JP2687789B2 - 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 - Google Patents
光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性３−フェニル
グリシッド酸エステル類化合物の製法に関する。
グリシッド酸エステル類化合物の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−フェニルグリシッド酸エステル類化
合物が、血小板凝集抑制作用等を有する１、５−ベンゾ
チアゼピン誘導体の合成中間体として有用であることは
既知である（特開昭６０−２０２８７１）。この１、５
−ベンゾチアゼピン誘導体は不斉炭素原子２個を有する
ため４種の光学異性体が存在し、光学活性１、５−ベン
ゾチアゼピン誘導体を製造するためには、光学分割が必
要であるが、上記公報では、１、５−ベンゾチアゼピン
誘導体の３位−ヒドロキシ体の段階で光学活性１−（２
−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルク
ロリドを用いて光学分割する方法及びスレオ−２−ヒド
ロキシ−３、３−ジ置換プロピオン酸の段階で光学活性
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアルキルエステルを用
いて光学分割する方法が開示されている。
合物が、血小板凝集抑制作用等を有する１、５−ベンゾ
チアゼピン誘導体の合成中間体として有用であることは
既知である（特開昭６０−２０２８７１）。この１、５
−ベンゾチアゼピン誘導体は不斉炭素原子２個を有する
ため４種の光学異性体が存在し、光学活性１、５−ベン
ゾチアゼピン誘導体を製造するためには、光学分割が必
要であるが、上記公報では、１、５−ベンゾチアゼピン
誘導体の３位−ヒドロキシ体の段階で光学活性１−（２
−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルク
ロリドを用いて光学分割する方法及びスレオ−２−ヒド
ロキシ−３、３−ジ置換プロピオン酸の段階で光学活性
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアルキルエステルを用
いて光学分割する方法が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、光学活性
１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体となりう
る光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物
を工業的有利に製造する方法を提供するものである。
１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体となりう
る光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物
を工業的有利に製造する方法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、キャンディダ属等の微生物の産生する不
斉加水分解酵素に、ラセミ型トランス−３−フェニルグ
リシッド酸類化合物から目的とする光学活性３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物を製造せしめる能力が
あることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明によれば、 一般式
を重ねた結果、キャンディダ属等の微生物の産生する不
斉加水分解酵素に、ラセミ型トランス−３−フェニルグ
リシッド酸類化合物から目的とする光学活性３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物を製造せしめる能力が
あることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明によれば、 一般式
【０００５】
【化１】
【０００６】（但し、環Ａは置換基を有することもある
フェニル基、Ｒはアルキル基を表す。）で示される光学
活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物は、 一般式
フェニル基、Ｒはアルキル基を表す。）で示される光学
活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物は、 一般式
【０００７】
【化２】
【０００８】（但し、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示されるラセミ型トランス−３−フェニルグリ
シッド酸類化合物と炭素数１から８の直鎖のアルカノー
ルとを、３−フェニルグリシッド酸類エステル化合物を
溶解し、かつ水と実質的に混和し得ない有機溶媒中、前
記３−フェニルグリシッド酸類化合物の（２Ｓ，３Ｒ）
体と（２Ｒ，３Ｓ）体のいずれか一方を優先的に不斉エ
ステル合成させる能力を有する加水分解酵素の存在下に
反応させて（２Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）体のうち
いずれか一方を優先的にエステル化した後、反応液より
生成した光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類
化合物（Ｉ）を分離・採取することにより製造すること
ができる。
る。）で示されるラセミ型トランス−３−フェニルグリ
シッド酸類化合物と炭素数１から８の直鎖のアルカノー
ルとを、３−フェニルグリシッド酸類エステル化合物を
溶解し、かつ水と実質的に混和し得ない有機溶媒中、前
