JP3744171B2 - 光学活性n−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物の製造方法 - Google Patents
光学活性n−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物の製造方法およびそれを用いる光学活性アゼチジン−2−カルボン酸の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物および光学活性アゼチジン−2−カルボン酸は、医薬などの中間体として有用な化合物である。
従来、かかる光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造する方法としては、例えばN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物を加水分解した後、これを光学分割する方法が知られている。
しかし、この方法は加水分解と光学分割との2工程を必要とするため、1工程で光学純度よく光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造する方法の開発が待たれていた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは、N−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物から1工程で光学純度よく光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造し得る方法を開発するべく鋭意検討した結果、特定の酵素を用いることによって容易に光学純度よく光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造でき、しかも還元反応によって容易に光学活性アゼチジン−2−カルボン酸に誘導し得ることを見出し、本発明に至った。
【0004】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式(1)
(式中、R1はアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、R2は水素原子または保護基を示し、*は不斉炭素原子を示す。)
で示されるラセミ又は光学活性のN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物を一般式(2)
(式中、R2、*はそれぞれ前記と同じ意味を示す。)
で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物に変換する酵素を用いて、該光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造する方法であって、前記酵素が下記の群から選ばれる酵素であることを特徴とする光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物の製造方法(但し、R2で示される保護基がアシル基であることはない)を提供するものである。
[酵素群:キラザイムL2(ベーリンガーマンハイム社製、Candida antarctica起源)、ノボザイム435(ノボノルディスク社製、Candida antarctica起源)、リパーゼG(天野製薬社製、Penicillinum camembertii起源)、リパーゼAY(天野製薬社製、Candida rugosa起源)、キラザイムL3(ベーリンガーマンハイム社製、Candida rugosa起源)、リパーゼMY(名糖産業、Candida cylindracea起源、キラザイムL−1(ベーリンガーマンハイム社製、Pseudomonos cepacia起源、キラザイムL−9(ベーリンガーマンハイム社製、Mucor miehei起源]
また、本発明は、上記で得られた一般式(2)で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物のN−保護基を脱保護することを特徴とする、一般式(3)
(式中、*は不斉炭素原子を示す。)
で示される光学活性アゼチジン−2−カルボン酸の製造方法を提供するものである。
【0005】
【発明の実施の形態】
一般式(1)で示されるN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物において、置換基R2で示されるN−保護基としては、例えば、アラルキル基(ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ベンズヒドリル基、トリフェニルメチル基など);オキシカルボニル基(t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基など);アルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など);アリル基;アリール基(フェニル基など);スルホニル基(p−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基など)が挙げられる。かかる保護基は、場合によっては不斉炭素原子を有していてもよい。
【0006】
R1で示されるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基やブチル基などの炭素原子数1〜8のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としては例えばベンジル基やフェニルエチル基などが挙げられる。アリール基としては例えばフェニル基などが挙げられる。
かかるN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物としては、例えばN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル、N−[(S)−フェニルエチル]アゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル、N−[(R)−フェニルエチル]アゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル、N−(フェニルプロピル)アゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル、N−ベンズヒドリルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル、N−トリフェニルメチルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル、および上記各化合物におけるメチルがエチル、プロピルやブチルなどに相当する化合物などが挙げられる。
