DE69219244T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven 3-Phenylglycidsäure-Estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven 3-Phenylglycidsäure-Estern

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureestern.
  • Es ist bekannt, daß 3-Phenylglycidsäureester nützliche Zwischenstufen bei der Herstellung von 1,5-Benzothiazepin-Derivaten sind, die pharmakologische wirkungen wie Blutplättchenaggregations-Inhibitionswirkung (US- 4 590 188) aufweisen.
  • Es ist ebenfalls bekannt, daß man einen optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureester herstellen kann, indem man die Kulturbrühe, Zellen oder behandelte Zellen eines Mikroorganismus mit der Fähigkeit zur stereoselektiven Hydrolyse eines (2R,3S)-3-Phenylglycidsäureesters auf einen racemischen 3-Phenylglycidsäureester einwirken läßt, der auch einen Substituenten an der Phenyl-Gruppe aufweisen kann, um auf diese Weise das optisch aktive (2R,3S)-Isomer zu hydrolysieren und das (2R,3S)-Andipode aus der Reaktionsmischung abzutrennen und abzufangen (europäische Patentschrift Nr. 417785).
  • J. Am. Chem. Soc., Band 107, Seiten 7072 - 7076 (1985) und EP-A-0 206 436 offenbaren die optisch selektive Veresterung von chemisch einfachen organischen Säuren, z.B. Halopropionsäure, wobei eine Lipase als Katalysator verwendet wird.
  • Um ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3- Phenylglycidsäureestern zu erhalten, haben die vorliegenden Erfinder intensiv geforscht und gefunden, daß eine symmetrische Hydrolase, die von einem Mikroorganismus, wie einer Spezies der Gattung Candida, produziert wird, die Fähigkeit aufweist, aus racemischer trans-3-Phenylglycidsäure optische aktive 3-Phenylglycidsäureester herzustellen und daß man die gewünschten optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureester durch Verwendung besagten Enzyms erhalten kann.
  • Eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureestern zur Verfügung zu stellen, die nützliche Zwischenstufen bei der Herstellung von optisch aktiven 1,5-Benzothiazepin-Derivaten sind. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der 3-Phenylglycidsäureester unter Verwendung einer von einem Mikroorganismus hergestellten Hydrolase zu Verfügung zu stellen.
  • Die Erfindung soll unter Bezugnahme auf die Zeichnungen verstanden werden:
  • Die Figur 1 des Anhangs zeigt ein IR-Spektrum (KBr) des in Beispiel 1 erhaltenen (2S, 3R)-3-(4-Methylphenyl)glycidsäuremethylesters.
  • Die Figur 2 des Anhangs zeigt das NMR-Spektrum des in Beispiel 1 erhaltenen (2S, 3R)-3-(4-Methylphenyl)glycidsäuremethylesters.
  • Die Figur 3 des Anhangs zeit das Massenspektrum des in Beispiel 1 erhaltenen (2S, 3R)-3-(4-Methylphenyl)glycidsäuremethylesters.
  • Diese Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureesters der Formel:
  • zur Verfügung, worin der Ring A ein Phenyl-Ring ist, der gegebenenfalls einen Substituenten aufweist, und R eine Alkyl-Gruppe ist, umfassend das Umsetzen einer racemischen trans-3-Phenylglycidsäure der Formel:
  • worin der Ring A wie oben definiert ist, mit einem Alkanol in Gegenwart einer Hydrolase in einem organischen Lösungsmittel, das den 3- Phenylglycidester löst, aber mit Wasser im wesentlichen unvermischbar ist, um vorzugsweise entweder das (2S,3R)-Isomer oder das (2R,3S)-Isomer der Verbindung (II) zu verestern, und das Isolieren und Abfangen des resultierenden optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureesters (I) aus der Reaktionsmischung.
  • Die racemische trans-3-Phenylglycidsäure (II), von der man ausgeht, kann gegebenenfalls einen Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy und einem Halogenatom aufweisen. Geeignete Beispiele des Substituenten sind 4-Methyl, 4-Methoxy oder 4-Chlor. Die Ausgangsverbindung ist eine Mischung aus dem (2S,3R)-Isomer und (2R,3S)-Isomer, aber das Mischverhältnis ist nicht spezifiziert, d.h. es schließt nicht nur das gleiche Verhältnis, sondern auch irgendein anderes Mischverhältnis ein. Das Alkanol, von dem man ausgeht, ist vorzugsweise ein Alkanol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, n-Amylalkohol und n-octylalkohol.