記３−フェニルグリシッド酸類化合物の（２Ｓ，３Ｒ）
体と（２Ｒ，３Ｓ）体のいずれか一方を優先的に不斉エ
ステル合成させる能力を有する加水分解酵素の存在下に
反応させて（２Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）体のうち
いずれか一方を優先的にエステル化した後、反応液より
生成した光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類
化合物（Ｉ）を分離・採取することにより製造すること
ができる。
【０００９】原料化合物であるラセミ型トランス−３−
フェニルグリシッド酸類化合物（ＩＩ）は、環Ａに低級
アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選
ばれる置換基を有していてもよく、又有していなくても
よい。そのような置換基としては、例えば４位における
メチル基、メトキシ基又はクロロ原子等がある。また、
この原料化合物は、（２Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）
体とを等量含むものだけでなく、これら光学活性体を共
に含むものであれば、いずれも用いることができる。他
方の原料化合物であるアルカノールとしては、炭素数１
から８の鎖長のものが好ましく、例えば、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、プロパノール、アミルアルコ
ール又はオクチルアルコールがあげられる。
フェニルグリシッド酸類化合物（ＩＩ）は、環Ａに低級
アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選
ばれる置換基を有していてもよく、又有していなくても
よい。そのような置換基としては、例えば４位における
メチル基、メトキシ基又はクロロ原子等がある。また、
この原料化合物は、（２Ｓ、３Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）
体とを等量含むものだけでなく、これら光学活性体を共
に含むものであれば、いずれも用いることができる。他
方の原料化合物であるアルカノールとしては、炭素数１
から８の鎖長のものが好ましく、例えば、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、プロパノール、アミルアルコ
ール又はオクチルアルコールがあげられる。
【００１０】本発明に使用しうる加水分解酵素として
は、３−フェニルグリシッド酸類化合物の（２Ｓ、３
Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）体のいずれか一方を優先的にア
ルカノールと不斉エステル合成させる能力を有する酵素
であればよい。このような能力を有する酵素としては、
微生物の生産する加水分解酵素があげられ、例えば、キ
ャンディダ属に属する酵母、ムコール属、リゾプス属に
属するカビ、シュードモナス属、アクロモバクター属、
クロモバクテリウム属、セラチア属に属する細菌が生産
する加水分解酵素があげられる。より具体的には、例え
ばキャンディダ シリンドラシア（Candida cylindrace
a ）、クロモバクテリウム ヴィスコサム（Chromobact
erium viscosum）、ムコール ジャバニカス（Mucor ja
vanicus ）、ムコール ミーヘイ（Mucor miehei）、リ
ゾプス キネンシス（Rhizopus chinensis）、リゾプス
アリザス（Rhizopus arrhizus ）、シュードモナス
エスピー（Pseudomonas sp. ）、セラチア マルセッセ
ンス（Serratia marcescens ）などが生産するリパーゼ
或いはエステラーゼが好適にあげられる。
は、３−フェニルグリシッド酸類化合物の（２Ｓ、３
Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）体のいずれか一方を優先的にア
ルカノールと不斉エステル合成させる能力を有する酵素
であればよい。このような能力を有する酵素としては、
微生物の生産する加水分解酵素があげられ、例えば、キ
ャンディダ属に属する酵母、ムコール属、リゾプス属に
属するカビ、シュードモナス属、アクロモバクター属、
クロモバクテリウム属、セラチア属に属する細菌が生産
する加水分解酵素があげられる。より具体的には、例え
ばキャンディダ シリンドラシア（Candida cylindrace
a ）、クロモバクテリウム ヴィスコサム（Chromobact
erium viscosum）、ムコール ジャバニカス（Mucor ja
vanicus ）、ムコール ミーヘイ（Mucor miehei）、リ
ゾプス キネンシス（Rhizopus chinensis）、リゾプス
アリザス（Rhizopus arrhizus ）、シュードモナス
エスピー（Pseudomonas sp. ）、セラチア マルセッセ
ンス（Serratia marcescens ）などが生産するリパーゼ
或いはエステラーゼが好適にあげられる。
【００１１】上記の如き酵素は、微生物を培養して得ら
れる菌体の抽出物から常法により精製したものや、市販
のものが用いられる。市販のものとしては、例えば、リ
パーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名糖
産業製）、アルカリ性リパーゼ（アクロモバクター由
来、和光純薬製）、リパーゼＭＹ（キャンディダ シリ
ンドラシア由来、名糖産業製）、リパーゼＡＹ（キャン
ディダ シリンドラシア由来、天野製薬製）、リパーゼ
ＬＰ（クロモバクテリウム ヴィスコサム由来、東洋醸
造製）、リパーゼＢ（シュウドモナス フラジ ２２−
