JP3060187B2 - （２ｒ，３ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸エステルの製造方法 - Google Patents
（２ｒ，３ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸エステルの製造方法Info
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Description
【０００１】
【技術分野】本発明は（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メト
キシフェニール）−グリンド酸のエステルの合成方法と
特にエナンシオメトリ的には混合物である本エステル
を、酵素を用いてエステル交換反応を行わせる方法を扱
ったものである。
キシフェニール）−グリンド酸のエステルの合成方法と
特にエナンシオメトリ的には混合物である本エステル
を、酵素を用いてエステル交換反応を行わせる方法を扱
ったものである。
【０００２】
【従来技術】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−グリシド酸あるいは（２Ｒ，３Ｓ）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピ
オン酸などのエステルはジルチアゼム（メルクインデッ
クス１１版、Ｎ０．３１８８，５０５頁）という名称で
知られており、冠状動脈拡張作用のある薬剤である、
（＋）−２Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルオキシ−５−［２
−（ジメチルアミノ）−エチル］−２，３−ジヒドロ−
２−（４−メトキシ−フェニル）−１，５−ベンゾ−チ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンを合成するのに有用な中間
体である。
ェニル）−グリシド酸あるいは（２Ｒ，３Ｓ）−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピ
オン酸などのエステルはジルチアゼム（メルクインデッ
クス１１版、Ｎ０．３１８８，５０５頁）という名称で
知られており、冠状動脈拡張作用のある薬剤である、
（＋）−２Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルオキシ−５−［２
−（ジメチルアミノ）−エチル］−２，３−ジヒドロ−
２−（４−メトキシ−フェニル）−１，５−ベンゾ−チ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンを合成するのに有用な中間
体である。
【０００３】ジルチアゼムの合成は、３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸エステルより出発して文献
の記載にあるように数種の方法にて行われる。
シ−フェニル）−グリシド酸エステルより出発して文献
の記載にあるように数種の方法にて行われる。
【０００４】例えば、英国特許ＮＯ．１，２３６，４６
７やヨーロッパ特許ＮＯ．１２７，８８２、ＮＯ．１５
８，３４０、英国特許出願ＮＯ．２，１６７，０６３な
どが知られている。
７やヨーロッパ特許ＮＯ．１２７，８８２、ＮＯ．１５
８，３４０、英国特許出願ＮＯ．２，１６７，０６３な
どが知られている。
【０００５】ジルチアゼムを合成するには光学分割を行
わねばならないが、従来技術によると、反応のかなり後
のほうで得られる中間体の光学分割を行うか、あるいは
初期の段階で分割を行うには反応系が不安定なため大変
困難な状況である。
わねばならないが、従来技術によると、反応のかなり後
のほうで得られる中間体の光学分割を行うか、あるいは
初期の段階で分割を行うには反応系が不安定なため大変
困難な状況である。
【０００６】分割については製造過程のより初期の段階
で行ったほうが好都合であることは自明のことである。
というのは、分割をより遅い段階で行うと、目的とする
生産物の経済的価値はより低くなり、不要なほうの異性
体はさらに低い価値しか付けられないからである。
で行ったほうが好都合であることは自明のことである。
というのは、分割をより遅い段階で行うと、目的とする
生産物の経済的価値はより低くなり、不要なほうの異性
体はさらに低い価値しか付けられないからである。
【０００７】しかるに、３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−グリシド酸エステルは本合成反応においては最初
の光学活性のある中間体であるので、本物質のエナンシ
オメトリ的に純度の高いものが得られたら大変好都合で
ある。３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸エ
ステルをエナンシオメトリ的に純品にする方法はいくつ
か知られている。
ル）−グリシド酸エステルは本合成反応においては最初
の光学活性のある中間体であるので、本物質のエナンシ
オメトリ的に純度の高いものが得られたら大変好都合で
ある。３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸エ
ステルをエナンシオメトリ的に純品にする方法はいくつ
か知られている。
【０００８】これらの方法の多くは３−（４−メトキシ
−フェニル）−クリンド酸のラセミ混合物を光学活性の
ある塩基と反応させてエステル化する方法である。（日
本特許出願Ｎ０．６１／１４５１６０，日本ケミファ株
式会社；ケミカルアブストラクト１０６巻：２２６００
Ｕ）
−フェニル）−クリンド酸のラセミ混合物を光学活性の
ある塩基と反応させてエステル化する方法である。（日
本特許出願Ｎ０．６１／１４５１６０，日本ケミファ株
式会社；ケミカルアブストラクト１０６巻：２２６００
Ｕ）
【０００９】しかしながら、それらの方法を工業的に応
用するのは困難である。というのは、得られたジアステ
レオアイソマー塩は特定の条件下で分離、精製化しなけ
ればならないし、さらに光学活性のある塩基は通常高価
なものが多いので回収せねばならない。
用するのは困難である。というのは、得られたジアステ
レオアイソマー塩は特定の条件下で分離、精製化しなけ
ればならないし、さらに光学活性のある塩基は通常高価
なものが多いので回収せねばならない。
【００１０】しかも場合によっては３−（４−メトキシ
−フェニル）−グリシド酸が大変不安定なため、反応過
程で多くの困難を伴うこともある。種々の構造を持つエ
ステルの酵素的分割法も知られてはいるが（アンゲバン
テ、ヘミー、インターナショナル版、２４巻 ６１７
頁，１９８５年，２８巻 ６９５頁，１９８９年）、３
−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸あるいはそ
の類似物質のエステルの酵素によるエナンシオメトリ的
なエステル交換反応は知られていないようである。
−フェニル）−グリシド酸が大変不安定なため、反応過
程で多くの困難を伴うこともある。種々の構造を持つエ
ステルの酵素的分割法も知られてはいるが（アンゲバン
テ、ヘミー、インターナショナル版、２４巻 ６１７
頁，１９８５年，２８巻 ６９５頁，１９８９年）、３
−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸あるいはそ
の類似物質のエステルの酵素によるエナンシオメトリ的
なエステル交換反応は知られていないようである。
【００１１】
【発明が解決しようとする問題点】したがって、（２
Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−クリシ
