel van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met optisch actieve basen, waarbij diastereoiso-mere zouten worden gevormd die van elkaar gescheiden, geïsoleerd en gezuiverd worden, gevolgd door vrijmaken van het juiste optisch actieve zuur en verestering daarvan. Zie Japanse octrooiaanvrage 35 61/145160 ten name van Nippon Chemiphar Co. Ltd.; C.A. 106: 32600u. Vanwege zijn omslachtigheid en de noodzaak om de dure optisch actieve base terug te winnen, is deze werkwijze voor industriële toepassing niet erg geschikt. Bovendien is het een probleem, dat het 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur nogal instabiel is, waardoor het als een afvalproduct moet worden beschouwd en een lage opbrengst veroorzaakt.
De in de aanhef vermelde werkwijze volgens EP-A-0.362.556, die op een enantioselectieve enzymati-40 sche hydrolyse van esters van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur berust, vertoont ditzelfde, aan de hoge instabiliteit van het zuur te wijten nadeel.
Doel van de uitvinding is een werkwijze ter verkrijging van (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur esters te verschaffen, die voor gebruik op industriële schaal geschikt is en het genoemde aan het gebruik van het vrije zuur gebonden probleem vermijdt.
45 De uitvinding bereikt dit doel door een werkwijze van het in de aanhef vermelde type die wordt gekenmerkt doordat het enantiomerenmengsel wordt onderworpen aan een enzymatische enantioselectieve transesterificatie met een alcohol, die verschilt van de alcohol van de ester in het enantiomerenmengsel en gekozen wordt uit rechte of vertakte alifatische alcoholen met 2-8 koolstofatomen, cycloalifatische alcoholen met 5-6 koolstofatomen en 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan-4-methanol, eventueel in aanwezigheid van een 50 geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, de door transverestering gevormde ester wordt gescheiden van de niet-transveresterde ester en de ester van het (2R.3S) enantiomeer wordt gewonnen.
Overigens is enzymatische enantioselectieve transesterificatie onder toepassing van een lipase op zichzelf bekend als methode voor het verkrijgen van optische resolutie. Zie Cambou en Klibanov, Biotechnology and Bioengineering, Vol. XXVI, blz. 1449-1454 (1984), waarin deze methode wordt vergeleken met 55 enantioselectieve hydrolyse en enantioselectieve verestering. Over de optische resolutie van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur esters bevat deze publicatie geen gegevens. Voor optische resolutie van racemische zuren, waarvoor 2-(p-chloorfenoxy)-propionzuur als modelverbinding is gekozen, bleek 194616 2 enantioselectieve hydrolyse te verkiezen boven transesterificatie, vanwege de veel hogere productiviteit en de gemakkelijker scheiding van de producten in vergelijking met enantioselectieve transesterificatie.
Hierin zullen het (2R,3S) en (2S,3R) enantiomeer respectievelijk als I en ent-l worden aangeduid.
De enzymen bruikbaar voor de transesterificatiereactie kunnen van verschillende aard zijn.
5 In het bijzonder kunnen lipasen van dierlijke of microbiologische origine of proteolytische enzymen zoals bijvoorbeeld α-chymotrypsine gebruikt worden.
Onder de lipasen van dierlijke origine bruikbaar in de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding kunnen genoemd worden varkenslever- en varkensalvleesklierlipasen. Onder de lipasen van microbiologische origine kunnen lipasen van de microorganismen Candida, Mucor, Pseudomonas en Aspergillus 10 genoemd worden.
Voorbeelden van geschikte alcoholen zijn ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, 2-methyl-2-propanol, n-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, n-hexanol, n-heptanol, 2-heptanol, n-octanol, 2-octanol, cyclohexanol, cyclopentanol en 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan-4-methanol.
De lipasen en de proteolytische enzymen werken op enantiomeer tegengestelde substraten.