３９Ｂ由来、和光純薬製）、リパーゼＭ（ムコール ジ
ャバニカス由来、天野製薬製）、エステラーゼ（ムコー
ル ミーヘイ由来、シェル化学製）、リパーゼ タイプ
ＸＩ（リゾプス アリザス由来、米国、シグマ社製）、
リパーゼ（リゾプス キネンシス由来、雪印乳業製）、
リパーゼＣＥＳ（シュードモナス エスピー由来、天野
製薬製）、リパーゼ タイプＸＩＩ（キャンディダ シ
リンドラシア由来、米国、シグマ製）、リパーゼＹＳ
（シュードモナス エスピー由来、天野製薬製）などが
あげられる。
れる菌体の抽出物から常法により精製したものや、市販
のものが用いられる。市販のものとしては、例えば、リ
パーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名糖
産業製）、アルカリ性リパーゼ（アクロモバクター由
来、和光純薬製）、リパーゼＭＹ（キャンディダ シリ
ンドラシア由来、名糖産業製）、リパーゼＡＹ（キャン
ディダ シリンドラシア由来、天野製薬製）、リパーゼ
ＬＰ（クロモバクテリウム ヴィスコサム由来、東洋醸
造製）、リパーゼＢ（シュウドモナス フラジ ２２−
３９Ｂ由来、和光純薬製）、リパーゼＭ（ムコール ジ
ャバニカス由来、天野製薬製）、エステラーゼ（ムコー
ル ミーヘイ由来、シェル化学製）、リパーゼ タイプ
ＸＩ（リゾプス アリザス由来、米国、シグマ社製）、
リパーゼ（リゾプス キネンシス由来、雪印乳業製）、
リパーゼＣＥＳ（シュードモナス エスピー由来、天野
製薬製）、リパーゼ タイプＸＩＩ（キャンディダ シ
リンドラシア由来、米国、シグマ製）、リパーゼＹＳ
（シュードモナス エスピー由来、天野製薬製）などが
あげられる。
【００１２】本発明にかかわる加水分解酵素は、例え
ば、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（カラギー
ナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法、光架
橋性樹脂、ポリエチレングリコール等の公知の方法によ
り固定化して使用することもできる。
ば、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（カラギー
ナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法、光架
橋性樹脂、ポリエチレングリコール等の公知の方法によ
り固定化して使用することもできる。
【００１３】本発明にかかわる不斉エステル化反応は、
ラセミ型３−フェニルグリシッド酸類化合物（ＩＩ）と
アルカノールに有機溶媒中で上記の如き加水分解酵素を
作用させることにより実施することができる。
ラセミ型３−フェニルグリシッド酸類化合物（ＩＩ）と
アルカノールに有機溶媒中で上記の如き加水分解酵素を
作用させることにより実施することができる。
【００１４】基質であるラセミ型３−フェニルグリシッ
ド酸類化合物（ＩＩ）の濃度は、概ね０．２５〜１０
％、とりわけ０．５〜２．５％が好ましく、化合物（Ｉ
Ｉ）と他方の基質であるアルカノールとのモル割合は、
１：１〜１：０．２５、とりわけ１：１〜１：０．５で
あるのが好ましい。また、基質であるアルカノールの濃
度は、０．０１〜２．５％、とりわけ０．０５〜０．６
％であるのが好ましい。反応は常温ないし加温下、好ま
しくは２０〜５０℃、とりわけ好ましくは３０〜４０℃
で好適に進行する。
ド酸類化合物（ＩＩ）の濃度は、概ね０．２５〜１０
％、とりわけ０．５〜２．５％が好ましく、化合物（Ｉ
Ｉ）と他方の基質であるアルカノールとのモル割合は、
１：１〜１：０．２５、とりわけ１：１〜１：０．５で
あるのが好ましい。また、基質であるアルカノールの濃
度は、０．０１〜２．５％、とりわけ０．０５〜０．６
％であるのが好ましい。反応は常温ないし加温下、好ま
しくは２０〜５０℃、とりわけ好ましくは３０〜４０℃
で好適に進行する。
【００１５】また有機溶媒としては、３−フェニルグリ
シッド酸類エステル化合物（Ｉ）は溶解し、かつ水と実
質的に混和しないものが好ましい。このような溶媒とし
ては、例えばトルエン、キシレン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、トリクロロエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘ
プタン、イソオクタン、トリクロロエチレン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、オクチルアルコール、
メチルイソブチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、
イソプロピルエーテルなどがあげられ、とりわけトルエ
ン、四塩化炭素、ベンゼン、トリクロロエタン、トリク
ロロエチレンが好ましい。
シッド酸類エステル化合物（Ｉ）は溶解し、かつ水と実
質的に混和しないものが好ましい。このような溶媒とし
ては、例えばトルエン、キシレン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、トリクロロエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘ
プタン、イソオクタン、トリクロロエチレン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、オクチルアルコール、
メチルイソブチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、
イソプロピルエーテルなどがあげられ、とりわけトルエ
ン、四塩化炭素、ベンゼン、トリクロロエタン、トリク
ロロエチレンが好ましい。
【００１６】また、本発明の不斉エステル化反応を効率