  • Eine in dieser Erfindung nützliche Hydrolase beinhaltet irgendein Enzym, das die Fähigkeit zur asymmetrischen Veresterung der 3-Phenylglycidsäure, von der man ausgeht, vorzugsweise deren (2S,3R)-Isomer oder deren (2R,3S)-Isomer, aufweist. Enzyme mit dieser Fähigkeit umfassen von Mikroorganismen produzierten Hydrolasen, beispielsweise Hefen der Gattung Candida, Schimmel der Gattung Mucor oder Rhizopus, Bakterien der Gattung Pseudomonas, Achromobacter, Chromobacterium oder Serratia. Spezifische Beispiele der Enzyme sind Lipasen und Esterasen, die von Candida cylindracea, Chromobacterium viscosum, Mucor javanicus, Mucor miehei, Rhizopus chinensis, Rhizopus arrhizus, Pseudomonas sp., Serratia marcescens und dgl. produziert werden.
  • Obige Enzyme kann man erhalten, indem man die Enzyme aus Kulturbrühen der Mikroorganismen extrahiert und dann den Extrakt in einem herkömmlichen Verfahren reinigt; manche sind auch käuflich erhältlich. Die käuflich erhältlichen Enzyme sind Lipase OF (Quelle: Candida cylindracea, hergestellt von Meito Sangyo Co., Ltd., Japan), alkalische Lipase (Quelle: Achromobacter sp., hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Japan), Lipase MY (Quelle: Candida cylindracea, hergestellt von Meito Sangyo Co., Ltd., Japan), Lipase AY (Quelle: Candida cylindracea, hergestellt von Amano Pharmaceutical Co., Ltd., Japan), Lipase LP (Quelle: Chromobacteriun viscosum, hergestellt von Toyo Jozo Co., Ltd., Japan), Lipase B (Quelle: Pseudomonas fragi 22-398, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan), Lipase M (Quelle: Mucor javanicus, hergestellt von Amano Pharmaceutical Co., Ltd. Japan), Esterase (Quelle: Mucor miehei, hergestellt von Gist, France), Lipase Typ XI (Quelle: Rhizopus arrhizus, hergestellt von Sigma Chemical Co., USA), Lipase (Quelle: Rhizopus chinensis, hergestellt von Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Japan), Lipase CES (Quelle: Pseudomonas sp., hergestellt von Amano Pharmaceutical Co., Ltd., Japan), Lipase Typ XII (Quelle: Candida cylindracea, hergestellt von Sigma Chemical Co., USA), Lipase YS (Quelle: Pseudomonas sp., hergestellt von Amano Pharmaceutical Co., Ltd., Japan), und dgl.
  • In dieser Erfindung kann man die Hydrolasen in einer immobilisierter Form verwenden, die man in einem herkömmlichen Verfahren gewinnt, wie dem Polyacrylamid-Verfahren, einem Gelierverfahren mit schwefelhaltigen Polysaccariden (Gelierverfahren mit Carrgeenan, etc.), einem Gelierverfahren mit Alginsäure, einem Gelierverfahren mit Agar, mit photovernetzbaren Harzen, mit Polyethylenglykol und dgl.
  • In der vorliegenden Erfindung kann man die asymmetrische Veresterung ausführen, indem man die racemische 3-Phenylglycidsäure (II) und das Alkanol mit der Hydrolase in einem organischen Lösungsmittel behandelt. Das Substrat, die racemische 3-Phenylglycidsäure (II), kann in einer Konzentration von etwa 0,25 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 Gew.-% verwendet werden, und die Verbindung (II) und das weitere Substrat Alkanol werden in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1:0,25, vorzugsweise von 1:1 bis 1:0,5 verwendet. Man verwendet das Substrat Alkanol in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 2,5 Vol.-%, vorzugsweise 0,05 bis 0,6 Vol.-%. Üblicherweise führt man die Reaktion bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei etwa 20 bis 50ºC, besonders bevorzugt bei etwa 30 bis 40ºC aus.