15 In het bijzonder transesterificeert in het enantiomere mengsel van verbinding I en ent-l (R=methyl, ethyl) het alvleesklierenzym, α-chymotrypsine, de ester met de gewenste (2R,3S)-configuratie, dat wil zeggen verbinding I, terwijl het lipase de (2S,3R)-enantiomeer transesterificeert, dat is verbinding ent-l.
De keuze van het transesterificerende middel (alcohol) dat gebruikt moet worden hangt af van de aard van R (methyl of ethyl) in het enantiomere uitgangsmengsel.
20 In feite transesterificeert volgens de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding slechts één enantiomeer, terwijl de ander onveranderd blijft.
Wanneer R=methyl, kunnen alle bovengenoemde alcoholen gebruikt worden, terwijl wanneer R=ethyl al de hogere homologen van ethanol gebruikt kunnen worden. De transesterificatiereactie wordt uitgevoerd door het enantiomere mengsel van verbinding I en ent-l (R=methyl, ethyl) in contact te brengen met het 25 enzym en met de geschikte alcohol.
Alternatief kan het enzym geïmmobiliseerd worden op geschikte dragers volgens de conventionele technieken.
Voorbeelden van geschikte dragers zijn absorberende harsen, acrylaatpolymeren, poreuze materialen, agarose of Celite™ (diatomiet).
30 Bij voorkeur wordt verder een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen zoals bijvoorbeeld hexaan, cyclohexaan, tolueen, benzeen, methylethylketon, diëthylether gebruikt wanneer de transesterificatiereactie uitgevoerd wordt met het lipase-enzym.
Aan het einde van de transesterificatiereactie worden de twee esters gescheiden volgens bekende technieken.
35 Bijvoorbeeld kunnen kristallisatie, chromatografie of extractie met een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen gebruikt worden.
Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen voor de extractie zijn hexaan of zijn mengsel met ethylacetaat, methanol en acetonitril.
De bedrijfsomstandigheden van de transesterificatiereactie zijn deze die normaal gebruikt worden tijdens 40 enzymatische reacties.
Dergelijke omstandigheden houden rekening met de pH en het temperatuurtraject waarin elk enzym zijn werking heeft.
Over het algemeen worden dergelijke trajecten genomen tussen respectievelijk 6-11 pH eenheden en 0°C en 70°C.
45 Bij voorkeur wordt de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding uitgevoerd bij een pH gelegen tussen 6 en 8 bij een temperatuur genomen tussen 20 en 60°C.
Bij het einde van de werkwijze houden en enzymen het grootste deel van hun activiteit en overeenkomstig kunnen zij weer gebruikt worden gedurende verschillende cycli.
Bij voorkeur vanwege de gemakkelijke beschikbaarheid op de markt en lage kosten, worden lipasen van 50 microbiologische origine en, in het bijzonder lipasen van Candida cylindracea of α-chymotrypsine gebruikt in de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding.
De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding laat het toe de verbindingen met formule 1 in goede opbrengsten en hoge enantiomere zuiverheid te bereiden en eveneens het ongewenste enantiomeer terug te winnen. Het is mogelijk racemisatie of inversie van de configuratie hiervan uit te voeren om de globale 55 opbrengsten van de werkwijze te vergroten.
Bovendien behoudt het gebruikte enzym zijn enzymatische activiteit en als gevolg kan het verschillende keren opnieuw gebruikt worden.
3 194616
Indien gewenst kan verbinding I verder gezuiverd worden door kristallisatie. Met betrekking tot deze eigenschap hebben wij gevonden dat wanneer de verbindingen met formule I ten minste een enantiomere verhouding van ongeveer 80:20 bezitten, hun kristallisatie verbindingen I met een hoge enantiomere zuiverheid verschaft en dit is onafhankelijk van de bron van het mengsel. In het bijzonder uitgaande van de 5 verbindingen met formule 1 met een enantiomere verhouding van 80:20 wordt een enantiomere verhouding van 95:5 verkregen door een eenvoudige kristallisatie. Oplosmiddelen geschikt voor de kristallisatie zijn lagere alcoholen zoals bijvoorbeeld methanol, ethanol, propanol, butanol.
