DE69813053T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidin-2-Carbonsäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidin-2-Carbonsäurederivaten Download PDF

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Junko Ibaraki-shi Kudo
Motoo Toyonaka-shi Hazama
Norihiko Suita-shi Hirata
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • Beschreibung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure-Derivates.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Die optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure war bekannt als ein Intermediat zum Herstellen eines Pharmazeutikums, so wie ein antithrombotisches Mittel, offenbart in EP 542525 .
  • Optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure wurde hergestellt durch ein Verfahren, welches die Schritte des Umsetzens von Azetidin-2-carbonsäure, welche erhälten wurde durch ein Verfahren, offenbart im Journal of Heterocyclic Chemistry, 6,435 (1969), mit Benzyloxycarbonyl-Chlorid, um N-(Benzyloxycarbonylazetidin-2-carbonsäure zu erhalten, Aussetzen von N(Benzyloxycarbonyl)-azetidin-2-carbonsäure einer optischen Auflösung unter Verwendung eines optisch aktiven Tyrosin-Hydrazids und dann Aussetzen der erhaltenen optisch aktiven N-(Benzyloxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure einer Hydrogenolyse, um eine optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure zu ergeben [(Journal of Heterocyclic Chemistry, 6,993 (1969)].
  • Die Verfahren des Standes der Technik zum Herstellen von optisch aktiver Azetidin-2-carbonsäure wiesen jedoch Schwierigkeiten dahingehend auf, da es als Reagenz für die optische Auflösung ein optische aktives Tyrosin- Hydrazid erfordert, welches teuer ist und im industriellen Maßstab nicht leicht erhältlich ist.
  • EP-A-0 197 474 offenbart ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktiver Indolin-2-carbonsäure durch asymmetrisches Hydrolisieren eines racemischen Esters aus (R,S)-Indolin-2-carbonsäure unter Verwendung eines Enzyms oder eines Mikroorganismus mit einer stereoselektiven Esterase-Aktivität. Als ein Ergebnis wird eine Mischung aus einer optisch aktiven Indolin-2-Carbonsäure und einem nicht umgesetzten optisch aktiven Ester der Indolin-2-Carbonsäure, erhalten. Der optisch aktive Ester kann isoliert werden und hydrolisiert werden, um das andere optische Gegenstück der Indolin-2-Carbonsäure zu ergeben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen der gewünschten Verbindung in einem einfachen Schritt zur Verfügung zu stellen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt zur Verfügung:
  • 1. Ein Verfahren zum Herstellen einer N-substituierten Azetidin-2-carbonsäure der Formel I:
    Figure 00020001
    wobei R1 eine Aralkylgruppe oder eine arylierte niedrige Alkoxycarbonylgruppe bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, welches umfaßt
  • Umsetzen eines N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureesters der Formel II:
    Figure 00030001
    wobei R1 die gleiche Bedeutung hat wie oben definiert und R2 eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Allylgruppe bezeichnet, mit einem Enzym, das in der Lage ist, einen Stereoisomer, basierend auf dem Kohlenstoffatom in der 2-Position des Azetidinrings, selektiv zu hydrolisieren;
  • 2. ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure der Formel III:
    Figure 00030002
    wobei * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, welches umfaßt: Umsetzen der optisch aktiven N-substituieren Azetidin-2-carbonsäure der Formel 1, wie oben definiert, erhältlich gemäß dem Verfahren beschrieben unter Punkt 1 oben, mit einem Reduktionsmittel in der Gegenwart eines Katalysators.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Zunächst wird das Verfahren zur Herstellung von Nsubstituierter Azetidin-2-carbonsäure der Formel 2, wie oben definiert, beschrieben werden, welches umfaßt:
  • Umsetzen eines N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureesters der Formel 2, wie oben definiert, mit einem Enzym, das in der Lage ist, selektiv einen Stereoisomer, basierend auf dem Kohlenstoffatom an der 2-Position des Azetidinrings, zu hydrolisieren.
  • Die Aralkylgruppe für R1 bei dem N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureester der Formel I beinhaltet eine Benyzlgruppe, eine Phenethylgruppe und eine Phenylpropylgruppe, von denen alle einen asymmetrischen Kohlenstoff haben können und beinhaltet weiterhin eine Benzhydrylgruppe und eine Triphenylmethylgruppe.