  • Das in obiger Reaktion verwendete organische Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel, das die 3-Phenylglycidsäureester (I) lösen kann, aber mit Wasser im wesentlichen unvermischbar ist. Geeignete Beispiele des Lösungsmittels sind Toluol, Xylol, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Trichlorethan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Trichlorethylen, Chloroform, Ethylacetat, Butylacetat, Octylalkohol, Methylisobutylketon, t-Butylmethylether, Diisopropylether und dgl., wobei Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Trichlorethan und Trichlorethylen bevorzugt sind.
  • Vorzugsweise führt man die erfindungsgemäße asymmetrische Veresterung in einem Reaktionssystem aus, das Wasser in einer möglichst geringen Menge oder im wesentlichen kein Wasser enthält, damit die Reaktion mit hoher Effizienz verläuft, da die Gegenwart einer großen Wassermenge den Verlauf der Veresterungsreaktion hemmt.
  • Die so hergestellten optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureester (I) können aus der Reaktionsmischung nach folgenden Verfahren isoliert und abgefangen werden.
  • Da ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natriumsalz) der nichtumgesetzten 3-Phenylglycidsäure (II) eine geringere Löslichkeit in einem organischen Lösungsmittel und eine höhere Löslichkeit in Wasser aufweist als der hergestellte optisch aktive 3-Phenylglycidsäureester (I), mischt man die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Alkali-Lösung (z.B. wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung), wodurch die nichtumgesetzte Verbindung (II) in die wäßrige Phase übergeht, und gibt dann gegebenenfalls zusätzlich eine wäßrige Natriumhydrogensulfit-Lösung zu der Mischung, wodurch die zersetzten Produkte der Substratverbindungen ebenfalls in die wäßrige Phase übergehen. Danach trennt man die organische Lösungsmittelphase ab, konzentriert unter reduziertem Druck und kristallisiert dann das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. n-Hexan) um, um den gewünschten optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureester (I) in Form von Kristallen zu erhalten.
  • Die nach dem obigen Verfahren dieser Erfindung erhaltenen optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureester (I) können zu den gewünschten pharmazeutisch aktiven 1,5-Benzothiazepin-Derivaten umgesetzt werden. Beispielsweise kann man (2S,3R)-3-(4-Methylphenyl)glycidsäurealkylester zu (-)-cis-2-(4-Methylphenyl)-3-acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-methyl- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(SH)-on oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon umsetzen, die eine ausgezeichnete Blutplättchenaggregations-Inhibitorwirkung aufweisen. Diese Umsetzung kann man gemäß einem in den US-Patenten 4 567 175 und 4 590 188 beschriebenen Verfahren durchführen.
  • Die racemischen trans-3-Phenylglycidsäuren (II), von denen man ausgeht, kann man leicht herstellen, indem man die entsprechenden Methylester dieser Verbindungen hydrolysiert.
    • Beispiele
  • Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutert, sollte aber nicht als darauf begrenzt verstanden werden.
    • Beispiel 1
  • Zu einer Suspension von Lipase OF (Quelle: Candida cylindracea, hergestellt von Meito Sangyo Co., Ltd., 5 g) in Toluol (100 ml) gab man (±)-trans-3-(4-Methylphenyl)glycidsäure (0,5 g) und Methanol (114 µl) in ein 500 ml Gefäß und schüttelte die Mischung 24 h bei 30ºC und 300 Upm. Nach dem Abfiltrieren des Enzyms wusch man die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer wäßrigen Natriumhydrogensulfit-Lösung, und destillierte das Lösungsmittel ab. Durch Zugabe von n-Hexan zum Rückstand wurde dieser umkristallisiert und ergab rohes kristallines (2S,3R)-3-(4-Methylphenyl)glycidsäuremethylester (60 mg). Man kristallisierte die Rohkristalle (60 mg) aus n-Hexan um und erhielt den gewünschten (2S, 3R)-3-(4-Methylphenyl)glycidsäuremethylester (40 mg).
