DE69205851T2 - Verfahren zur Herstellung von (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-Methoxyphenyl)propionat-methylester. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-Methoxyphenyl)propionat-methylester.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (-)- (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester der Formel (I)
- Diese Verbindung ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen, wie (+ )-(2S,3S)-3-Acetyloxy-2,3-dihydro-5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-5H-benzothiazepin-4-on, oder Diltiazem (DCI) und von seinen Derivaten
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist in der Tat ein Verfahren zur Abtrennung des linksdrehenden Enantiomeren (2R,3S) ausgehend von einer Ausgangsmischung, welche die beiden Enantiomeren in der trans-Konfiguration enthält, beispielsweise der racemischen Mischung.
- Es besteht in einer Umesterung des in der Ausgangsmischung enthaltenen rechtsdrehenden Enantiomeren (2S,3R) in wasserfreiem Medium und in Gegenwart eines Enzyms, welches das linksdrehende Enantiornere (2R,3S) nicht beeinflußt.
- Der trans-(±)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester, d.h. das Racemat, ist in J. Chem. Soc., Perkin Trans. I(1984), 1725 beschrieben.
- Die Abtrennung des linksdrehenden Enantiomeren des 2,3-Epoxy-3-(4- methoxyphenyl)-propionsäuremethylesters aus dem Racemat in Gegenwart von Enzymen wurde bereits beschrieben, beispielsweise in den Europäischen Patentanmeldungen EP-0 343 714 und EP-0 362 556 und der WO-90/04643.
- Die bekannten Verfahren wenden Reaktionen an, welche eine hydrolytische Zerstörung des rechtsdrehenden Enantiomeren umfassen, ohne daß das linksdrehende Enantiomere beeinträchtigt wird. Sie besitzen den Nachteil, daß die Hydrolyseprodukte (im wesentlichen die freie Säure und Decarboxylierungsprodukte) ebenso wie das gewünschte linksdrehende Enantiomere in dem Reaktionsmedium in Lösung bleiben, so daß die Methoden notwendigerweise Stufen der Flüssig/Flüssig-Trennung, Extraktionen etc. erforderlich machen, die für die Ausbeute und die Reinheit des Endprodukts nicht günstig sind.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird im Gegensatz dazu das rechtsdrehende Enantiomere in ein unlösliches Derivat umgewandelt, welches man ohne weiteres durch eine einfache Filtration aus dem Reaktionsmedium entfernen kann, während das linksdrehende Enantiomere in dem Filtrat in Lösung bleibt.
- Erfindungsgemäß sind die Umesterungsmittel Derivate von n-Butanol, d. h. primäre Alkohole, deren OH-Gruppe am Ende einer Kette mit 4 Kohlenstoffatomen vorliegt, welche Atome ihrerseits Substituenten tragen oder Teil einer funktionellen Gruppe, wie einer Säure-, Salz- oder Estergruppe sein können.
- Ein besonders interessantes Umesterungsmittel ist ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz der 4-Hydroxybutansäure, beispielsweise das Natriumsalz, das Kaliumsalz oder das Calciumsalz, da dieses ebenso wie das Derivat der Umesterung in dem Reaktionsmedium unlöslich ist.
- Das zur verwendende Lösungsmittel muß natürlich gegenüber dem Enzym inert sein. Erfindungsgemäß handelt es sich um ein nicht-nudeophiles Lösungsmittel ausgewählt aus Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, den Xylolen, aus chlorierten Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol, Dichlorbenzolen, den Ethern, beispielsweise Diethylether, Disopropylether, tert.-Butylmethylether, oder den Ketonen, beispielsweise Methylisobutylketon.
- Die erfindungsgemäß zu verwendenden Enzyme sind Lipasen oder Esterasen, vorzugsweise jene der Klasse E.C.3.1.1. Die bevorzugten Enzyme sind das Enzyl von Candida cylindracea, das Enzym von Alcaligenes, das Enzym von Mucor miehei und das L.P.L.-Enzym von Pseudomonas der Firma Amano Pharmaceutical Ltd.
