DE4115697C2 - Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen, die bei der Synthese von Benzothiazepinen verwendbar sind - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen, die bei der Synthese von Benzothiazepinen verwendbar sind

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Estern der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure und insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung der Ester der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure durch enzymatische Umesterung von Enantiomeren-Mischungen.
Die Ester der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure oder der (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-Methoxyphenyl)-propionsäure sind Zwischenprodukte, die bei der Synthese der Verbindung (+)-(2S,3S)-3-Acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-di­ hydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, einem Arzneimittel mit koronar vasodilatatorischer Wirkung, das unter dem Namen Diltiazem (Merck Index, XI. Aufl. Nr. 3188, Seite 505) bekannt ist, verwendbar sind.
Die Herstellung von Diltiazem, ausgehend von Estern der 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure, kann nach verschiedenen Ver­ fahren der Literatur durchgeführt werden.
Beispiele derselben sind in GB-PS 1 236 467, in EP-PS 127 882 und 158 340 und in der GB-Patentanmeldung 2 167 063 (alle im Namen der Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) angegeben. Zur Herstel­ lung von Diltiazem ist es notwendig, eine optische Trennung durchzuführen.
Für den Fachmann ist es klar, daß es wirtschaftlich zweckmäßiger ist, die Trennungsstufe in einem frühen Stadium des Verfahrens durchzuführen, da der wirtschaftliche Wert des Produktes, mit dem die Trennung durchgeführt wird, geringer ist und somit das unerwünschte Isomer billiger ist.
Es ist daher vorteilhaft, die Ester der 3-(4-Methoxyphen­ yl)-glycidsäure in enantiomerenreiner Form zur Verfügung zu haben, da derartige Verbindungen die ersten optisch aktiven Zwischenprodukte der Synthese sind.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Estern der 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure in enantiomerenreiner Form bekannt. Die meisten dieser Verfahren sehen die Trennung einer racemischen Mischung von 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit optisch aktiven Basen und die anschließende Veresterung der optisch aktiven Säure vor (JP-Patentanmeldung Nr. 61/145160 im Namen der Nippon Chemiphar Co. Ltd.; C. A. 106: 32600u).
Die schwierige industrielle Anwendung derartiger Tren­ nungsverfahren ist jedoch bekannt. In der Tat ist es nötig, die Trennung, Isolierung und Reinigung der diastereoisomeren Salze unter geregelten Bedingungen durchzuführen, und die ge­ nerell recht kostspielige, optisch aktive Base muß zurückge­ wonnen werden.
Ferner besteht in diesem speziellen Fall das Problem der großen Instabilität der 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure, die ernsthafte Schwierigkeiten während der verschiedenen Stufen des Trennungsverfahrens verursachen kann. Enzymatische Tren­ nungen von Estern unterschiedlicher Struktur sind generell gekannt (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 24, 617, 1985 und 28, 695, 1989).
In EP 0 343 714 A1 und EP 0 362 556 A1 werden enzymatische Esterspaltungen beschrieben. EP 0 344 791 A2 beschreibt die enzymatische Auftrennung von aliphatischen Thioestern.
Soweit bekannt, sind jedoch noch nie enantioselektive en­ zymatische Umesterungen von Estern der 3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure oder von deren Analogen beschrieben worden.
Wir haben nun - und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung - ein Verfahren zur Herstellung von Estern der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure der Formel
gefunden, worin R eine lineare oder verzweigte C1-C8-Alkyl­ gruppe, eine C5-C6-Cycloalkylgruppe oder eine 2,2-Dimethyl- 1,3-dioxolan-4-methylgruppe ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Mischung des (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure-methylesters oder -ethylesters (I, R = CH3, C2H5) und dessen (2S,3R)-Enantiomers(ent-I) unter Verwendung eines Alkohols, der von dem die Verbindung I und ent-I veresternden Al­ kohol verschieden ist und der aus einem linearen oder ver­ zweigten C2-C8-aliphatischen Alkohol, einem C5-C6-cycloalipha­ tischen Alkohol oder 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol aus­ gewählt ist, in Gegenwart eines Enzyms aus der Gruppe: Eine Lipase tierischen oder mikrobiellen Ursprungs, ein proteolytisches Enzym; gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln, einer enantioselektiven enzymatischen Umesterung unterwirft und den umgeesterten Ester vom nicht umgeesterten abtrennt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt die Her­ stellung von Zwischenprodukten, die bei der Synthese von Ver­ bindungen mit koronar-vasodilatatorischer Aktivität geeignet sind.