  • Smp: 50ºC
  • [α]20/D: +207º (c = 0,2, Methanol)
  • Optische Reinheit: > 99 %
  • IR-Spektrum: in Figur 1 des Anhangs gezeigt
  • NMR-Spektrum: in Figur 2 des Anhangs gezeigt
  • Massenspektrum: in Figur 3 des Anhangs gezeigt
    • Beispiel 2
  • Zu einer Suspension eines in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Enzyms (50 mg) in Toluol (1,0 ml) gab man (i)-trans-3-(4-Methylphenyl)glycidsäure (5,0 mg) und Methanol (1,14 µl) in ein Testrohr (äußerer Durchmesser 13 mm) und schüttelte die Mischung 24 h bei 30ºC und 300 Upm. Die resultierende Reaktionsmischung enthielt (2S, 3R)-3-(4-Methylphenyl)glycidsäuremethylester in einer in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Menge. Das enantiomere (2R,3S)-Isomer wurde in der Reaktionsmischung praktisch nicht beobachtet.
  • Den Gehalt der optischen aktiven Verbindung maß man in dem obigen Beispiel und ebenfalls in anderen nachfolgenden Beispielen mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) mit Chiralcel OJ (φ 4,6 x 250 mm, hergestellt von Daicel Chemical Industries Ltd., Japan). Tabelle 1
  • Beispiel 3
  • Zu einer Lipase OF-Suspension (Quelle: Candida cylindracea, hergestellt von Meito Sangyo Co., Ltd., 50 mg) in einem organischen Lösungsmittel (1,0 ml), das in der folgenden Tabelle 2 gezeigt ist, gab man (±)- trans-3-(4-Methylphenyl)glycidsäure (5,0 mg) und Methanol (1,14 µl) in ein Testrohr (äußerer Durchmesser, 13 mm) und schüttelte die Mischung 24 h bei 30ºC und 300 Upm. Die resultierende Reaktionsmischung enthielt (2S,3R)-3- (4-Methylphenyl)glycidsäuremethylester in einer in der folgenden Tabelle 2 gezeigten Menge. Tabelle 2
    • Beispiel 4
  • Zu einer Lipase OF-Suspension (Quelle: Candida cylindracea, hergestellt von Meito Sangyo Co., Ltd.) in einer in der folgenden Tabelle 3 gezeigten Menge in Toluol (1,0 ml) gab man (±)-trans-3-(4- Methylphenyl)glycidsäure (5,0 mg) und Methanol (1,14 µl) in ein Testrohr (äußerer Durchmesser, 13 mm) und schüttelte die Mischung 24 h bei 30ºC und 300 Upm. Die resultierende Reaktionsmischung enthielt (2S,3R)-3-(4- Methylphenyl)glycidsäuremethylester in einer in der folgenden Tabelle 3 gezeigten Menge. Tabelle 3
    • Beispiel 5
  • Zu einer Lipase OF-Suspension (Quelle: Candida cylindracea, hergestellt von Meito Sangyo Co., Ltd., 50 mg) in Toluol (1,0 ml) gab man (±)-trans-3-(4-Methylphenyl)glycidsäure (MPGA) und Methanol (MA) jeweils in den in der folgenden Tabelle 4 gezeigten Konzentration in ein Testrohr (äußerer Durchmesser, 13 mm) und schüttelte die Mischung 24 h bei 30ºC und 300 Upm. Die resultierende Reaktionsmischung enthielt (25,3R)-3-(4- Methylphenyl)glycidsäuremethylester in einer in der folgenden Tabelle 4 gezeigten Menge. Tabelle 4
  • Beispiel 6
  • Lipasen sind an der Hydrolyse von Estern und ebenfalls an der Umkehrreaktion, d.h. der Synthese von Estern beteiligt, wobei diese beiden Wirkungen im Reaktionssystem in einem Gleichgewicht stehen, das durch den Wassergehalt des Reaktionssystems stark beinflußt wird.
  • Unter diesem Gesichtspunkt untersuchte man den Zusammenhang zwischen dem Wassergehalt des Reaktionssystems und dem Verhältnis der Estersynthese.