ド酸エステルを酵素を用いて合成する方法を見出すこと
が今回の発明の目的であり、このことは冠状血管拡張作
用のある物質の中間体をつくるという目的にも通ずるも
のである。
Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−クリシ
ド酸エステルを酵素を用いて合成する方法を見出すこと
が今回の発明の目的であり、このことは冠状血管拡張作
用のある物質の中間体をつくるという目的にも通ずるも
のである。
【００１２】
【問題を解決するための手段】本発明に従えば、上記発
明目的が、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸メチルあるいはエチルエステル、お
よびその（２Ｓ，３Ｒ）−エナンシオマーの混合物を、
上記エステル化のアルコールとは異なるアルコールで、
リニヤーあるいは分岐鎖Ｃ２〜Ｃ８脂肪族アルコール、
Ｃ５〜Ｃ６脂環族アルコール、または２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−メタノールから選ばれる
ものを用い、適当な溶媒または混合溶媒の存在下あるい
は不存在下に、エナンシオ選択的な酸素的エステル交換
反応に付し、エステル交換されたエステルを非エステル
交換物から分離することを特徴とする。 化１
明目的が、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸メチルあるいはエチルエステル、お
よびその（２Ｓ，３Ｒ）−エナンシオマーの混合物を、
上記エステル化のアルコールとは異なるアルコールで、
リニヤーあるいは分岐鎖Ｃ２〜Ｃ８脂肪族アルコール、
Ｃ５〜Ｃ６脂環族アルコール、または２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−メタノールから選ばれる
ものを用い、適当な溶媒または混合溶媒の存在下あるい
は不存在下に、エナンシオ選択的な酸素的エステル交換
反応に付し、エステル交換されたエステルを非エステル
交換物から分離することを特徴とする。 化１
【化１】 （式中Ｒは直鎖状あるいは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル
基、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基または２，２，ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−メチル基）で表わされ
る（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−
グリシド酸エステルの製造方法により達成される。
基、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基または２，２，ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−メチル基）で表わされ
る（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−
グリシド酸エステルの製造方法により達成される。
【００１３】本発明方法により冠状脈菅拡張作用をもつ
化合物の合成に有用な中間体が得られる。
化合物の合成に有用な中間体が得られる。
【００１４】エステル交換反応に有用な酵素は各種性質
のものでありうる。特によく使用される酵素は、動物あ
るいは微生物由来のリパーゼか、α−キモトリプシンの
ような蛋白分解酵素、等である。
のものでありうる。特によく使用される酵素は、動物あ
るいは微生物由来のリパーゼか、α−キモトリプシンの
ような蛋白分解酵素、等である。
【００１５】本反応において有用な動物由来のリパーゼ
は、豚肝臓と豚すい臓より得たリパーゼである。又、微
生物由来のものについては、カンジダ、ムコール、シュ
ードモナス、アスペルギルス等がある。
は、豚肝臓と豚すい臓より得たリパーゼである。又、微
生物由来のものについては、カンジダ、ムコール、シュ
ードモナス、アスペルギルス等がある。
【００１６】好適なアルコールの例は、エタノール、ｎ
−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、
２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、ｎ−
ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、
ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、２−ヘプタノー
ル、ｎ−オクタノール、２−オクタノール、シクロヘキ
サノール、シクロペンタノールおよび２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−メタノールである。
−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、
２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、ｎ−
ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、
ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、２−ヘプタノー
ル、ｎ−オクタノール、２−オクタノール、シクロヘキ
サノール、シクロペンタノールおよび２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−メタノールである。
【００１７】特にｎ−ブタノール、２−ブタノール、シ
クロヘキサノール、ｎ−オクタノール、２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールが好まし
い。
クロヘキサノール、ｎ−オクタノール、２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールが好まし
い。
【００１８】リパーゼと蛋白分解酵素は互いにエナンシ
オメトリ的には反対の基質に作用する。特に化１の化合
物とそのエナンシオマー（Ｒ＝メチル基、又はエチル
基）の混合物にすい臓由来の蛋白分解酵素であるα−キ
モトリプシンを作用させると、エステル交換反応が起こ
り、目的とする（２Ｒ、３Ｓ）の構造を持つ化１が得ら
れる。一方、すい臓由来のリパーゼを用いるとエナンシ
オマーである（２Ｓ，３Ｒ）の構造を持つ化合物が得ら
れる。
オメトリ的には反対の基質に作用する。特に化１の化合
物とそのエナンシオマー（Ｒ＝メチル基、又はエチル
基）の混合物にすい臓由来の蛋白分解酵素であるα−キ
モトリプシンを作用させると、エステル交換反応が起こ
り、目的とする（２Ｒ、３Ｓ）の構造を持つ化１が得ら
れる。一方、すい臓由来のリパーゼを用いるとエナンシ
オマーである（２Ｓ，３Ｒ）の構造を持つ化合物が得ら
れる。
【００１９】エステル交換反応の際、用いられるアルコ
ールは、反応の出発点で用いるエナンシオメトリック混
合物のＲの性質、つまりＲがメチル基かエチル基かによ
って決まる。
ールは、反応の出発点で用いるエナンシオメトリック混
合物のＲの性質、つまりＲがメチル基かエチル基かによ
って決まる。
【００２０】本願発明の方法によると、一方のエナンシ
オマーはエステル交換され、他方はそのままの形で残
る。反応終了後、エステル交換した物を未交換のものと
分けるために、Ｒがメチル基の場合は、先に示したアル
コールのすべてを用いる事が出来るが、Ｒがエチル基の
場合には、それより高次のアルコールが全て用いられ