  • Die arylierte niedrige Alkoxycarbonylgruppe für R1 beinhaltet (C1-C2)-Alkoxylgruppen mit einem Phenyl-Substituenten, welcher substituiert sein kann, beispielsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe, p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und 2-Phenylethyloxycarbonylgruppe.
  • Beispiele der Alkylgruppe für R2 beinhalten eine (C1-C8) Alkylgruppe, so wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, so wie n-Propyl- oder i-Propyl-, und eine Butylgruppe, so wie n-Butyl-, sec-Butyl-; i-Butyl- oder t-Butylgruppe.
  • Beispiele der Aralkylgruppe für R2 beinhalten eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe und eine Phenylpropylgruppe, von denen alle einen asymmetrischen Kohlenstoff enthalten können.
  • Beispiele der Arylgruppe für R2 beinhalten eine Phenylgruppe.
  • Spezifische Beispiele der N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureester beinhalten beispielsweise:
    Methyl-N-benzylazetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-[(S)-phenylethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-[(R)-phenylethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-phenylpropylazetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-benzhydrylazetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-triphenylmethylazetidin-2-carboxylat,
    und entsprechend eine Ethyl-, eine Propylgruppe, so wie n-Propyl oder i-Propyl-Ester, oder ein Butyl-, so wie ein n-Butyl-, sec-Butyl-, i-Butyl- oder t-Butyl-Ester.
  • Der N-substituierte Azetidin-2-carbonsäureester der Forme III hat zwei Stereoisomere, basierend auf dem Kohlenstoffatom an der 2-Position des Azetidinringes und kann daher eine racemische Mischung aus beiden der Stereoisomere sein, oder eine Überschußmenge eines einzelnen Stereoisomers enthalten.
  • Das Enzym der vorliegenden Erfindung, welches in der Lage ist, selektiv einen Stereoisomer basierend auf dem Kohlenstoff an der 2-Position des Azetidinringes zu hydrolisieren, kann eines sein, das von einem Mikroorganismus, einem Tier, einer Pflanze abgeleitet ist.
  • Beispiele des Enzyms, abgeleitet von einem Mikroorganismus beinhalten solche Enzyme, die zu Candida, Mucor, Humicola, Rhizopus, Aspergillus, Penicillium, Bacillus, Arthrobacter, Pseudomonas, Chromobacterium, Alkaligenes oder Achromobacter gehören. Ein Enzym, hergestellt durch einen transformierten Mikroorganismus, transformiert durch Einführen des Gens, das für das Enzym von Interesse codiert, kann ebenso verwendet werden. Die besagten Mikroorganismen können leicht durch solch ein konventionelles Verfahren wie Flüssigkultivieren kultiviert werden, welches das Inokulieren der besagten Mikroorganismen in eine sterile Flüssigkultur und Kultivieren bei 20 bis 40 °C unter Schütteln umfaßt, oder durch Feststoffkultivieren, wenn nötig.
  • Die Enzyme können kommerziell erworben werden. Beispiele der kommerziell erhältlichen Enzyme beinhalten: Chirazym L-2 (abstammend von Candida Antarctica, Produkt von Boehringer Mannheim Com., Ltd.), Novozym 435 (abstammend von Candida Antarctica, Produkt von Novo-Nordisk Com., Ltd.), Lipase AY (abstammend von Candida Rugosa, Produkt von Amano Pharmaceuticals Com., Lts) und Lipase MY (abstammend von Candidy Cylindracea, Meito Sangyo Com., Ltd).
  • Beispiele der Tier-abgeleiteten Enzyme beinhalten beispielsweise Steapsin oder Pancreatin aus Schaf- oder Schweine-Innereien.
  • Beispiele für von Pflanzen-abgeleiteten Enzymen beinhalten ein Enzym aus Weizenkeimen.
  • Diese Enzyme können in verschiedenen Formen verwendet werden, beispielsweise in der Form von aufgereinigtem Enzym, nicht auf gereinigtem Enzym, Kulturlösung der Mikroorganismen, Kulturen, Zellkulturen oder einem behandelten Produkt damit. Die Enzyme oder Zellen können in der Form von immobilisiertem Enzym oder immobilisierten Zellen verwendet werden.