Derhalve is een verder doel van de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het vergroten van de enantiomere zuiverheid van esters van (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met ten minste een 80:20 10 enantiomere verhouding, welke bestaat uit het kristalliseren van dergelijke esters met een geschikt oplosmiddel. Om de onderhavige uitvinding beter te illustreren worden de volgende voorbeelden gegeven.
Voorbeeld I
Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met lipase van 15 Candida cylindracea en n-butanol
Racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (10 g) werd opgelost in een mengsel bestaande uit hexaan (250 ml) en n-butanol (60 ml).
Aan deze oplossing werd lipase van Candida cylindracea (SIGMA Chemical Co. Ltd.; TYPE VII) (30 g) toegevoegd.
20 De suspensie liet men gedurende 26 uur bij 25°C onder magnetisch roeren staan. Aan het eind werd het lipase gefiltreerd en het oplosmiddel werd verdampt onder verminderde druk.
Een olie (10 g) werd verkregen welke bij de HPLC analyse (Chiracell OD kolom, 250 mm, interne diameter 4,6 mm, 10 pm, Daicel Chemical Industries Ltd.) toonde te zijn samengesteld uit methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (4,94 g) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=72:28 en 25 uit butylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (4,49 g) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=22:78.
Het aldus verkregen mengsel bestond uit methyl- en butylester en werd gescheiden met behulp van chromatografie op silicagel (eluens hexaan:ethylacetaat=7:3).
Aldus werden verkregen methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (4,3 g) met een 30 enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=72:28 en butylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (3,1 g) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=22:78.
Voorbeeld II
Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezur met lipase van 35 Candida cylindracea en n-butanol
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I maar nu onder gebruikmaking van de volgende hoeveelheden en omstandigheden: - racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (2 g), - lipase van Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (4,6 g), 40 - hexaan (46 ml), - n-butanol (9 ml), - temperatuur 27°C.
Na ongeveer 4,5 uur toonde het aldus verkregen mengsel bij de HPLC analyse samengesteld te zijn uit methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-g|ycidinezuur (43%) met een enantiomere verhouding 45 (2R,3S):(2S,3R)=89:11 en uit butylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (57%) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=21:79.
Voorbeeld III
Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met lipase van 50 Candida cylindracea en n-butanol
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I maar nu onder gebruikmaking van de volgende hoeveelheden en omstandigheden: - racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (0,2 g), - lipase van Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (0,46 g), 55 - hexaan (0,9 ml), - n-butanol (0,9 ml), - temperatuur 32°C.
194616 4
Na ongeveer 3,5 uur toonde het aldus verkregen mengsel bij de HPLC analyse te bevatten een mengsel van methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (50%) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=72:28 en butylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (50% met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=30,6:69,4.
5
Voorbeeld IV
Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met lipase van Candida cylindracea en n-butanol
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld III maar nu door cyclohexaan 10 (4,6 ml) te gebruiken in plaats van hexaan. Na ongeveer 3 uur toonde het aldus verkregen mengsel bij de HPLC analyse te bestaan uit methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (42,3%) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=83,3:16,7 en uit butylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (57,7%) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=24,7:75,3.
15 Voorbeeld V
Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met lipase van Candida cylindracea en cyclohexanol
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I maar nu onder gebruikmaking van de volgende verbindingen en omstandigheden: 20 - racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (0,2 g), - lipase van Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (0,46 g), - hexaan (4,6 ml), - cyclohexanol (0,9 ml), - temperatuur 32°C.
25 Na ongeveer 4,5 uur toonde het aldus verkregen mengsel bij de HPLC analyse een 85%-ige titer te hebben en te zijn samengesteld uit methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (48,6%) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=87,2:12,8 en uit cyclohexylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (51,4%).