る。
オマーはエステル交換され、他方はそのままの形で残
る。反応終了後、エステル交換した物を未交換のものと
分けるために、Ｒがメチル基の場合は、先に示したアル
コールのすべてを用いる事が出来るが、Ｒがエチル基の
場合には、それより高次のアルコールが全て用いられ
る。
【００２１】エステル交換反応は化１とそのエナンシオ
マー（Ｒ：メチル，エチル）の混合物に酵素と適切なア
ルコールを加え反応させることにより起こる。又、酵素
は常法により適当な担体に固定することができる。担体
の例を上げると、吸着樹脂であるアクリレートポリマ
ー、多孔性材質であるアガロースやセライト等がある。
更に、リパーゼを用いてエステル交換反応を行わす時に
適当であるとされる溶媒の例を上げると、ヘキサン、シ
クロヘキサン、トルエン、ベンゼン、メチルエチルケト
ン、ジエチルエーテル、等である。
マー（Ｒ：メチル，エチル）の混合物に酵素と適切なア
ルコールを加え反応させることにより起こる。又、酵素
は常法により適当な担体に固定することができる。担体
の例を上げると、吸着樹脂であるアクリレートポリマ
ー、多孔性材質であるアガロースやセライト等がある。
更に、リパーゼを用いてエステル交換反応を行わす時に
適当であるとされる溶媒の例を上げると、ヘキサン、シ
クロヘキサン、トルエン、ベンゼン、メチルエチルケト
ン、ジエチルエーテル、等である。
【００２２】エステル交換反応終了後、２種のエステル
は常法により分離せられる。例えば、結晶化、クロマト
グラフィーによる分離、適当な１種以上の溶媒による抽
出、等である。適当な抽出溶媒はヘキサンあるいはヘキ
サンとエチル酢酸の混液、メタノール、アセトニトリ
ル、等である。
は常法により分離せられる。例えば、結晶化、クロマト
グラフィーによる分離、適当な１種以上の溶媒による抽
出、等である。適当な抽出溶媒はヘキサンあるいはヘキ
サンとエチル酢酸の混液、メタノール、アセトニトリ
ル、等である。
【００２３】エステル交換反応は、通常の酵素反応を行
わせるような条件で行う。つまり、至適ｐＨと至適温度
で行わねばならない。一般的には至適ｐＨは６−１１の
範囲にあり、至適温度は０℃−７０℃の範囲にある。本
発明の反応はｐＨ６−８、温度２０℃−６０℃の条件で
行う。反応終了後、用いた酵素は大部分の活性を保持し
ているのでさらに何回かくり返して用いることが出来
る。
わせるような条件で行う。つまり、至適ｐＨと至適温度
で行わねばならない。一般的には至適ｐＨは６−１１の
範囲にあり、至適温度は０℃−７０℃の範囲にある。本
発明の反応はｐＨ６−８、温度２０℃−６０℃の条件で
行う。反応終了後、用いた酵素は大部分の活性を保持し
ているのでさらに何回かくり返して用いることが出来
る。
【００２４】微生物由来のリパーゼは入手しやすく、し
かも低価格であるので、特にカンジダ シリンドゥラセ
よりとったリパーゼかα−キモトリプシンが本発明の反
応に用いられる。
かも低価格であるので、特にカンジダ シリンドゥラセ
よりとったリパーゼかα−キモトリプシンが本発明の反
応に用いられる。
【００２５】本方法によると、化１を収率よく、しかも
エナンシオメトリ的に高純度で得ることが出来るし、目
的外のエナンシオマーを除去することも出来る。従っ
て、反応系の収率を大きくするために、除去したエナン
シオマーをラセミ化する、あるいは構造の転移をさせる
ことも可能である。又、もし必要であれば化１を結晶化
させることにより精製することも出来る。
エナンシオメトリ的に高純度で得ることが出来るし、目
的外のエナンシオマーを除去することも出来る。従っ
て、反応系の収率を大きくするために、除去したエナン
シオマーをラセミ化する、あるいは構造の転移をさせる
ことも可能である。又、もし必要であれば化１を結晶化
させることにより精製することも出来る。
【００２６】精製の過程で我々は以下に述べる様な驚く
べき現象を発見した。即ち、化１の化合物が少なくとも
約８０：２０エナンシオマー比率である場合、結晶化に
よりエナンシオマー純度の高い化１の化合物を与え、こ
のことは混合物のソースとは無関係だということであ
る。特に、約８０：２０エナンシオマー比率をもった化
１の化合物群から出発し、一回の結晶化で９５：５エナ
ンシオマー比のものが得られる。
べき現象を発見した。即ち、化１の化合物が少なくとも
約８０：２０エナンシオマー比率である場合、結晶化に
よりエナンシオマー純度の高い化１の化合物を与え、こ
のことは混合物のソースとは無関係だということであ
る。特に、約８０：２０エナンシオマー比率をもった化
１の化合物群から出発し、一回の結晶化で９５：５エナ
ンシオマー比のものが得られる。
【００２７】結晶化に適した溶媒は低級アルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ルである。従って、少なくとも８０：２０のエナンシオ
マー比率の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸エステルを適当な溶媒を用い結晶化
させることからなる該エステルのエナンシオマー純度を
大ならしめる方法も本発明目的の一つである。
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ルである。従って、少なくとも８０：２０のエナンシオ
マー比率の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸エステルを適当な溶媒を用い結晶化
させることからなる該エステルのエナンシオマー純度を
大ならしめる方法も本発明目的の一つである。
【００２８】以下実施例により本発明を説明する。
【実施例１】カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ
とｎ−ブタノールを用いてのトランス−３−（４−メト
キシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステル
のエステル交換。
とｎ−ブタノールを用いてのトランス−３−（４−メト
キシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステル
のエステル交換。
【００２９】トランス−３−（４メトキシ−フェニル）
−グリシド酸のラセミメチルエステル（１０ｇ）をヘキ
サン（２５０ｍｌ）とｎ−ブタノール（６０ｍｌ）の混
液に溶かした。この溶液にカンジダ シリンドゥラセか
らのリパーゼ（シグマ ケミカル カンパニー；タイプ
ＶＩＩ）（３０ｇ）を加えた。
−グリシド酸のラセミメチルエステル（１０ｇ）をヘキ
サン（２５０ｍｌ）とｎ−ブタノール（６０ｍｌ）の混
液に溶かした。この溶液にカンジダ シリンドゥラセか
らのリパーゼ（シグマ ケミカル カンパニー；タイプ
ＶＩＩ）（３０ｇ）を加えた。
【００３０】この懸濁液を２５℃で２６時間撹拌放置し
た。次いでリパーゼを濾別し、溶媒を減圧で蒸発させ
た。
た。次いでリパーゼを濾別し、溶媒を減圧で蒸発させ
た。
【００３１】油（１０ｇ）が得られ、このものはＨＰＬ
Ｃ分析（キラセル ＯＤカラム、２５０ｍｍ、内径
４．６ｍｍ、１０μｍ、ダイセル化学工業）で、エナン
シオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７２：２
８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリ
シド酸メチルエステル（４．９４ｇ）、およびエナンシ
オマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２２：７８
のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシ
ド酸ブチルエステル（３．４９ｇ）からなることが判っ
た。
Ｃ分析（キラセル ＯＤカラム、２５０ｍｍ、内径
４．６ｍｍ、１０μｍ、ダイセル化学工業）で、エナン
シオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７２：２
８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリ
シド酸メチルエステル（４．９４ｇ）、およびエナンシ
オマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２２：７８
のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシ
ド酸ブチルエステル（３．４９ｇ）からなることが判っ
た。
【００３２】得られたメチルエステルとブチルエステル
からなる混合物をシリカゲルクロマトグラフ法（溶出液
ヘキサン：エチルアセテート＝７：３）で分離した。
エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７
２：２８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）
−グリシド酸のメチルエステル（４．３ｇ）と、エナン
シオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２２：７
８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリ
シド酸ブチルエステル（３．１ｇ）が得られた。
からなる混合物をシリカゲルクロマトグラフ法（溶出液
ヘキサン：エチルアセテート＝７：３）で分離した。
エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７
２：２８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）
−グリシド酸のメチルエステル（４．３ｇ）と、エナン
シオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２２：７
８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリ
シド酸ブチルエステル（３．１ｇ）が得られた。
【００３３】
【実施例２】カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ
とｎ−ブタノールを用いてのトランス−３−（４メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステルの
エステル交換。
とｎ−ブタノールを用いてのトランス−３−（４メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステルの
エステル交換。
【００３４】下記原料ならびに反応条件を用い実施例１
と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬）（４．６ｇ） ヘキサン （４６ｍｌ） ｎ−ブタノール （９ｍｌ） 温度 ２７℃
と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬）（４．６ｇ） ヘキサン （４６ｍｌ） ｎ−ブタノール （９ｍｌ） 温度 ２７℃
【００３５】約４．５時間後、得られた混合物はＨＰＬ
Ｃ分析の結果、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２
Ｓ，３Ｒ）＝８９：１１のトランス−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル（４３
％）と、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３
Ｒ）＝２１：７９のトランス−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−グリシド酸のブチルエステル（５７％）から
なることが分かった。
Ｃ分析の結果、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２
Ｓ，３Ｒ）＝８９：１１のトランス−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル（４３
％）と、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３
Ｒ）＝２１：７９のトランス−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−グリシド酸のブチルエステル（５７％）から
なることが分かった。
【００３６】
【実施例３】カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ
とｎ−ブタノールを用いてのトランンス−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステ
ルのエステル交換。
とｎ−ブタノールを用いてのトランンス−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステ
ルのエステル交換。
【００３７】下記原料ならびに反応条件を用い実施例１
と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （０．２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬） （ ０．４６ｇ） ヘキサン （０．９ｍｌ） ｎ−ブタノール （０．９ｍｌ） 温度 ３２℃
と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （０．２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬） （ ０．４６ｇ） ヘキサン （０．９ｍｌ） ｎ−ブタノール （０．９ｍｌ） 温度 ３２℃
【００３８】約３．５時間後、得られた混合物はＨＰＬ
Ｃ分析の結果、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２
Ｓ，３Ｒ）＝７２：２８のトランス−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル（５０
％）と、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３
Ｒ）＝３０．６：６９．４のトランス−３−（４−メト
キシ−フェニル）−グリシド酸のブチルエステル（５０
％）からなることが判った。
Ｃ分析の結果、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２
Ｓ，３Ｒ）＝７２：２８のトランス−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル（５０
％）と、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３
Ｒ）＝３０．６：６９．４のトランス−３−（４−メト
キシ−フェニル）−グリシド酸のブチルエステル（５０
％）からなることが判った。
【００３９】
【実施例４】カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ
とｎ−ブタノールを用いてのトランス−３−（４−メト
キシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステル
のエステル交換。