  • Die Menge des zu verwendenden Enzyms befindet sich optional in einem Bereich, in welchem ein Verschieben der Umsetzung nicht auftritt und sich die Selektivität der Umsetzung nicht verringert.
  • Beispielsweise beträgt die Menge des kommerziell erhältlichen Enzyms 0,001 bis 0,5 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,002 bis 0,2 Gewichtsteile, basierend auf einem Gewichtsteil des N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureesters.
  • Die Umsetzung des Enzyms und des N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureesters wird normalerweise in wäßriger Lösung ausgeführt, welche eine wäßrige Pufferlösung sein kann. Beispiele der Pufferlösung beinhalten diejenigen aus anorganischen Salzen, so wie eine wäßrige Lösung aus Alkalimetall-Phosphatsalzen (z. B. wäßrigen Natriumphosphat, wäßrigen Kaliumphosphat) oder wäßrige Pufferlösung aus organischen Säuresalzen, so wie Alkalimetall-Acetat (z. B. wäßrige Lösung aus Natriumacetat, Kaliumacetat).
  • Die Menge der wäßrigen Lösung, die verwendet wird, ist normalerweise nicht geringer als 0,5 mol pro Mol des N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureesters, oder nicht mehr als 100 Gewichtsteile pro ein Gewichtsteil des Esters.
  • Die Umsetzung kann ebenso in der Gegenwart eines hydrophoben organischen Lösungsmittels oder eines hydrophilen organischen Lösungsmittels ausgeführt werden. Diese Lösungsmittel werden vorzugsweise verwendet, um die optische Reinheit des erhaltenen N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureesters zu verbessern.
  • Beispiele des hydrophoben organischen Lösungsmittels beinhalten ein Etherlösungsmittel, so wie t-Butylmethylether oder Isopropylether, und ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, so wie Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Heptan.
  • Beispiele des hydrophilen organischen Lösungsmittels beinhalten einen Alkohol, so wie t-Butanol, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol, einen Ether, so wie Tetrahydrofuran, ein Sulfoxid, so wie Dimethyl-Sulfoxid, ein Keton, so wie Azeton, und ein Nitrit, so wie Acetonitril. Diese hydrophoben organischen Lösungsmittel oder hydrophilen organischen Lösungsmittel werden alleine oder als Mischung verwendet, enthaltend jeweils zwei oder mehr davon oder einzeln.
  • Wenn ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, ist die Menge des verwendeten Lösungsmittels normalerweise nicht größer als 100 Gewichtsteile, und liegt vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von 0,1 bis 50 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil des N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureesters.
  • Die Umsetzung wird normalerweise ausgeführt durch Mischen von Wasser, N-substituiertem Azetidin-2-carbonsäureester und dem Enzym der vorliegenden Erfindung. Wenn das organische Lösungsmittel verwendet wird, können der Ester, das Enzym und Wasser in dem organischen Lösungsmittel gemischt werden.
  • Die Hydrolyse-Umsetzung kann ausgeführt werden bei einem optional eingestellten pH-Bereich und wird normalerweise ausgeführt bei pH 4 bis 10.
  • Die Umsetzungstemperatur befindet sich normalerweise in einem Bereich, in dem die Stabilität des Enzyms und die Reaktionsgeschwindigkeit nicht negativ beeinflußt werden, die Reaktionstemperatur ist beispielsweise 5 bis 65 °C, vorzugsweise 20 bis 50 °C.
  • Bei der vorliegenden Hydrolysereaktion wird ein Stereoisomer, dessen asymmetrisches Kohlenstoffatom, bezeichnet mit einem * bezeichnet ist, einer Hydrolysereaktion ausgesetzt, vorzugsweise unter Erhalt der Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, um eine gewünschte optisch aktive N-substituierte Azetidin-2-carbonsäure herzustellen.