De methyl- en cyclohexylesters werden gescheiden door kolomchromatografie op silicagel en de 30 methylester (2R,3S):(2S,3R)=87:13 werd gekristalliseerd uit ethanol·en leverde de enantiomeer zuivere methylester van (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (enantiomere overmaat groter dan 99%).
Voorbeeld VI
Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met lipase van 35 Candida cylindracea en (±) 2-butanol
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld V maar nu onder gebruikmaking van (±) 2-butanol (0,9 ml) in plaats van cyclohexanol.
Na ongeveer 9 uur toonde het aldus verkregen mengsel bij de HPLC analyse een titer van 79% te hebben en te zijn samengesteld uit methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (62,4%) met een 40 enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=72:23 en uit 2-butylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (37,6%).
Voorbeeld VII
Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met lipase van 45 Candida cylindracea en (±) 2-butanol
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I maar nu onder gebruikmaking van de volgende verbindingen en omstandigheden: - racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (2 g), - lipase van Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (2 g), 50 - cyclohexaan (25 ml), - (±) 2-butanol (15 ml), - temperatuur 40°C.
Na ongeveer 12 uur toonde het aldus verkregen mengsel bij de HPLC analyse een titer van 80% te hebben en te zijn samengesteld uit methylester van trans-3-(4-methoxytenyl)-glycidinezuur (70%) met een 55 enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=67,6:32,4 en uit 2-butylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (30%).
5 194616
Voorbeeld VIII
Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met lipase van Candida cylindracea en (±) 2-butanol in een kolom
Een chromatografische kolom (interne diameter 2 cm) werd gevuld met een mengsel samengesteld uit 5 lipase van Candida cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (10 g) en Celite™ (12,6 g). De kolom werd geëlueerd met een oplossing van (±) 2-butanol in cyclohexaan (200 ml) (30:200 volumetrische verhouding) onder lichte druk van stikstof.
Een oplossing van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (2 g) in een mengsel (±) 2-butanol xyclohexaan (30:200 volumetrische verhouding; 230 ml) werd gepercoleerd in de 10 kolom, steeds onder lichte druk van stikstof.
Het eluaat werd gedurende 7 maal op de kolom herladen. Bij het einde werd het aldus verkregen mengsel geanalyseerd door HPLC volgens de wijze beschreven in voorbeeld I. Titer 90%.
- methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (70%) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=69,7:30,3 15 - 2-butylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (30%).
Voorbeeld IX
Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met lipase van Candida cylindracea en n-octanol 20 De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I maar nu onder gebruikmaking van de volgende verbindingen en omstandigheden: - racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (1 g), - lipase van Candida cylindracea (SIGMA Chemical Co. Ltd.; TYPE VII) (3 g), - hexaan (40 ml), 25 - methylethylketon (6 ml), - n-octanol (5 ml), - temperatuur 24°C.
Na ongeveer 30 minuten toonde het aldus verkregen mengsel bij de HPLC analyse te zijn samengesteld uit methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (61,1%) met een enantiomere verhouding 30 (2R,3S):(2S,3R)=72:28 en uit octylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (38,9%) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=19,8:80,2.
Voorbeeld X
Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met lipase van 35 Candida cylindracea en 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan-4-methanol >
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I maar nu onder toepassing van de volgende verbindingen en omstandigheden: - racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (0,2 g), - lipase van Candida cylindracea (0,46 g), 40 - hexaan (2 ml), - ethylether (2 ml), - 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan-4-methanol (1 ml), - temperatuur 26°C.
Na ongeveer 13,5 uur toonde het aldus verkregen mengsel bij de HPLC analyse te zijn samengesteld uit 45 methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (76,9%) met een enantiomere verhouding (2R,3S):(2S,3R)=61,5:38,5 en uit 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan-4-methanol van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (23,1%).