【0007】
これらの一般式(1)で示されるN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物には*で示される一つの不斉炭素原子を不斉中心とする2種類の光学活性体が存在する。本発明の方法に用いられるN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物(1)はこれらの光学活性体をそれぞれ等量ずつ含むラセミ体であってもよいし、一方の光学活性体を過剰に含む光学活性な化合物であってもよい。
【0008】
酵素としては、Candida antarctica起源、Penicillinum camembertii起源、Candida rugosa起源、Candida cylindracea起源、Pseudomonos cepacia起源、Mucor miehei起源のものなどが挙げられる。これらの微生物はいずれも通常の方法、例えば滅菌した液体培地に該微生物を接種し、20〜40℃で往復振とう培養する方法などによって容易に液体培養することができる。また、必要に応じて固体培養してもよい。
【0009】
これらの酵素は市販品であってもよい。市販品の酵素としては、例えばキラザイムL−2(キャンディダ・アンタークティカ種起源、ベーリンガーマンハイム社製)、ノボザイム435(キャンディダ・アンタークティカ種起源、ノボノルディスク社製)、リパーゼG(天野製薬社製、Penicillinum camembertii起源)、リパーゼAY(キャンディダ・ルゴサ種起源、天野製薬製)、キラザイムL3(ベーリンガーマンハイム社製、Candida rugosa起源)、リパーゼMY(キャンディダ・シリンドラッセ種起源、名糖産業製)、キラザイムL−1(ベーリンガーマンハイム社製、Pseudomonos cepacia)、キラザイムL−9(ムコール・ミーヘイ種起源、ベーリンガーマンハイム社製)などが挙げられる。
【0010】
これらの酵素の純度は特に制限されるものではなく、精製酵素、粗酵素、酵素含有物、微生物培養液、培養物、菌体、培養液およびそれらを処理したものなどの種々の形態で用いることができる。また、樹脂などに固定化した固定化酵素、固定化菌体などとして用いてもよい。
【0011】
かかる酵素は目的とする光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)に応じて適宜選択される。酵素の使用量は反応時間の遅延や選択性の低下が起こらないように適宜選択され、例えば市販品を用いる場合、その使用量はN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物(1)に対して通常は0.001〜0.5重量倍、好ましくは0.002〜0.2重量倍である。
【0012】
不斉加水分解に用いられる水は、緩衝水溶液であってもよい。緩衝水溶液としては、例えばリン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液などといったリン酸アルカリ金属塩水溶液などの無機酸塩の緩衝水溶液、酢酸ナトリウム水溶液、酢酸カリウム水溶液などといった酢酸アルカリ金属塩などの有機酸塩の緩衝水溶液などが挙げられる。かかる水の使用量はN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物(1)に対して通常0.5モル倍以上であればよく、場合によっては溶媒量用いられ、通常は100重量倍以下である。
【0013】
不斉加水分解は、疎水性有機溶媒、親水性有機溶媒などの有機溶媒の存在下に行われてもよい。
かかる有機溶媒は、得られる光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)の光学純度がより向上するため好ましく用いられ、水の使用量が多い場合や、酵素の使用量が少ない場合には特に好ましく用いられる。
【0014】
疎水性有機溶媒としては、例えばt−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルなどのエーテル類;トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類が挙げられる。また、親水性有機溶媒としては、例えばt−ブタノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノールなどのアルコール類;テトラヒドロフランなどのエーテル類;ジメチルスルホキサイドなどのスルホキサイド類;アセトンなどのケトン類;アセトニトリルなどのニトリル類などがそれぞれ挙げられる。これらの疎水性有機溶媒や親水性有機溶媒はそれぞれ単独または2種以上を組み合わせて用いられ、疎水性有機溶媒と親水性有機溶媒とを組み合わせて用いてもよい。
【0015】
かかる有機溶媒を用いる場合、その使用量は通常N−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物(1)に対して100重量倍以下、好ましくは0.1〜50重量倍の範囲である。
【0016】
不斉加水分解は、例えば水、N−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物および酵素を混合する方法により行われ、有機溶媒を用いる場合には該有機溶媒中で水、N−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物(1)および酵素と混合すればよい。また酵素は樹脂などに固定化して用いてもよい。
【0017】
反応系のpHは酵素による不斉加水分解が選択性よく進行する値が適宜選択され、pHは通常4〜10の範囲である。
反応温度は、高すぎると酵素の安定性が低下する傾向にあり、また低すぎると反応速度が低下する傾向にあるため、通常5〜65℃の範囲であり、好ましくは20〜50℃の範囲である。
【0018】
かかる不斉加水分解によって一般式(1)で示されるN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物の一方の光学活性体が、*で示される不斉炭素原子の周りの立体配置を維持したまま優先的に加水分解され、目的とする光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)が生成する。