よく行うためには、水分が多量に存在するとエステル化
が進行しないので、可及的に少量の水を含む系または実
質的に水分の存在しない条件下で行うのが好ましい。か
くして光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化
合物（Ｉ）が生成するが、該化合物の分離・採取は次の
ようにして行うことができる。
よく行うためには、水分が多量に存在するとエステル化
が進行しないので、可及的に少量の水を含む系または実
質的に水分の存在しない条件下で行うのが好ましい。か
くして光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化
合物（Ｉ）が生成するが、該化合物の分離・採取は次の
ようにして行うことができる。
【００１７】即ち、未反応の３−フェニルグリシッド酸
類化合物（ＩＩ）のアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩）は、生成した光学活性３−フェニルグリシッド酸エ
ステル類化合物（Ｉ）に較べて有機溶媒に対する溶解度
が低く、水に対する溶解度が高いので、反応終了液にア
ルカリ水溶液、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液を添加
し、水層中へ未反応の化合物（ＩＩ）をアルカリ金属塩
として移行させ、さらに所望により亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液を添加して基質分解物についても水層中へ移行
させる。次いで有機溶媒層を分取し、減圧濃縮し適当な
溶媒（例えばｎ−ヘキサン）にて再結晶することによ
り、目的とする光学活性３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物（Ｉ）を結晶として採取することができ
る。
類化合物（ＩＩ）のアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩）は、生成した光学活性３−フェニルグリシッド酸エ
ステル類化合物（Ｉ）に較べて有機溶媒に対する溶解度
が低く、水に対する溶解度が高いので、反応終了液にア
ルカリ水溶液、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液を添加
し、水層中へ未反応の化合物（ＩＩ）をアルカリ金属塩
として移行させ、さらに所望により亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液を添加して基質分解物についても水層中へ移行
させる。次いで有機溶媒層を分取し、減圧濃縮し適当な
溶媒（例えばｎ−ヘキサン）にて再結晶することによ
り、目的とする光学活性３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物（Ｉ）を結晶として採取することができ
る。
【００１８】上記本発明方法で得られる光学活性３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類化合物、例えば（２Ｓ、
３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸アル
キルエステルは、公知方法、例えば、特開昭６０−２０
２８７１に記載の方法により、優れた血小板凝集抑制作
用を有する（−）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−アセチルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−メチル−２、３−ジヒドロ−１、５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬理的に
許容する塩に導くことができる。なお、本発明の原料化
合物であるラセミ型トランス−３−フェニルグリシッド
酸類化合物（ＩＩ）は、対応するメチルエステル体を加
水分解することにより容易に製造することができる。
ェニルグリシッド酸エステル類化合物、例えば（２Ｓ、
３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸アル
キルエステルは、公知方法、例えば、特開昭６０−２０
２８７１に記載の方法により、優れた血小板凝集抑制作
用を有する（−）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−アセチルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−メチル−２、３−ジヒドロ−１、５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンまたはその薬理的に
許容する塩に導くことができる。なお、本発明の原料化
合物であるラセミ型トランス−３−フェニルグリシッド
酸類化合物（ＩＩ）は、対応するメチルエステル体を加
水分解することにより容易に製造することができる。
【００１９】
【実施例】実施例１ リパーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名
糖産業製）５ｇを懸濁したトルエン１００ｍｌに（±）
−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
０．５ｇとメタノール１１４μｌを添加し、５００ｍｌ
容振盪フラスコ中にて、３０℃で２４時間振盪（１４０
ｒｐｍ）した。酵素を濾別し炭酸水素ナトリウム水溶液
及び亜硫酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、溶媒を留
去し、ｎ−ヘキサンを加えて晶析することにより、（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの粗結晶６０ｍｇを得た。この粗結晶６