Die für die Umesterungsreaktion verwendbaren Enzyme kön­ nen unterschiedlicher Natur sein.
Es können Lipasen tierischen oder mikrobiel­ len Ursprungs oder proteolytische Enzyme, wie z. B. α-Chymo­ trypsin, verwendet werden. Von den im erfindungsgemäßen Ver­ fahren verwendbaren Lipasen tierischen Ursprungs können Schweineleber- und Schweinepankreas-Lipasen genannt werden. Von den Lipasen mikrobiellen Ursprungs können Lipasen der Mikroorganismen Candida, Mucor, Pseudomonas und Aspergillus genannt werden.
Beispiele geeigneter Alkohole sind Ethanol, n-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-2-propanol, n-Pen­ tanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, n-Hexanol, n-Heptanol, 2-Hep­ tanol, n-Octanol, 2-Octanol, Cyclohexanol, Cyclopentanol und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol.
Insbesondere n-Butanol, 2-Butanol, Cyclohexanol, n-Octa­ nol und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol sind die bevor­ zugten Alkohole.
Die Lipasen und die proteolytischen Enzyme wirken auf enantiomer entgegengesetzte Substrate.
Im einzelnen verestert das Pankreasenzym α-Chymotrypsin in der enantiomeren Mischung von Verbindung I und ent-I (R = Methyl, Ethyl) den Ester mit der gewünschten (2R,3S)-Konfi­ guration, d. h. Verbindung I, während die Lipase das (2S,3R)- Enantiomer, d. h. Verbindung ent-I, umestert.
Die Wahl des zu verwendenden Umesterungsmittels (Alkohol) hängt von der Natur von R (Methyl oder Ethyl) in der Enan­ tiomeren-Ausgangsmischung ab.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird tatsächlich nur ein Enantiomer umgeestert, während das andere unverändert bleibt.
Um daher den umgeesterten Ester vom nicht umgeesterten am Ende der Umesterungsreaktion abzutrennen, können - wenn R = Methyl ist - alle oben aufgeführten Alkohole verwendet werden, während - wenn R = Ethyl ist - alle höheren Homologen von Etha­ nol verwendet werden können. Die Umesterung erfolgt, indem man die Enantiomeren-Mischung von Verbindung I und ent-I (R = Methyl, Ethyl) mit dem Enzym und mit dem geeigneten Alkohol in Berührung bringt.
Das Enzym kann alternativ gemäß üblichen Techniken auf geeigneten Trägern immobilisiert sein. Beispiele geeigneter Träger sind absorbierende Harze, Acrylatpolymere, poröse Mate­ rialien, Agarose oder Celite.
Vorzugsweise wird ein weiteres geeignetes Lösungsmittel oder eine Mischung von Lösungsmitteln, wie z. B. Hexan, Cyclo­ hexan, Toluol, Benzol, Methylethylketon, Diethylether, verwen­ det, wenn die Umesterung mit dem Lipaseenzym durchgeführt wird.
Am Ende der Umesterungsreaktion werden die beiden Ester nach bekannten Techniken getrennt. Man kann z. B. eine Kristal­ lisation, Chromatographie oder Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln anwenden.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Extraktion sind Hexan oder dessen Mischungen mit Ethylacetat, Methanol und Acetonitril.
Die Arbeitsbedingungen der Umesterung sind diejenigen, die normalerweise bei den enzymatischen Reaktionen angewendet werden. Diese Bedingungen berücksichtigen den pH- und den Tem­ peraturbereich, in dem jedes Enzym wirkt. Im allgemeinen lie­ gen diese Bereiche bei einem pH-Wert zwischen 6 bis 11 bzw. zwischen 0 und 70°C. Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 6 und 8 und bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C.
Am Ende des Verfahrens bewahren die Enzyme den größten Teil ihrer Aktivität und können daher für mehrere Zyklen er­ neut verwendet werden.
Aufgrund der leichten Verfügbarkeit auf dem Markt bei nie­ drigeren Kosten werden im Verfahren der vorliegenden Erfin­ dung vorzugsweise Lipasen mikrobiellen Ursprungs und insbeson­ dere Lipasen von Candida Cylindracea oder α-Chymotrypsin ver­ wendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung der Verbindungen der Formel I in guten Ausbeuten und mit hoher Enantiomerenreinheit und die Rückgewinnung auch des nicht ge­ wünschten Enantiomers. Daher ist es möglich, dessen Racemisie­ rung oder die Umkehrung seiner Konfiguration durchzuführen, um die Gesamtausbeute des Verfahrens zu erhöhen. Ferner bewahrt des verwendete Enzym seine enzymatische Aktivität und kann daher mehrere Male wiederverwendet werden.