Voorbeeld XI
50 Transesterificatie van racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur met fipase van Candida cylindracea en 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan-4-methanol
De reactie werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I maar nu onder toepassing van de volgende verbindingen en omstandigheden: - racemisch methylester van trans-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur (0,2 g), 55 - lipase van Candida cylindracea (0,46 g), - cyclohexaan (4 ml), - 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan-4-methanol (1,5 ml),
Claims (11)
1. Werkwijze voor het winnen van een (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur ester uit een mengsel van de (2R,3S) en (2S,3R) enantiomeren van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur methyl- of ethylester, waarbij een enzymatische enantioselectieve omzetting wordt toegepast, met het kenmerk, dat het enantiomerenmengsel 35 wordt onderworpen aan een enzymatische enantioselectieve transesterificatie met een alcohol, die verschilt van de alcohol van de ester in het enantiomerenmengsel en gekozen wordt uit rechte of vertakte alifatische alcoholen met 2-8 koolstofatomen, cycloalifatische alcoholen met 5-6 koolstofatomen en 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan-4-methanol, eventueel in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, de door transverestering gevormde ester wordt gescheiden van de niet-transveresterde ester en de 40 ester van hert (2R.3S) enantiomeer wordt gewonnen.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de voor de enantioselectieve enzymatische transesterificatie gebruikte alcohol gekozen wordt uit ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, 2-methyl-2-propanol, n-pentanol, 2-pentanol, 3-pantanol, n-hexanol, n-heptanol, 2-heptanol, n-octanol, 2-octanol, cyclohexanol, cyclopentanol en 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan-4-methanol.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de voor de enantioselectieve enzymatische transesterificatie gebruikte alcohol gekozen wordt uit n-butanol, 2-butanol, cyclohexanol, n-octanol en 2,2-dimethyl-1,3-dioxolaan-4-methanol.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het voor de enantioselectieve enzymatische transesterificatie gebruikte enzym een lipase van dierlijke of microbiologische origine is.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de lipase van dierlijke origine is gekozen uit varkenslever- en varkensalvleesklierlipase.
6. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de lipase van microbiologische origine is gekozen uit lipasen van de microorganismen Candida, Mucor, Pseudomonas en Aspergillus.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de lipase is gekozen uit lipasen van Candida.
8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het voor de enantioselectieve enzymatische transesterificatie gebruikte enzym α-chymotrypsine is.
9. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het oplosmiddel of het mengsel van oplosmiddelen • f 7 194616 is gekozen uit hexaan, cyclohexaan, tolueen, benzeen, methylethylketon en ethylether.
10. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-9, met het kenmerk, dat de enantiomere zuiverheid van de verkregen ester van (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur, die een enantiomere verhouding van ten minste ongeveer 80:20 vertoont, wordt verhoogd door de ester te kristalliseren uit een geschikt oplosmiddel. 5
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het oplosmiddel voor de kristallisatie wordt gekozen uit methanol, ethanol, propanol en/of butanol. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2034890 | 1990-05-17 | ||
| IT02034890A IT1249777B (it) | 1990-05-17 | 1990-05-17 | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9100854A NL9100854A (nl) | 1991-12-16 |
| NL194616B NL194616B (nl) | 2002-05-01 |
| NL194616C true NL194616C (nl) | 2002-09-03 |
Family
ID=11165937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9100854A NL194616C (nl) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Werkwijze voor het winnen van een (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)- glycidinezuur ester. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5571704A (nl) |