０ｍｇにｎ−ヘキサンで再結晶することにより、（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル) グリシッド酸
メチルエステルの結晶４０ｍｇを得た。
糖産業製）５ｇを懸濁したトルエン１００ｍｌに（±）
−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
０．５ｇとメタノール１１４μｌを添加し、５００ｍｌ
容振盪フラスコ中にて、３０℃で２４時間振盪（１４０
ｒｐｍ）した。酵素を濾別し炭酸水素ナトリウム水溶液
及び亜硫酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、溶媒を留
去し、ｎ−ヘキサンを加えて晶析することにより、（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの粗結晶６０ｍｇを得た。この粗結晶６
０ｍｇにｎ−ヘキサンで再結晶することにより、（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル) グリシッド酸
メチルエステルの結晶４０ｍｇを得た。
【００２０】実施例２ 外径１３ｍｍの試験管に、下記第１表に示した酵素５０
ｍｇを懸濁したトルエン１．０ｍｌと（±）−トランス
−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸５．０ｍｇ
とメタノール１．１４μｌを添加し、３０℃で２４時間
振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの含量は下記第１表の通りであった。ま
た、その対掌体である（２Ｒ、３Ｓ）体は反応液中から
殆ど検出されなかった。尚、上記光学活性体の定量はダ
イセル化学（株）のキラルセルＯＪΦ４．６×２５０ｍ
ｍを用い、高速液体クロマトグラフィーにより行った。
（以下、同）
ｍｇを懸濁したトルエン１．０ｍｌと（±）−トランス
−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸５．０ｍｇ
とメタノール１．１４μｌを添加し、３０℃で２４時間
振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の（２
Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸
メチルエステルの含量は下記第１表の通りであった。ま
た、その対掌体である（２Ｒ、３Ｓ）体は反応液中から
殆ど検出されなかった。尚、上記光学活性体の定量はダ
イセル化学（株）のキラルセルＯＪΦ４．６×２５０ｍ
ｍを用い、高速液体クロマトグラフィーにより行った。
（以下、同）
【００２１】
【表１】
【００２２】実施例３ リパーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名
糖産業製）５０ｍｇを懸濁した下記第２表に示す有機溶
媒１．０ｍｌに（±）−トランス−３−（４−メチルフ
ェニル）グリシッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４
μｌを添加し、外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で
２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中
の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸メチルエステルの含量は下記第２表の通りであっ
た。
糖産業製）５０ｍｇを懸濁した下記第２表に示す有機溶
媒１．０ｍｌに（±）−トランス−３−（４−メチルフ
ェニル）グリシッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４
μｌを添加し、外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で
２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中
の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸メチルエステルの含量は下記第２表の通りであっ
た。
【００２３】
【表２】
【００２４】実施例４ 下記表に示した量のリパーゼＯＦ（キャンディダ シリ
ンドラシア由来、名糖産業製）を懸濁したトルエン１．
０ｍｌに（±）−トランス−３−（４−メチルフェニ
ル）グリシッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４μｌ
を添加し、外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で２４
時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の
（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッ
ド酸メチルエステルの含量は下記第３表の通りであっ
た。
ンドラシア由来、名糖産業製）を懸濁したトルエン１．
０ｍｌに（±）−トランス−３−（４−メチルフェニ
ル）グリシッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４μｌ
を添加し、外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で２４
時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の