Falls gewünscht, kann die Verbindung I durch Kristallisa­ tion weiter gereinigt werden. Im Hinblick auf dieses Merkmal wurde überraschenderweise gefunden, daß - wenn die Verbindun­ gen der Formel I ein Enantiomeren-Verhältnis von mindestens etwa 80 : 20 haben - ihre Kristallisation die Verbindungen I mit höherer Enantiomerenreinheit liefert, und zwar unabhängig von dem Ursprung der Mischung. Insbesondere, wenn man von den Verbindungen der Formel I mit einem Enantiomeren-Verhältnis von etwa 80 : 20 ausgeht, kann man durch einfache Kristallisa­ tion ein Enantiomeren-Verhältnis von 95 : 5 erhalten.
Für die Kristallisation geeignete Lösungsmittel sind nie­ dere Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Erhöhung der Enantiomeren-Reinheit der Ester der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit einem Enantiomeren-Verhältnis von mindestens 80 : 20, bei dem man die­ se Ester mit einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.
Zur besseren Veranschaulichung der vorliegenden Erfin­ dung, jedoch ohne diese zu beschränken, werden die folgenden Beispiele gegeben.
Beispiel 1 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4- Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida cylindracea und n-Butanol
Der racemische Methylester von trans-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure (10 g) wurde in einer aus Hexan (250 ml) und n-Bu­ tanol (60 ml) bestehenden Mischung gelöst. Zu dieser Lösung wurde Lipase von Candida Cylindracea (SIGMA Chemical Co. Ltd.; TYPE VII) (30 g) zugefügt. Die Suspension wurde 26 h bei 25°C magnetisch gerührt. Am Ende wurde die Lipase abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft.
Man erhielt ein Öl (10 g), das laut HPLC-Analyse (Chira­ cell OD Säule, 250 mm, innerer Durchmesser 4,6 mm, 10 µm Daicel Chemical Industries Ltd.) aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)glycidsäure (4,94 g) mit einem Enan­ tiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 72 : 28 und dem Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)glycidsäure (3,49) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 22 : 78 bestand.
Die so erhaltene, aus dem Methyl- und Butylester beste­ hende Mischung wurde durch Chromatographie an Silicagel (Elu­ ierungsmittel Hexan : Ethylacetat = 7 : 3) getrennt.
So wurden der Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure (4,3 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (25,3R) = 72 : 28 und der Butylester der trans-3-(4-Methoxyphe­ nyl)glycidsäure (3,1 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 22 : 78 erhalten.
Beispiel 2 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3-(4- Methoxyphenyl)glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und n-Butanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrie­ ben, jedoch unter Verwendung der folgenden Mengen und Bedin­ gungen:
  • - racemischer Methylester der trans-3-(4-Methoxphenyl)- glycidsäure (2 g)
  • - Lipase von Candida Cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (4,6 g)
  • - Hexan (46 ml)
  • - n-Butanol (9 ml)
  • - Temperatur 27°C.
Nach etwa 4,5 h bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphe­ nyl)-glycidsäure (43%) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 89 : 11 und dem Butylester der trans-3-(4- Methoxyphenyl)-glycidsäure (57%) mit einem Enantiomeren- Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 21 : 79.
Beispiel 3 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und n-Butanol
Die Reaktion erfolgte in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung der folgenden Mengen und Bedingungen:
  • - racemischer Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure (0,2 g)
  • - Lipase von Candida Cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (0,46 g)
  • - Hexan (0,9 ml)
  • - n-Butanol (0,9 ml)
  • - Temperatur 32°C.
Nach etwa 3,5 h bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus einer Mischung des Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (50%) mit einem Enantiomeren- Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 72 : 28 und dem Butylester der trans- 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (50%) mit einem Enantiomeren- Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 30,6 : 69,4.
Beispiel 4 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und n-Butanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 3 beschrie­ ben, jedoch unter Verwendung von Cyclohexan (4,6 ml) anstelle von Hexan. Nach etwa 3 h bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus dem Methylester von trans-3-(4-Methoxy­ phenyl)-glycidsäure (42,3%) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 83,3 : 16,7 und dem Butylester der trans-3-(4- Methoxyphenyl)-glycidsäure (57,7%) mit einem Enantiomeren- Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 24,7 : 75,3.