| JP (2) | JP3060187B2 (nl) |
| AT (1) | AT400446B (nl) |
| BE (1) | BE1005406A0 (nl) |
| CA (1) | CA2042535C (nl) |
| CH (1) | CH682670A5 (nl) |
| DE (1) | DE4115697C2 (nl) |
| ES (1) | ES2033203B1 (nl) |
| FR (1) | FR2662178B1 (nl) |
| GB (2) | GB2246351B (nl) |
| IT (1) | IT1249777B (nl) |
| NL (1) | NL194616C (nl) |
| SE (1) | SE509297C2 (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2687789B2 (ja) * | 1991-08-13 | 1997-12-08 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| ES2050067B1 (es) * | 1992-06-08 | 1994-12-16 | Menarini Lab | Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil) propionico por transesterificacion enantioselectiva con un alcohol bifuncional catalizada enzimaticamente en medio organico. |
| ES2048653B1 (es) * | 1992-06-08 | 1994-12-16 | Menarini Lab | Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil) propionico por transesterificacion enantioselectiva catalizada enzimaticamente en un disolvente organico. |
| US6020174A (en) * | 1992-07-27 | 2000-02-01 | The Board Of Governors For Higher Education | Chemoenzymatic synthesis of the taxol C-13 side chain N-benzolyl- (2R,3S)-Phenylisoserine |
| DE4225155C1 (nl) * | 1992-07-30 | 1993-08-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | |
| SG72731A1 (en) * | 1996-03-15 | 2000-05-23 | Nabe Seiyaku Co Ltd | Process for preparing optically active trans-3-phenylglycidamide compounds |
| TW438787B (en) * | 1997-02-27 | 2001-06-07 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| AU7551998A (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-30 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active phenyloxirane compounds |
| IT1302261B1 (it) | 1998-09-24 | 2000-09-05 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli |
| DE19901925A1 (de) * | 1999-01-19 | 2000-07-27 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur Trennung optischer Isomerer durch simultane Durchführung einer enzymatischen Reaktion und einer chromatographischen Trennung |
| WO2003066873A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Esterases with lipase activity |
| TWM583351U (zh) | 2019-05-10 | 2019-09-11 | 北聯研磨科技股份有限公司 | 砂輪中心孔保護墊 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8801311A (nl) * | 1988-05-20 | 1989-12-18 | Stamicarbon | Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. |
| IT1217765B (it) * | 1988-06-02 | 1990-03-30 | Montedison Spa | Processo per la risoluzione enzimatica degli isomeri ottici di derivati racemi esterei dell,acido 3 mercapto 2 alchilpropionico |
| FI95931C (fi) * | 1988-09-02 | 1996-04-10 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä (2R,3S)-3-(4-metoksifenyyli)glysidiinihapon alemman alkyyliesterin valmistamiseksi |
| DE3833774C1 (nl) * | 1988-10-05 | 1990-04-26 | Fischer-Werke Artur Fischer Gmbh & Co Kg, 7244 Waldachtal, De | |
| US5108916A (en) * | 1989-06-05 | 1992-04-28 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa |
| US5244803A (en) * | 1989-09-13 | 1993-09-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters |
| JPH0779706B2 (ja) * | 1990-03-22 | 1995-08-30 | 田辺製薬株式会社 | ２―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエニルプロピオン酸エステル類の製法 |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| FR2672600B1 (fr) * | 1991-02-08 | 1994-10-14 | Synthelabo | Procede de preparation du (-)-(2r,3s)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyphenyl) propionate de methyle. |
| NL9202208A (nl) * | 1992-12-18 | 1994-07-18 | Dsm Nv | Werkwijze voor de enzymatische bereiding van optisch aktieve glycidezure esters. |
-
1990