とｎ−ブタノールを用いてのトランス−３−（４−メト
キシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステル
のエステル交換。
【００４０】ヘキサンの代りにシクロヘキサン（４．６
ｍｌ）を用い、実施例３と同様の反応を実施した。約３
時間後、得られた混合物はＨＰＬＣ分析の結果、エナン
シオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝８３．
３：１６．７のトランス−３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−クリシド酸のメチルエステル（４２．３％）と、
エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２
４．７：７５．３トランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸のブチルエステル（５７．７％）か
らなることが判った。
ｍｌ）を用い、実施例３と同様の反応を実施した。約３
時間後、得られた混合物はＨＰＬＣ分析の結果、エナン
シオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝８３．
３：１６．７のトランス−３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−クリシド酸のメチルエステル（４２．３％）と、
エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝２
４．７：７５．３トランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸のブチルエステル（５７．７％）か
らなることが判った。
【００４１】
【実施例５】カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ
とシクロヘキサノールを用いてのトランス−３−（４−
メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエス
テルのエステル交換。
とシクロヘキサノールを用いてのトランス−３−（４−
メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエス
テルのエステル交換。
【００４２】下記原料ならびに反応条件を用い実施例１
と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （０．２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬） （ ０．４６ｇ） ヘキサン （４．６ｍｌ） ｎ−ブタノール （０．９ｍｌ） 温度 ３２℃
と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （０．２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬） （ ０．４６ｇ） ヘキサン （４．６ｍｌ） ｎ−ブタノール （０．９ｍｌ） 温度 ３２℃
【００４３】約４．５時間後、得られた混合物はＨＰＬ
Ｃ分析の結果、８５％タイターを有し、エナンシオマー
比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝８７．２：１２．
８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリ
シド酸のメチルエステル（４８．６％）とトランス−３
−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のシクロヘ
キシルエステル（５１．４％）からなることが判った。
Ｃ分析の結果、８５％タイターを有し、エナンシオマー
比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝８７．２：１２．
８のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリ
シド酸のメチルエステル（４８．６％）とトランス−３
−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のシクロヘ
キシルエステル（５１．４％）からなることが判った。
【００４４】メチルエステルとシクロヘキシルエステル
をカラムクロマトグラフ法（シリカゲル）で分離し、メ
チルエステル（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝８７：
１３をエタノールから結晶化させ、（２Ｒ，３Ｓ）−３
−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のエナンシ
オマー的に純粋なメチルエステル（エナンシオマー純度
９９％より大）を得た。
をカラムクロマトグラフ法（シリカゲル）で分離し、メ
チルエステル（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝８７：
１３をエタノールから結晶化させ、（２Ｒ，３Ｓ）−３
−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のエナンシ
オマー的に純粋なメチルエステル（エナンシオマー純度
９９％より大）を得た。
【００４５】
【実施例６】カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ
と（±）２−ブタノールを用いトランス−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミエステルのエ
ステル交換。
と（±）２−ブタノールを用いトランス−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミエステルのエ
ステル交換。
【００４６】シクロケヘキサノールの代りに（±）２−
ブタノール（０．９ｍｌ）を用い実施例５の方法を繰返
し実施した。約９時間後、得られた混合物をＨＰＬＣ分
析したところ、７９％タイターを有し、エナンシオマー
比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７７：２３のトラ
ンス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸の
メチルエステル（６２．４％）とトランス−３−（４−
メトキシ−フェニル）−グリシド酸の２−ブチルエステ
ル（３７．６％）とからなることが判った。
ブタノール（０．９ｍｌ）を用い実施例５の方法を繰返
し実施した。約９時間後、得られた混合物をＨＰＬＣ分
析したところ、７９％タイターを有し、エナンシオマー
比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７７：２３のトラ
ンス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸の
メチルエステル（６２．４％）とトランス−３−（４−
メトキシ−フェニル）−グリシド酸の２−ブチルエステ
ル（３７．６％）とからなることが判った。
【００４７】
【実施例７】カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ
と（±）２−ブタノールを用いてのトランス−３−（４
−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエ
ステルのエステル交換。
と（±）２−ブタノールを用いてのトランス−３−（４