Beispiel 5 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracae und Cyclohexanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrie­ ben, jedoch unter Verwendung der folgenden Substanzen und Be­ dingungen:
  • - racemischer Methylester von trans-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure (0,2 g)
  • - Lipase von Candida Cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (0,46 g)
  • - Hexan (4,6 ml)
  • - Cyclohexanol (0,9 ml)
  • - Temperatur 32°C.
Nach etwa 4,5 h zeigte die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse einen Titer von 85% und bestand aus dem Methyl­ ester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (48,6%) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 87,2 : 12,8 und dem Cyclohexylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (51,4%).
Die Methyl- und Cyclohexylester wurden durch Säulenchro­ matographie an Silicagel getrennt, und der Methylester (2R,3S) : (2S,3R) = 87 : 13 wurde aus Ethanol kristallisiert und lieferte den enantiomerenreinen Methylester der (2R,3S)-3-(4- Methoxyphenyl)-glycidsäure (Enantiomerenüberschuß über 99%).
Beispiel 6 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und (±)2-Butanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 5 beschrie­ ben, jedoch unter Verwendung von (±)2-Butanol (0,9 ml) anstel­ le von Cyclohexanol.
Nach etwa 9 h hatte die so erhaltene Mischung laut HPLC- Analyse einen Titer von 79% und bestand aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (62,4%) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 77 : 23 und dem 2-Butyl­ ester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (37,6%).
Beispiel 7 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase aus Candida Cylindracea und (±)2-Butanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrie­ ben, jedoch unter Verwendung der folgenden Substanzen und Be­ dingungen:
  • -  racemischer Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure (2 g)
  • - Lipase von Candida Cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (2 g)
  • - Cyclohexan (25 ml)
  • - (±)2-Butanol (15 ml)
  • - Temperatur 40°C.
Nach etwa 12 h zeigte die so erhaltene Mischung laut HPLC- Analyse einen Titer von 80% und bestand aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (70%) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 67,6 : 32,4 und dem 2- Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (30%).
Beispiel 8 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und (±)2-Butanol in einer Säule
Eine Chromatographie-Säule (innerer Durchmesser 2 cm) wurde mit einer Mischung aus Lipase von Candida Cylindracea (AMANO Pharm. Co. Ltd.) (10 g) und Celite (12,6 g) gefüllt. Die Säule wurde unter einem leichten Stickstoffdruck mit einer Lösung von (±)2-Butanol in Cyclohexan (200 ml) (Volumenver­ hältnis 30 : 200) eluiert.
Man ließ eine Lösung des racemischen Methylesters der trans-3-(4- Methoxyphenyl)-glycidsäure (2 g) in einer Mischung von (±)2- Butanol : Cyclohexan (Volumenverhältnis 30 : 200; 230 ml) unter einem ständigen leichten Stickstoffdruck durch die Säule durch­ sickern. Das Eluat wurde 7 Mal erneut auf die Säule aufge­ bracht. Am Ende wurde die so erhaltene Mischung durch die in Beispiel 1 beschriebene HPLC-Analyse analysiert: Titer 90%.
  • - Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (70% mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 69,7 : 30,3
  • - 2-Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (30%).
Beispiel 9 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und n-Octanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrie­ ben, jedoch unter Verwendung der folgenden Substanzen und Be­ dingungen:
  • - racemischer Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure (1 g)
  • - Lipase von Candida Cylindracea (SIGMA Chemical Co. Ltd. TYPE VII) (3 g)
  • - Hexan (40 ml)
  • - Methylethylketon (6 ml)
  • - n-Octanol (5 ml)
  • - Temperatur 24°C.
Nach etwa 30 min bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphe­ nyl)-glycidsäure (61,1%) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 72 : 28 und dem Octylester der trans-3-(4-Meth­ oxyphenyl)-glycidsäure (38,9%) mit einem Enantiomeren-Ver­ hältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 19,8 : 80,2.
Beispiel 10 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan- 4-methanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrie­ ben, jedoch unter Verwendung der folgenden Substanzen und Be­ dingungen:
  • - racemischer Ester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (0,2 g)
  • - Lipase von Candida Cylindracea (0,46 g)
  • - Hexan (2 ml)
  • - Ethylether (2 ml)
  • - 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (1 ml)
  • - Temperatur 26°C.
Nach etwa 13,5 h bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphe­ nyl)-glycidsäure (76,9%) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 61,5 : 38,5 und dem 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4- methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (23,1%).