  • Nach Abschluß der Hydrolyse-Umsetzung wird die Umsetzung einem konventionellen Nachbehandlungsverfahren ausgesetzt, so wie Phasentrennung, in welchem ein angemessene Menge an Wasser oder an hydrophoben organischem Lösungsmittel hinzugefügt werden kann und/oder eine Extraktion mit einem hydrophoben organischen Lösungsmittel, wenn nötig, ausgeführt wird.
  • Beispiele des hydrophoben organischen Lösungsmittels beinhalten einen Ether, so wie t-Butylmethylether oder Isopropylether, ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, so wie Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Heptan, ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, so wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Chlorbenzol oder o-Dichlorbenzol und einen Ester, so wie Ethylacetat, Methylacetat oder Butylacetat.
  • Nach der Phasentrennung oder Extraktion wird die wäßrige Phase normalerweise der Verdampfung ausgesetzt, um Wasser zu entfernen und um die gewünschte optisch aktive N-substituierte Azetidin-2-carbonsäure zu erhalten, welche weiter durch Umkristallisation oder durch Säulenchromatographie, wenn nötig, auf gereinigt werden kann.
  • Spezifische Beispiele der optisch aktiven Nsubstituierten Azetidin-2-carbonsäure beinhalten: Nsubstituierte Azetidin-2-carbonsäure mit (S)-Konfiguration, so wie
    (S)-N-Benzylazetidin-2-carbonsäure,
    (S)-N-[(S)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäure,
    (S)-N-[(R)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäure, und
    (S)-N-(Phenylpropyl)azetidin-2-carbonsäure,
    (S)-N-Benzhydrylazetidin-2-carbonsäure,
    (S)-N-Triphenylmethylazetidin-2-carbonsäure;
    und N-substituierte Azetidin-2-carbonsäure mit (R)-Konfiguration, so wie
    (R)-N-Benzylazetidin-2-carbonsäure,
    (R)-N-[(S)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäure,
    (R)-N-[(R)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäure,
    (R)-N-(Phenylpropyl)azetidin-2-carbonsäure,
    (R)-N-Benzhydrylazetidin-2-carbonsäure, und
    (R)-N-Triphenylmethylazetidin-2-carbonsäure.
  • Das andere Stereoisomer des N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureesters, welches nicht hydrolisiert wurde, kann durch Extraktion mit einem hydrophoben organischen Lösungsmittel zurückgewonnen werden.
  • Als nächstes wird das Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure der Fomel III, wie oben definiert, beschrieben werden, welches umfaßt: Umsetzen der optisch aktiven N-substituierten Azetidin-2-carbonsäure der Formel I, erhältlich gemäß dem Verfahren, wie oben definiert, mit einem Reduktionsmittel in der Gegenwart eines Katalysators.
  • Der Katalysator, der bei dieser Umsetzung verwendet wird, beinhaltet beispielsweise Edelmetallkatalysatoren, so wie Palladiumkohlenstoff, Palladiumhydroxidkohlenstoff, Palladiumacetat, Palladiumchlorid, Palladiumoxid und Palladiumhydroxid. Die Menge des Katalysators beträgt normalerweise 0,0001 bis 0,5 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil der optisch aktiven N-substituierten Azetidin-2-carbonsäure.
  • Beispiele des Reduktionsmittels beinhalten Wasserstoff, Hydrazine oder ein Salz, davon, so wie Hydrazin-Hydrochlorid, Sulfat- oder Acetatsalz, Ameisensäure oder ein Salz davon, so wie Ammoniumformiat.
  • Die Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels beinhalten: Wasser, ein alkoholisches Lösungsmittel, so wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, ein Ester-Lösungsmittel, so wie Ethylacetat, Methylacetat oder Butylacetat, ein Nitril-Lösungsmittel, so wie Acetonitril, ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, so wie Toluol, Xylol oder Benzol, ein aliphatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, so wie Hexan oder Heptan, ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, so wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Chlorbenzol oder o-Dichlorbenzol, ein Ether-Lösungsmittel, so wie Diethylether oder t-Butylmethylether, ein Amid-Lösungsmittel, so wie Acetamid, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid. Diese Lösungsmittel können allein oder in, Kombination miteinander verwendet werden. Die Menge des Lösungsmittels, das verwendet wird, beträgt normalerweise 2 bis 100 Gewichtsteile pro Gewichtsteil der optisch aktiven N-substituierten Azetidin-2-carbonsäure.