（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッ
ド酸メチルエステルの含量は下記第３表の通りであっ
た。
【００２５】
【表３】
【００２６】実施例５ リパーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名
糖産業製）５０ｍｇを懸濁したトルエン溶媒１．０ｍｌ
に下記第４表に示した濃度の（±）−トランス−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸（ＭＰＧＡ）とメ
タノール（ＭＡ）を添加し、外径１３ｍｍの試験管中に
て、３０℃で２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応
後、反応液中の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェ
ニル）グリシッド酸メチルエステルの含量は下記第４表
の通りであった。
糖産業製）５０ｍｇを懸濁したトルエン溶媒１．０ｍｌ
に下記第４表に示した濃度の（±）−トランス−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸（ＭＰＧＡ）とメ
タノール（ＭＡ）を添加し、外径１３ｍｍの試験管中に
て、３０℃で２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応
後、反応液中の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェ
ニル）グリシッド酸メチルエステルの含量は下記第４表
の通りであった。
【００２７】
【表４】
【００２８】実施例６ リパーゼはエステルの加水分解と同時にその逆反応の合
成をも行い、両作用の平衡関係が反応系中の水分量に大
きく影響される。そこで、反応系中の水分量とエステル
合成率について検討した。下記第５表に示した水分を含
むトルエン溶媒１．０ｍｌにリパーゼＯＦ（キャンディ
ダ シリンドラシア由来、名糖産業製）５０ｍｇと
（±）−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４μｌを添加し、
外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で２４時間振盪
（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の（２Ｓ、３
Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチル
エステルの含量は下記第５表の通りであった。
成をも行い、両作用の平衡関係が反応系中の水分量に大
きく影響される。そこで、反応系中の水分量とエステル
合成率について検討した。下記第５表に示した水分を含
むトルエン溶媒１．０ｍｌにリパーゼＯＦ（キャンディ
ダ シリンドラシア由来、名糖産業製）５０ｍｇと
（±）−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸５．０ｍｇとメタノール１．１４μｌを添加し、
外径１３ｍｍの試験管中にて、３０℃で２４時間振盪
（３００ｒｐｍ）した。反応後、反応液中の（２Ｓ、３
Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチル
エステルの含量は下記第５表の通りであった。
【００２９】
【表５】
【００３０】実施例７ リパーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名
糖産業製）５０ｍｇを懸濁したトルエン１．０ｍｌに
（±）−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸５．０ｍｇと、それと等モルの下記第６表に示し
たアルカノールを添加し、外径１３ｍｍの試験管中に
て、３０℃で２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応
後、反応液中の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェ
ニル）グリシッド酸アルキルエステルの含量は下記第６
表の通りであった。
糖産業製）５０ｍｇを懸濁したトルエン１．０ｍｌに
（±）−トランス−３−（４−メチルフェニル）グリシ
ッド酸５．０ｍｇと、それと等モルの下記第６表に示し
たアルカノールを添加し、外径１３ｍｍの試験管中に
て、３０℃で２４時間振盪（３００ｒｐｍ）した。反応
後、反応液中の（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェ
ニル）グリシッド酸アルキルエステルの含量は下記第６
表の通りであった。
【００３１】
【表６】
【００３２】
【発明の効果】本発明方法は、ラセミ型トランス−３−
フェニルグリシッド酸類化合物から光学活性３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物を単一工程で、しかも
高純度の結晶として取得できるので、工業的に有利な製
法となりうるものである。
フェニルグリシッド酸類化合物から光学活性３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物を単一工程で、しかも
高純度の結晶として取得できるので、工業的に有利な製
法となりうるものである。
【図１】 実施例１で得られた（２Ｓ、３Ｒ）−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）を示す。
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）を示す。