−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエ
ステルのエステル交換。
【００４８】下記原料ならびに反応条件を用い実施例１
と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬） （２ｇ） シクロヘキサン （２５ｍｌ） ｎ−ブタノール （１５ｍｌ） 温度 ４０℃
と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬） （２ｇ） シクロヘキサン （２５ｍｌ） ｎ−ブタノール （１５ｍｌ） 温度 ４０℃
【００４９】約１２時間後、得られた混合物はＨＰＬＣ
分析の結果、８０％タイターを有しエナンシオマー比
（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝６７．６：３２．４
のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシ
ド酸のメチルエステル（７０％）と、トランス−３−
（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸の２−ブチル
エステル（３０％）からなることが判った。
分析の結果、８０％タイターを有しエナンシオマー比
（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝６７．６：３２．４
のトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシ
ド酸のメチルエステル（７０％）と、トランス−３−
（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸の２−ブチル
エステル（３０％）からなることが判った。
【００５０】
【実施例８】カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ
と（±）２−ブタノールのカラムを用いてのトランス−
３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミ
メチルエステルのエステル交換。
と（±）２−ブタノールのカラムを用いてのトランス−
３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミ
メチルエステルのエステル交換。
【００５１】クロマトグラフカラム（内径２ｃｍ）にカ
ンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬）
（１０ｇ）、およびセライト（１２．６ｇ）の混合物を
重填した。このカラムを（±）２−ブタノールのシクロ
ヘキサン溶液（２００ｍｌ）（３０：２００容積比）を
用い、幾分加圧した窒素気流下に溶離させた。
ンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（アマノ製薬）
（１０ｇ）、およびセライト（１２．６ｇ）の混合物を
重填した。このカラムを（±）２−ブタノールのシクロ
ヘキサン溶液（２００ｍｌ）（３０：２００容積比）を
用い、幾分加圧した窒素気流下に溶離させた。
【００５２】（±）２−ブタノール：シクロヘキサン
（３０：２００容積比）混液（２３０ｍｌ）にトランス
３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミ
メチルエステル（２ｇ）をとかした溶液を、幾分加圧し
た窒素気流下、上記カラムにパーコレートさせた。この
カラムに上記溶離液を７回通した。最後に、得られた混
合物を実施例１と同様ＨＰＬＣ分析した。 ９０％タイター トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル（７ ０％） 但し、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝６９．７：３０．３ ，トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸の２−ブチルエステ ル（３０％）
（３０：２００容積比）混液（２３０ｍｌ）にトランス
３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミ
メチルエステル（２ｇ）をとかした溶液を、幾分加圧し
た窒素気流下、上記カラムにパーコレートさせた。この
カラムに上記溶離液を７回通した。最後に、得られた混
合物を実施例１と同様ＨＰＬＣ分析した。 ９０％タイター トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル（７ ０％） 但し、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝６９．７：３０．３ ，トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸の２−ブチルエステ ル（３０％）
【００５３】
【実施例９】カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ
とｎ−オクタノールを用いてのトランス−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステ
ルのエステル交換。
とｎ−オクタノールを用いてのトランス−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステ
ルのエステル交換。
【００５４】下記原料ならびに反応条件を用い、実施例
１と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （１ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ （シグマケミカル，タイプ ＶＩＩ） （３ｇ） ヘキサン （４０ｍｌ） メチルエチルケトン （６ｍｌ） 温度 ２４℃
１と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （１ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ （シグマケミカル，タイプ ＶＩＩ） （３ｇ） ヘキサン （４０ｍｌ） メチルエチルケトン （６ｍｌ） 温度 ２４℃
【００５５】約３０分後、得られた混合物はＨＰＬＣ分
析の結果、トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）
−グリシド酸のメチルエステル（６１．１％）と、エナ
ンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝１９．
８：８０．２のトランス−３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−グリシド酸のオクチルエステル（３８．９％）か
らなることが判った。
析の結果、トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）
−グリシド酸のメチルエステル（６１．１％）と、エナ
ンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝１９．
８：８０．２のトランス−３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−グリシド酸のオクチルエステル（３８．９％）か
らなることが判った。
【００５６】
【実施例１０】カンジダ シリンドゥラセからのリパー