  • Wenn Wasserstoff als Reduktionsmittel verwendet wird, wird Wasserstoff in die Lösung der N-substituierten Azetidin-2-carbonsäure und des Katalysators eingeleitet. Das Wasserstoffgas kann in die Umsetzungslösung eingeleitet werden, oder die Umsetzung kann in einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck bis zu komprimiertem Druck unter Rühren ausgeführt werden.
  • Wenn ein anderes Reduktionsmittel als Wasserstoff verwendet wird, kann das Reduktionsmittel in die Lösung der N-substituierten Azetidin-2-carbonsäure und des Katalysators hineingegeben werden.
  • Die Umsetzungstemperatur befindet sich normalerweise im Bereich von –50 bis 200 °C.
  • Nach Abschluß der Umsetzung. kann die optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure leicht erhalten oder isoliert werden durch eine konventionelle Behandlung, so wie Abfiltration des Katalysators und Verdampfung des Lösungsmittels. Das erhaltene Produkt kann weiter durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie, wenn nötig, auf gereinigt werden.
  • Der Reduktionsprozeß ergibt das gewünschte Produkt der Formel II, unter Erhalt der Konfiguration.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung weiter im Detail, aber sind nicht limitierend für die vorliegende Erfindung auszulegen.
  • Beispiel 1
  • N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester (1,4 g) wurde in 40 ml t-Butylmethylether bei 20 bis 25 °C gelöst und eine Minute lang gerührt und 70 mg Enzym (Chirazym L-2), suspendiert in 2 ml Wasser, wurde hinzugegeben und die resultierende Lösung wurde auf 40 °C erhitzt und 14 Stunden lang gerührt.
  • Die abgesetzte Lösung wurde in eine wäßrige und eine organische Phase getrennt. Die wäßrige. Phase wurde zweimal mit t-Butylmethylether (5 ml) gewaschen, um eine wäßrige Lösung aus optisch aktiver N-Benzylazetidin-2-carbonsäure und einer kombinierten organischen Phase aus N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester zu ergeben.
  • Die extrahierte wäßrige Phase wurde einer Hochleistungs-Flüssigchromatographie-Analyse ausgesetzt [Säule: SIMICHIRAL OA-3100, 4,6 mm φ × 25 cm (Produkt von SUMIKA Analysis Center). Optische Reinheit und Ausbeute von N-Benzylazetidin-2-carbonsäure wird bestimmt und in Tabelle 1 hierunter aufgeführt.
  • Beispiel 2
  • Zu der wäßrigen Lösung aus N-Benzylazetidin-2-carbonsäure, die oben erhalten wurde, wurden 170 mg 10 %igen Pd(OH)2 (Wassergehalt: 43 %) bei Raumtemperatur. hinzugegeben und es wurde 18 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Lösung auf 40 °C erhitzt und weiterhin 34 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung gefiltert, um ein Filtrat aus Azetidin-2-carbonsäure zu ergeben, welches einer Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Analyse ausgesetzt wurde [Säule: SIMICHIRAL OA-6000, 4,6 mm φ × 15 cm (Produkt von SUMIKA Analysis Center), wobei der Gehalt an Azetidin-2-carbonsäure und das Isomerverhältnis analysiert wurden. Das Verhältnis des (S)-Isomers der optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure betrug 99,2 %.
  • Beispiele 3 bis 8
  • 4 mg des Enzyms (kommerziell erhältlich) beschrieben in Tabelle 1, 0,5 ml 0,1M Phosphat-Pufferlösung (pH 7, 0) und 0,5 ml t-Butylmethylether werden bei 20 bis 25 °C gemischt und die resultierende Mischung wurde gerührt und dann wurden 40 mg wäßrige Lösung aus N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester hinzugefügt und auf 40 °C erhitzt und 2 Stunden lang gerührt.