Beispiel 11 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit Lipase von Candida Cylindracea und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan- 4-methanol
Die Reaktion erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1 beschrie­ ben, jedoch unter Verwendung der folgenden Substanzen und Be­ dingungen:
  • - racemischer Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure (0,2 g)
  • - Lipase von Candida Cylindracea (0,46 g)
  • - Cyclohexan (4 ml)
  • - 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol (1,5 ml)
  • - Temperatur 33°C.
Nach etwa 9,5 h bestand die so erhaltene Mischung laut HPLC-Analyse aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphe­ nyl)-glycidsäure (54,4%) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 72,9 : 27,1 und dem 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4- methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (45,6%).
Beispiel 12 Umesterung des racemischen Methylesters der trans-3- (4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit α-Chymotrypsin und n-Butanol
Der racemische Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure (10 g) wurde in n-Butanol (200 ml) gelöst. Zu die­ ser Lösung wurde pH 7,4-Phosphatpuffer (410 ml), bestehend aus einer 0,1 M Natriumhydroxidlösung und einer 0,2 M Monokalium­ phosphatlösung, zugefügt. Zur so erhaltenen Lösung wurde α- Chymotrypsin (SCLAVO S. p. A.) (9,2 g) zugefügt.
Die Mischung wurde 4,5 h bei 25°C magnetisch gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methy­ lenchlorid (2 × 150 ml) extrahiert. Die gesammelten organi­ schen Extrakte wurden unter verminderten Druck eingedampft.
Man erhielt ein Öl (10 g), das laut HPLC-Analyse (Chira­ cell OD Säule, 250 mm, innerer Durchmesser 4,6 mm, 10 µm, Daicel Chemical Industries Ltd.) aus dem Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure (4,8 g) mit einem Enan­ tiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 30 : 70 und dem Butylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)-glydicsäure (4,44 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 77 : 23 bestand.
Die Mischung aus dem Methyl- und Butylester wurde durch Chromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel Hexan : Ethyl­ acetat = 7 : 3) getrennt.
So wurden der Methylester der trans-3-(4-Methoxyphenyl)- glycidsäure (4,7 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 30 : 70 und der Butylester der trans-3-(4-Methoxyphe­ nyl)-glycidsäure (4,03 g) mit einem Enantiomeren-Verhältnis (2R,3S) : (2S,3R) = 78 : 22 erhalten.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von Estern der (2R,3S)-3-(4- Methoxyphenyl)-glycidsäure der Formel
worin R eine lineare oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe, eine C5-C6-Cycloalkylgruppe oder eine 2,2-Dimethyl-1,3- dioxolan-4-methylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Enantiomeren-Mischung des (2R,3S)-3-(4- Methoxyphenyl)-glycidsäuremethylesters oder -ethyl­ esters (I, R = CH3, C2H5) und dessen (2S,3R)-Enantiomer (ent-I) unter Verwendung eines Alkohols, der von dem die Verbindung I und ent-I veresternden Alkohol ver­ schieden ist und der aus einem linearen oder verzweig­ ten C2-C8-aliphatischen Alkohol, einem C5-C6-cycloali­ phatischen Alkohol oder 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-me­ thanol ausgewählt ist, in Gegenwart eines Enzyms aus der Gruppe: Eine Lipase tierischen oder mikrobiellen Ursprungs, ein proteolytisches Enzym; gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln, einer enantioselektiven enzymatischen Umesterung unterwirft und den umgeester­ ten Ester vom nicht geesterten abtrennt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der für die enantioselektive enzymatische Umesterung verwendete Alkohol aus Ethanol, n-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-2-propanol, n-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, n-Hexanol, n-Heptanol, 2- Heptanol, n-Octanol, 2-Octanol, Cyclohexanol, Cyclopen­ tanol, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol ausgewählt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß die Lipase tierischen Ursprungs Schweineleber- und/oder Schweinepankreaslipase ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß die Lipase mikrobiellen Ursprungs eine Lipase der Mikroorganismen Candida, Mucor, Pseudomonas und/oder Aspergillus ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß das proteolytische Enzym α-Chymotrypsin ist.
6. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die enantioselektive en­ zymatische Umesterung in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln, ausgewählt un­ ter Hexan, Cyclohexan, Toluol, Benzol, Methylethylke­ ton, Ethylether, durchgeführt wird.
7. Verfahren zum Erhöhen der Enantiomeren-Reinheit von Estern der (2R,3S)-3-(4-Methoxyphenyl)-glycidsäure mit einem Enantiomeren-Verhältnis von mindestens etwa 80 : 20, dadurch gekennzeichnet, daß diese Ester in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel für die Umkristallisation aus Me­ thanol, Ethanol, Propanol, Butanol ausgewählt wird.
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