ゼ、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−メタノールを用いてのトランス−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステルの
エステル交換。下記原料ならびに反応条件を用い実施例
１と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメ チル−エステル （０．２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ （シグマケミカル，タイプ ＶＩＩ） （０．４６ｇ） ヘキサン （２ｍｌ） エチルエーテル （２ｍｌ） ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール （１ｍｌ ） 温度 ２６℃
ゼ、および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−メタノールを用いてのトランス−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステルの
エステル交換。下記原料ならびに反応条件を用い実施例
１と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメ チル−エステル （０．２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ （シグマケミカル，タイプ ＶＩＩ） （０．４６ｇ） ヘキサン （２ｍｌ） エチルエーテル （２ｍｌ） ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール （１ｍｌ ） 温度 ２６℃
【００５７】約１３．５時間後、得られた混合物はＨＰ
ＬＣ分析の結果、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：
（２Ｓ，３Ｒ）＝６１．５：３８．５のトランス−３−
（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメチルエス
テル（７６．９％）と、トランス−３−（４−メトキシ
−フェニル）−グリシド酸の２，２−ジメチル−１，３
−ジオキシソラン−４−メチルエステル（２３．１％）
からなることが判った。
ＬＣ分析の結果、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：
（２Ｓ，３Ｒ）＝６１．５：３８．５のトランス−３−
（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメチルエス
テル（７６．９％）と、トランス−３−（４−メトキシ
−フェニル）−グリシド酸の２，２−ジメチル−１，３
−ジオキシソラン−４−メチルエステル（２３．１％）
からなることが判った。
【００５８】
【実施例１１】カンジダ シリンドゥラセからのリパー
ゼと２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メ
タノールを用いてのトランス−３−（４，メトキシ−フ
ェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステルのエステ
ル交換。
ゼと２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メ
タノールを用いてのトランス−３−（４，メトキシ−フ
ェニル）−グリシド酸のラセミメチルエステルのエステ
ル交換。
【００５９】下記原料ならびに反応条件を用い実施例１
と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （０．２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（シグマケミカル，タイプＶ ＩＩ） （０．４６ｇ） シクロヘキサン （４ｍｌ） ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール （ １．５ｍｌ） 温度 ３３℃
と同様の反応を実施した。 トランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のラセミメチ ル−エステル （０．２ｇ） カンジダ シリンドゥラセからのリパーゼ（シグマケミカル，タイプＶ ＩＩ） （０．４６ｇ） シクロヘキサン （４ｍｌ） ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール （ １．５ｍｌ） 温度 ３３℃
【００６０】約９．５時間後、得られた混合物はＨＰＬ
Ｃ分析の結果、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２
Ｓ，３Ｒ）＝７２．９：２７．１のトランス−３−（４
−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル
（５４・４％）とトランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸の２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−メチルエステル（４５．６％）からなる
ことが判った。
Ｃ分析の結果、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２
Ｓ，３Ｒ）＝７２．９：２７．１のトランス−３−（４
−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル
（５４・４％）とトランス−３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−グリシド酸の２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−メチルエステル（４５．６％）からなる
ことが判った。
【００６１】
【実施例１２】α−キモトリプシンとｎ−ブタノールを
用いてのトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−
グリシド酸のラセミメチルエステルのエステル交換。
用いてのトランス−３−（４−メトキシ−フェニル）−
グリシド酸のラセミメチルエステルのエステル交換。
【００６２】トランス−３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−グリシド酸のラセミメチルエステル（１０ｇ）を
ｎ−ブタノール（２００ｍｌ）にとかした。この溶液
に、０．１Ｍ苛性ソーダ液および０．２Ｍモノカリウム
ホスフェート溶液からなるｐＨ７．４ホスフェート
バッファー（４１０ｍｌ）を加えた。得られた溶液に、
α−キモトリプシン（スクラボ エス ピー エー）
（９．２ｇ）を加えた。
ル）−グリシド酸のラセミメチルエステル（１０ｇ）を
ｎ−ブタノール（２００ｍｌ）にとかした。この溶液
に、０．１Ｍ苛性ソーダ液および０．２Ｍモノカリウム
ホスフェート溶液からなるｐＨ７．４ホスフェート
バッファー（４１０ｍｌ）を加えた。得られた溶液に、
α−キモトリプシン（スクラボ エス ピー エー）
（９．２ｇ）を加えた。
【００６３】この混合物を２５℃で４．５時間撹拌し
た。相分離したので、水相をメチレンクロライド１５０
ｍｌで２回抽出した、有機相を合わせ、減圧で蒸発させ
た。
た。相分離したので、水相をメチレンクロライド１５０
ｍｌで２回抽出した、有機相を合わせ、減圧で蒸発させ
た。
【００６４】油１０ｇが得られ、これをＨＰＬＣ分析
（キラセルＯＤカラム，２５０ｍｍ，内径４．６ｍｍ，
１０μｍ，ダイセル化学）したところ、エナンシオマー