  • Dann wurde die Lösung mit 2 ml Toluol gewaschen und getrennt, um eine wäßrige Phase aus optisch aktiven N-Benzylazetidin-2-carbonsäure und eine organische Phase aus N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester zu ergeben. Resultate der gleichen Analyse wie in Beispiel 1 sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    Figure 00140001
  • Beispiel 9
  • 4 mg des Enzyms (ChirazymL-2), 0,5 ml einer 0,1M Phosphatpufferlösung (pH 7,0) und 0,5 ml t-Butylmethylether werden bei 20 bis 25 °C gemischt und die resultierende Mischung wurde gerührt und dann wurden 40 mg N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester hinzugefügt und auf 40 °C erhitzt und 2 Stunden lang gerührt.
  • Dann wurde die Lösung mit 2 ml Toluol gewaschen und getrennt, um eine wäßrige Phase aus optisch aktiver N-Benzylazetidin-2-carbonsäure und eine organische Phase aus N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester zu ergeben. Resultate derselben Analyse wie in Beispiel 1 sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Beispiele 10 bis 12
  • Dieselben Verfahren, wie beschrieben in Beispiel 9, wurden ausgeführt, außer daß ein Lösungsmittel, beschrieben in Tabelle 2, verwendet wurde, anstelle von t-Butylmethylether und eine wäßrige Phase, aus optisch aktiver N-Benzylazetidin-2-carbonsäure und eine organische Phase aus N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester wurden erhalten. Resultate der Analyse, wie verwendet in Beispiel 1, sind gezeigt in Tabelle 2. Tabelle 2
    Figure 00160001
  • Beispiel 13
  • N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester (1 g), 90 mg t-Butantol, 90 mg Wasser wurden bei 20 bis 25 °C vermischt und 180 mg Chirazym L-2 wurden untergemischt und die resultierende Lösung wurde auf 40°C erhitzt und 2 Stunden lang gerührt. Danach wurden 1 ml Wasser hinzugefügt und mit 4 ml t-Butylmethylether dreimal gewaschen, um eine wäßrige Lösung aus optisch aktiver N-Benzylazetidin-2-carbonsäure zu erhalten. Die kombinierten organischen Phasen ergaben eine Lösung aus N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester.
  • Die Analyse wurde auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt und die Resultate sind in Tabelle 3 hierunter gezeigt. Tabelle 3
    Figure 00170001
  • Beispiele 14 und 15
  • 4 mg des Enzyms (kommerziell erhältlich) beschrieben in Tabelle 4 , 0,5 ml einer 0,1M Phosphatpufferlösung (pH 7,0) und 0,5 ml t-Butyimethylether wurden bei 20 bis 25 °C gemischt und die resultierende Mischung wurde gerührt und dann wurden 40 mg wäßrige Lösung aus N-[(S)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäuremethylester hinzugefügt und die Mischung wurde auf 40 °C erhitzt und 2 Stunden lang gerührt.
  • Dann wurde die Lösung mit 2 ml Toluol gewaschen und aufgetrennt, um eine wäßrige Phase optisch aktiver N[(S)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäure und eine organische Phase aus N-[(S)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäuremethylester zu ergeben. Resultate derselben Analyse wie in Beispiel 1 sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
    Figure 00180001
  • Beispiel 16
  • 4 mg des Enzyms (kommerziell erhältlich), beschrieben in Tabelle 5, 2 ml einer 0,1M Phosphatpufferlösung (pH 7,0) und 0,2 ml n-Hexan werden bei 20 bis 25 °C gemischt und die resultierende Mischung wurde gerührt und dann wurden 40 mg N-[(R)- Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäuremethylester hinzugefügt, und das Ganze wurde auf 40 °C erhitzt und 9 Stunden lang gerührt.
  • Dann wurde die Lösung mit 2 ml Toluol gewaschen und aufgetrennt, um eine wäßrige Phase aus optisch aktiver N-[(R)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäure und eine organische Phase aus N-[(R)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäuremethylester zu ergeben. Resultate derselben Analyse wie in Beispiel 1 sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
    Figure 00190001
  • Beispiel 17
  • 4 mg des Enzyms (kommerziell erhältlich), beschrieben in Tabelle 6, und 2 ml 0,1M Phosphatpufferlösung (pH 7,0) werden bei 20 bis 25 °C gemischt und die resultierende Mischung wurde gerührt und dann wurden 40 mg N-[(R)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäuremethylester hinzugefügt und das Ganze wurde auf 40 °C erhitzt und 2 Stundenlang gerhrt.