- 1990-05-17 IT IT02034890A patent/IT1249777B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-05-03 CH CH1329/91A patent/CH682670A5/it not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 AT AT0099591A patent/AT400446B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 DE DE4115697A patent/DE4115697C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-14 CA CA002042535A patent/CA2042535C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-15 FR FR9105866A patent/FR2662178B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 BE BE9100458A patent/BE1005406A0/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 GB GB9110610A patent/GB2246351B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 NL NL9100854A patent/NL194616C/nl not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 ES ES9101193A patent/ES2033203B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 JP JP3210541A patent/JP3060187B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 SE SE9101482A patent/SE509297C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1991-09-30 GB GB9120710A patent/GB2247020B/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-14 US US08/404,284 patent/US5571704A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/487,584 patent/US6346632B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-05 JP JP35215499A patent/JP3223317B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2246351B (en) | 1993-12-15 |
| SE9101482D0 (sv) | 1991-05-16 |
| JP2000139492A (ja) | 2000-05-23 |
| BE1005406A0 (fr) | 1993-07-13 |
| IT1249777B (it) | 1995-03-18 |
| FR2662178B1 (fr) | 1995-05-05 |
| JPH04228095A (ja) | 1992-08-18 |
| DE4115697C2 (de) | 2000-09-07 |
| DE4115697A1 (de) | 1991-11-21 |
| ES2033203A1 (es) | 1993-03-01 |
| IT9020348A0 (it) | 1990-05-17 |
| JP3223317B2 (ja) | 2001-10-29 |
| GB9120710D0 (en) | 1991-11-13 |
| GB2247020B (en) | 1993-12-15 |
| CH682670A5 (it) | 1993-10-29 |
| GB2246351A (en) | 1992-01-29 |
| GB9110610D0 (en) | 1991-07-03 |
| CA2042535C (en) | 1998-06-16 |
| AT400446B (de) | 1995-12-27 |
| GB2247020A (en) | 1992-02-19 |
| CA2042535A1 (en) | 1991-11-18 |
| NL194616B (nl) | 2002-05-01 |
| IT9020348A1 (it) | 1991-11-17 |
| FR2662178A1 (fr) | 1991-11-22 |
| JP3060187B2 (ja) | 2000-07-10 |
| SE509297C2 (sv) | 1999-01-11 |
| ES2033203B1 (es) | 1993-12-16 |
| SE9101482L (sv) | 1991-11-18 |
| NL9100854A (nl) | 1991-12-16 |
| US5571704A (en) | 1996-11-05 |
| US6346632B1 (en) | 2002-02-12 |
| ATA99591A (de) | 1995-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194616C (nl) | Werkwijze voor het winnen van een (2R,3S)-3-(4-methoxyfenyl)- glycidinezuur ester. | |
| US5084392A (en) | Process for producing optically active hydroxy lactones | |
| JP3126056B2 (ja) | （−）−（２ｒ，３ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルの製造方法 | |
| US4933290A (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives | |
| EP0644949B1 (en) | A process for the preparation of s-(+)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid by enzyme-catalysed enantioselective hydrolysis | |
| BE1007297A3 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktieve alcoholen en esters, en alcoholen en esters toegepast en bereid in dergelijke werkwijzen. | |
| US5302528A (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of alpha-substituted carboxylic acids using esterase from Brevibacterium imperiale | |
| EP0672165B1 (en) | A process for the preparation of s-(+)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid by enzyme-catalysed enantioselective transesterification in an organic solvent | |
| WO2004003001A1 (en) | Process for the enzymatic resolution of 1,3-dioxolane-4-carboxylates | |
| KR20010025022A (ko) | 합성 중간체의 신규 제조 방법 | |
| US5407828A (en) | Process for stereoselection of (2R,3S)-3-phenylgycidic ester using lipase from candida antarctica | |
| ES2249027T3 (es) | Proceso para la resolucion cinetica enzimatica de 3-fenilglicidatos por transesterificacion con aminoalcoholes. | |
| EP0517798B1 (en) | Stereospecific resolution by hydrolysis of esters of 2-arylpropionic acids by liver enzymes | |
| US6153414A (en) | Method for racemic biochemical resolution of CIS-and trans-pyprolopiperidine | |
| EP2069516B1 (en) | Specific hydrolysis of the n-unprotected (r) -ester of (3 ) -amin0-3-arylpr0pi0nic acid esters | |
| US5175100A (en) | Stereospecific resolution by hydrolysis of esters of 2-arylpropionic acids by liver enzymes | |
| US5445963A (en) | Alcohol-ester separation by recrystallization | |
| GB2241953A (en) | Stereoselective hydrolysis | |
| JPH05276966A (ja) | 光学活性α，β−エポキシカルボン酸およびそのエステルの製造法 | |
| JPH05111392A (ja) | 光学活性含硫黄化合物の製造法 | |
| JPH05117228A (ja) | 光学活性含硫黄化合物およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20051201 |