比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝３０：７０のトラ
ンス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸の
メチルエステル（４．８ｇ）と、エナンシオマー比（２
Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７７：２３のトランス−
３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のブチル
エステル（４．４４ｇ）からなることが判った。
（キラセルＯＤカラム，２５０ｍｍ，内径４．６ｍｍ，
１０μｍ，ダイセル化学）したところ、エナンシオマー
比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝３０：７０のトラ
ンス−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸の
メチルエステル（４．８ｇ）と、エナンシオマー比（２
Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝７７：２３のトランス−
３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸のブチル
エステル（４．４４ｇ）からなることが判った。
【００６５】このメチルエステルとブチルエステルの混
合物をシリカゲルを用いてのクロマトグラフ法（溶離液
ヘキサン：エチルアセテート＝７：３）で分離した、
これにより、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２
Ｓ，３Ｒ）＝３０：７０のトランス−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル（４．７
ｇ）とエナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３
Ｒ）＝７８：２２のトランス−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−グリシド酸のブチルエステル（４．０３ｇ）
が得られた。
合物をシリカゲルを用いてのクロマトグラフ法（溶離液
ヘキサン：エチルアセテート＝７：３）で分離した、
これにより、エナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２
Ｓ，３Ｒ）＝３０：７０のトランス−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−グリシド酸のメチルエステル（４．７
ｇ）とエナンシオマー比（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３
Ｒ）＝７８：２２のトランス−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−グリシド酸のブチルエステル（４．０３ｇ）
が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラウデイオ フガンチ イタリア国 ミラノ 20129 ビア ジ ービーナザリ ８番地 (72)発明者 アンジェロ ゲンチレ イタリア国 セルヌスコ サル ナビグ リオ 20063 ビア ベルジ 10番地 (72)発明者 クラウデイオ ギオルダノ イタリア国 モンザ 20052 ビア ア ムブロシニ １番地 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 41/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (6)
- 【請求項１】 （２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−
フェニル）−グリシド酸メチルあるいはエチルエステル
とその（２Ｓ，３Ｒ）−エナンシオマーのエナンシオマ
ー混合物をエステル化アルコールとは異なったアルコー
ルで、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ２〜Ｃ８脂肪族アルコー
ル、Ｃ５〜Ｃ６脂環族アルコールまたは２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールから選ばれ
るものを用い、適当な溶媒または混合溶媒の存在下、あ
るいは不存在下に、カンジダからのリパ−ゼあるいはα
−キモトリプシンの存在下、エナンシオ選択的な酵素的
エステル交換反応に付し、エステル交換されたエステル
を非エステル交換物から分離することを特徴とする。
化１ 【化１】（式中Ｒは直鎖状あるいは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ８
アルキル基、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、または２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチル基）
で表わされる（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−グリシド酸エステルの製造方法。 - 【請求項２】 エタノール、ｎ−プロパノール、２−プ
ロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メ
チル−２−プロパノール、ｎ−ペンタノール、２−ペン
タノール、３−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−
ヘプタノール、２−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、
２−オクタノール、シクロヘキサノール、シクロペンタ
ノール、２−２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メタノール、の中より選ばれたアルコールを用いて、
酵素によってエナンシオ選択的にエステル交換反応を行
わせる請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ｎ−ブタノール、２−ブタノール、シク
ロヘキサノール、ｎ−オクタノール、２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−メタノールの中より選ば
れたアルコールを用いて、酵素によってエナンシオ選択
的にエステル交換反応をおこなわせる請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】カンジダを用いて、エナンシオ選択的にエ
ステル交換反応を行わせる請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 エナンシオ選択的にエステル交換反応を
行わせるのに用いる酵素として、α−キモトリプシンを
用いる請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 溶媒として、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、トルエン、ベンゼン、メチル−エチル−ケトン、エ
チルエーテルの中より、１種類または混合物を用いて、
酵素によりエナンシオ選択的にエステル交換反応を行わ
せる請求項１記載の方法。
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