- Sie können als solche oder an inerte Träger, wie Membranen, gebunden eingesetzt werden.
- Die Umesterungsreaktion erfolgt bei einer Temperatur von 10 bis 70ºC, beispielsweise bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 60ºC, wobei man das Fortschreiten der Reaktion durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) verfolgt.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen im Detail die besonderen Arbeitsweisen des erfindungsgemäßen Verfahrens.
- Man löst 5 g trans-(±)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester in 150 ml Toluol und gibt 2 g Lipase von Alcaligenes und 4,6 g Natrium- 4-hydroxybutyrat zu.
- Man rührt die Reaktionsmischung während 40 Stunden bei 37ºC in einem thermostatisierten Bad.
- Man filtriert die unlöslichen Anteile ab und spült sie mit Toluol.
- Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und wäscht die erhaltenen Kristalle bei -10ºC mit tert.-Butylmethylether.
- Man isoliert schließlich 2 g reinen (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester in Form von weißen Kristallen.
- Schmelzpunkt: 86 - 87ºC.
- [α]D²²=-201º (c = 1; MeOH)
- Enantiomerenüberschuß = 100 % (HPLC)
- (Enantiomerenüberschuß = 100 % (HPLC)
- (Enantiomerenüberschuß, ee = [R] - [S]/[R] + [S] x 100 %
- worin [R] und [S] für die Konzentrationen der beiden Enantiomeren stehen).
- Man arbeitet nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung verschiedener Enzyme und bestimmt nach 20-stündigem Rühren das Verhältnis zwischen dem (-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester und seinem rechtsdrehenden Enantiomeren (das noch nicht reagiert hat) in der Reaktionsmischung.
- Die nachfolgende Tabelle verdeutlicht die verwendeten Enzyme und für jedes dieser Enzyme das Verhältnis der UV-Intensität (254 nm). Lipase Verhältnis Alcaligenes Rhizopus arrhizus Rhizopus delamar Rhizopus japonicus Candida cylindracea Pseudomonas fluorescens Candidum geotrichum Aspergillus niger Mucor miehei Amano LPL
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von
(-)-(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-proplonsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer
Ausgangsmischung welche die rechtsdrehenden und linksdrehenden Enantiomeren
des trans-2,3-Epoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylesters enthält,
das rechtsdrehende Enantiomere in wasserfreiem Medium und in Gegenwart
eines Enzyms, welches das linksdrehende Enantiomere nicht beeinflußt, einer
Umesterung unterwirft, welche das rechtsdrehende Enantiomere in ein in dem
Reaktionsmedium unlösliches Derivat umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Ausgangsmischung die racemische Mischung ist.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umesterung mit einem Derivat von n-Butanol bewirkt, dessen OH-
Gruppe am Ende einer Kette mit 4 Kohlenstoffatomen vorliegt, welche Atome
ihrerseits Substituenten tragen oder Teil einer funktionellen Gruppe, wie einer
Säure-, Salz- oder Estergruppe, sein können.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Umesterung mit Hilfe eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes der
4-Hydroxybutansäure bewirkt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Umesterung mit Natrium-4-hydroxybutanoat bewirkt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umesterung in Gegenwart eines Enzyms der Klasse
E.C.3.1.1. bewirkt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Umesterung in Gegenwart des Enzyms von Candida cylindracea bewirkt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Umesterung in Gegenwart des Enzyms von Alcaligenes bewirkt.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Umesterung in Gegenwart des Enzyms von Mucor miehei bewirkt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Enzym so, wie es ist, zu dem Reaktionsmedium zusetzt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein an einem inerten Träger gebundenes Enzym verwendet.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein nicht-nudeophiles Lösungsmittel verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein aus
Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylolen, Dichlormethan,
Chloroform, Chlorbenzol, Dichlorbenzolen, Diethylether, Disopropylether,
tert.-Butylmethylether und Methylisobutylketon ausgewähltes Lösungsmittel verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Toluol
als Lösungsmittel einsetzt.
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