  • Zu Toluol als Lösungsmittel (1,0 ml), das Wasser in einer in der folgenden Tabelle 5 gezeigten Menge enthielt, gab man Lipase OF (Quelle: Candida cylindracea, hergestellt von Meito Sangyo Co., Ltd., 50 mg), (±)-trans-3-(4-Methylphenyl)glycidsäure (5,0 mg) und Methanol. (1,14 µl) in ein Testrohr (äußerer Durchmesser 13 mm) und schüttelte die Mischung 24 h bei 30ºC und 300 Upm. Im Ergebnis enthielt die Reaktionsmischung (2S,3R)-3- (4-Methylphenyl)glycidsäuremethylester in einer in der folgenden Tabelle 5 gezeigten Menge. Tabelle 5
    • Beispiel 7
  • Zu einer Lipase OF-Suspension (Quelle: Candida cylindracea, hergestellt von Meito Sangyo Co., Ltd., 50 mg), in Toluol (1,0 ml) gab man (±)-trans-3-(4-Methylphenyl)glycidsäure (5,0 mg) und eine äquimolare Menge eines in der folgenden Tabelle 6 gezeigten Alkanols in ein Testrohr (äußerer Durchmesser, 13 mm) und schüttelte die Mischung 24 h bei 30ºC und 300 Upm. Die resultierende Reaktionsmischung enthielt (2S,3R)-3-(4- Methylphenyl)glycidsäuremethylester in einer in der folgenden Tabelle 6 gezeigten Menge. Tabelle 6
  • Das Verfahren dieser Erfindung kann die gewünschten optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureester aus racemischen trans-3-Phenylglycidsäuren in einem einzigen Schritt bereitstellen, wodurch man das Produkt in hochreiner Form erhalten kann. Dementsprechend eignet sich das Verfahren dieser Erfindung zur Herstellung optisch aktiver 3-Phenylglycidsäureester im industriellen Maßstab.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureesters der Formel:
worin der Ring A ein Phenyl-Ring ist, der gegebenenfalls einen Substituenten aufweist, und R eine Alkyl-Gruppe ist, umfassend das Umsetzen einer racemischen trans-3-Phenylglycidsäure der Formel:
worin der Ring A wie oben definiert ist, mit einem Alkanol in der Gegenwart einer Hydrolase in einem organischen Lösungsmittel, das den 3- Phenylglycidester löst, aber mit Wasser im wesentlichen unvermischbar ist, um vorzugsweise entweder das (2S,3R)-Isomer oder das (2R,3S)-Isomer der besagten racemischen Verbindung zu verestern und das Isolieren und Abfangen des resultierenden optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureesters aus der Reaktionsmischung.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der optisch aktive Ester (2S,3R)-3-(4-Methylphenyl)glycidsäurealkylester ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Hydrolase eine von einem Mikroorganismus der Gattung Candida, Mucor, Rhizopus, Pseudomonas oder Serratia produzierte Hydrolase ist.
4. Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin man das Isolieren und Abfangen des gewünschten optisch aktiven Esters ausführt, indem man eine wäßrige Alkalilösung zur Reaktionsmischung gibt, damit das nichtumgesetzte Enantiomer in die wäßrige Phase übergeht, die organische Phase abgetrennt und das organische Lösungsmittel von der organischen Phase entfernt.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der resultierende optisch aktive 3-Phenylglycidsäureester zu einem pharmakologisch aktiven 1,5-Benzothiazepin-Derivat umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines 1,5-Benzothiazepin-Derivats, umfassend das Umsetzen einer racemischen trans-3-(4-Methylphenyl)- glycidsäure der Formel (II), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Alkanol in Gegenwart einer Hydrolase in einem organischen Lösungsmittel, das den 3-Phenylglycidester löst, aber mit Wasser im wesentlichen unvermischbar ist, um vorzugsweise das (2S,3R)-Isomer der besagten racemischen Verbindung zu verestern, das Isolieren und Abfangen des resultierenden (2S,3R)-3-(4-Methylphenyl)glycidsäurealkylesters der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, aus der Reaktionsmischung, und das überführen des besagten Esters in (±)-cis-2-(4-Methylphenyl)-3- acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, worin das 1,5-Benzothiazepin-Derivat isoliert und mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel vermischt wird, um eine pharmazeutische Zusammensetzung zu bilden.
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