  • Dann wurde die Lösung mit 2 ml Toluol gewaschen und getrennt, um eine wäßrige Phase aus optische aktiver N-[(R)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäure und eine organische Phase aus N-[(R)-Phenylethyl]azetidin-2-carbonsäuremethylester zu ergeben. Resultate derselben Analyse wie in Beispiel 1 sind in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6
    Figure 00190002
  • Beispiel 18
  • 21,02 g N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester, 592 g t-Butylmethylether und 40 g Wasser werden bei 20 bis 25 °C gemischt, und dann werden 1,41 g Enzym (Chirazym L-2) hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde auf 40 °C erhitzt und 14 Stunden lang gerührt. Die abgesetzte Lösung wurde getrennt in eine wäßrige Phase und eine organische Phase. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit t-Butylmethylether gewaschen, um eine wäßrige Lösung aus optisch aktiver N-Benzylazetidin-2-carbonsäure und eine kombinierte organische Phase aus N-Benzylazetidin-2-carbonsäuremethylester zu ergeben. Die Ergebnisse derselben Analyse wie in Beispiel 1 sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7
    Figure 00200001
  • Beispiel 19
  • 10,0 g N-Benzylazetidin-2-carbonsäureethylester, 29,6 g t-Butylmethylether und 26,7 g Wasser werden bei 20 bis 25 °C gemischt, und dann wurden 0,333 g Enzym (Chirazym L-2) hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde auf 40 °C erhitzt und 7 Stunden lang gerührt. Die abgesetzte Lösung wurde in eine wäßrige Phase und eine organische Phase getrennt: Die wäßrige Phase wurde zweimal mit t-Butylmethylether gewaschen, um eine wäßrige Lösung aus optisch aktiver N-Benzylazetidin-2-carbonsäure und eine kombinierte organische Phase aus N-Benzylazetidin-2-carbonsäureethylester zu ergeben. Resultate derselben Analyse wie in Beispiel 1 sind in Tabelle 8 gezeigt.
  • Tabelle 8
    Figure 00210001

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierter Azetidin-2-carbonsäure der Formel I:
    Figure 00220001
    wobei R1 eine Aralkylgruppe oder eine arylierte (C1– C2)-Alkoxycarbonylgruppe bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet; umfassend: Umsetzen eines N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureesters der Formel II:
    Figure 00220002
    wobei R1, dieselbe wie oben definierte Bedeutung besitzt und R2 eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Allylgruppe bezeichnet, mit einem Enzym, das zum selektiven Hydrolysieren eines auf. dem Kohlenstoffatom der Position 2 des Azetidinringes basierenden Stereoisomeren in der Lage ist; wobei das Enzym ein Enzym ist, das aus einem Mikroorganismus gewonnen wird, der zu Candida, Mucor, Humicola, Rhizopus, Aspergillus, Penicillium, Bacillus, Anthrobacter, Pseudomonas, Chromobacterium, Alkaligenes oder Achromobacter gehört.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Menge des ver- wendeten organischen Lösungsmittels gewichtsbezogen nicht mehr als das 100fache beträgt, basierend auf dem Gewicht des verwendeten N-substituierten Azetidin-2-carbonsäureesters.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das zu verwendende organische Lösungsmittel mindestens ein aus einem hydrophoben organischen Lösungsmittel und, einem hydrophilen organischen Lösungsmittel ausgewähltes Lösungsmittel ist.
  5. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure der Formel III:
    Figure 00230001
    wobei * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, umfassend: Herstellen einer N-substituierten Azetidin-2-carbonsäure der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4:
    Figure 00230002
    wobei R1 eine Aralkylgruppe oder eine arylierte (C1– C2)-Alkoxycarbonylgruppe bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet; und Umsetzen der optisch aktiven N-substituierten Azetidin-2-carbonsäure der Formel I mit einem Reduktionsmittel in der Gegenwart eines Katalysators.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Reduktionsmittel Wasserstoff, Hydrazin oder ein Salz davon, Ameisensäure oder ein Salz davon ist.
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