【図２】 実施例１で得られた（２Ｓ、３Ｒ）−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
核磁気共鳴スペクトルを示す。
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図３】 実施例１で得られた（２Ｓ、３Ｒ）−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
質量分析スペクトルを示す。
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
質量分析スペクトルを示す。
Claims (7)
- 【請求項１】 フェニル基上に置換基を有することもあ
るラセミ型トランス−３−フェニルグリシッド酸と炭素
数１から８の直鎖のアルカノールとを、３−フェニルグ
リシッド酸類エステル化合物を溶解し、かつ水と実質的
に混和し得ない有機溶媒中、前記３−フェニルグリシッ
ド酸類化合物の（２Ｓ，３Ｒ）体と（２Ｒ，３Ｓ）体の
いずれか一方を優先的に不斉エステル合成させる能力を
有する加水分解酵素の存在下に反応させて、（２Ｓ、３
Ｒ）体と（２Ｒ、３Ｓ）体のうちいずれか一方を優先的
にエステル化した後、反応液より生成した光学活性エス
テル体を分離・採取することを特徴とする光学活性３−
フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法。 - 【請求項２】 分離・採取する光学活性エステル体が
（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルフェニル）グリシッ
ド酸（Ｃ １ 〜Ｃ ８ 直鎖状）アルキルエステルである請求
項１記載の製法。 - 【請求項３】 加水分解酵素がキャンディダ属、ムコー
ル属、リゾプス属、シュードモナス属又はセラチア属に
属する微生物が生産する加水分解酵素である請求項１記
載の製法。 - 【請求項４】 光学活性エステル体の分離・採取を、反
応終了後にアルカリ水溶液を加えて未反応の対掌体を水
層に移行させた後、有機溶媒層を分取し、該有機溶媒層
より溶媒を除去して行う請求項１記載の製法。 - 【請求項５】 有機溶媒が、（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４
−メチルフェニル）グリシッド酸（Ｃ １ 〜Ｃ ８ 直鎖状）
アルキルエステルは溶解するが、水と実質的に混和しな
い有機溶媒である請求項１又は４記載の製法。 - 【請求項６】 ラセミ型トランス−３−（４−メチルフ
ェニル）グリシッド酸とアルカノールとを加水分解酵素
の存在下に反応させて（２Ｓ、３Ｒ）体を優先的にエス
テル化した後、反応液より（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−
メチルフェニル）グリシッド酸アルキルエステルを分離
・採取し、該化合物を公知方法により（−）−シス−２
−（４−メチルフェニル）−３−アセチルオキシ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メチル−２、
３−ジヒドロ−１、５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンまたはその薬理的に許容しうる塩に変換すること
を特徴とする１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法。 - 【請求項７】 加水分解酵素がキャンディダ属、ムコー
ル属、リゾプス属、シュードモナス属、アクロモバクタ
ー属、クロモバクテリウム属又はセラチア属に属する微
生物が生産する加水分解酵素である請求項６記載の製
法。
Priority Applications (11)
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|---|---|---|---|
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| AT92307263T ATE152177T1 (de) | 1991-08-13 | 1992-08-07 | Verfahren zur herstellung von optisch-aktiven 3- phenylglycidsäure-estern |
| ES92307263T ES2103894T3 (es) | 1991-08-13 | 1992-08-07 | Procedimiento de preparacion de esteres del acido 3-fenil-glicidicos opticamente activos. |
| DE69219244T DE69219244T2 (de) | 1991-08-13 | 1992-08-07 | Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven 3-Phenylglycidsäure-Estern |
| EP92307263A EP0528607B1 (en) | 1991-08-13 | 1992-08-07 | Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters |
| US07/926,617 US5378627A (en) | 1991-08-13 | 1992-08-10 | Process for preparing (2S,3R)-3-alkyl-phenylglycidic acid esters using lipase |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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