【0019】
反応後の反応混合物を水層と有機層とに分液し、水層として光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)の水溶液を得る。先の反応において、疎水性有機溶媒を用いた場合などには、得られた反応混合物をそのまま分液してもよいが、先の反応において疎水性有機溶媒を用いなかった場合や、その使用量が少ないために容易に分液できない場合、あるいは水の使用量が少ないために容易には分液できない場合は、疎水性有機溶媒または水などを適宜加えた後に分液すればよい。疎水性有機溶媒としては、エーテル類(t−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル)、炭化水素類(トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等)やエステル類(酢酸エチル、酢酸メチルや酢酸ブチル等)が挙げられる。
【0020】
次いで、得られた光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)の水溶液から水を留去することによって、目的の光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)を取り出すことができる。得られた光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)はさらに再結晶、カラムクロマトグラフ処理などによって精製されてもよい。
【0021】
かくして得られる光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)としては、例えば(S)−N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸、(S)−N−[(S)−フェニルエチル]アゼチジン−2−カルボン酸、(S)−N−[(R)−フェニルエチル]アゼチジン−2−カルボン酸、(S)−N−(フェニルプロピル)アゼチジン−2−カルボン酸、(S)−N−ベンズヒドリルアゼチジン−2−カルボン酸、N−(S)−トリフェニルメチルアゼチジン−2−カルボン酸などのN−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物の(S)体、(R)−N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸、(R)−N−[(R)−フェニルエチル]アゼチジン−2−カルボン酸、(R)−N−[(R)−フェニルエチル]アゼチジン−2−カルボン酸、(R)−N−(フェニルプロピル)アゼチジン−2−カルボン酸、(R)−N−ベンズヒドリルアゼチジン−2−カルボン酸、N−(R)−トリフェニルメチルアゼチジン−2−カルボン酸などのN−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物の(R)体などが挙げられる。
【0022】
なお、不斉加水分解に際して加水分解されなかったN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物(1)の他方の光学活性体は、分液後の有機層に含まれており、これは溶媒留去などの方法によって容易に有機層から取り出すことができる。
【0023】
本発明の光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)は、R2がアラルキル基またはオキシカルボニル基の場合は、これを触媒の存在下に還元反応させることによって容易に収率よく一般式(3)で示される光学活性アゼチジン−2−カルボン酸に導くことができる。
【0024】
触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、酸化パラジウム、水酸化パラジウムなどが挙げられ、その使用量は光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)に対して、通常0.0001〜0.5重量倍の範囲である。
【0025】
還元剤としては、例えば水素や、ヒドラジンやその塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などの塩、蟻酸やそのアンモニウム塩などの還元剤が用いられる。
【0026】
反応に際して通常は溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、例えば水、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、2−プロパノール)、エステル系溶媒(酢酸エチル、酢酸メチルや酢酸ブチル)、ニトリル系溶媒(アセトニトリルなど)、芳香族炭化水素系溶媒(トルエン、キシレンやベンゼン)、脂肪族炭化水素系溶媒(ヘキサンやヘプタン)、ハロゲン化炭化水素系溶媒(ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンやオルトジクロロベンゼン)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル)、アミド系溶媒(アセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドやN,N−ジメチルアセトアミド)が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独もしくは2種以上を混合して用いられ。溶媒の使用量は、光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)に対して通常2〜100重量倍の範囲である。
【0027】
還元剤として水素を用いる場合、例えば溶媒にN−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)および触媒を加えたのち、反応系に水素ガスを供給することにより行われる。水素ガスを供給するには反応系に水素ガスを吹き込んでもよいし、常圧ないし加圧下に水素ガス雰囲気下で反応系を攪拌してもよい。また、水素以外の還元剤を用いる場合は、例えば溶媒に光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)および触媒を加えたのちに還元剤を加えればよい。反応温度は、いずれの場合も−50〜200℃の範囲である。
【0028】
反応後の反応混合物から通常の方法、例えば触媒を濾別後、濾液を溶媒留去する方法などによって、容易に光学活性アゼチジン−2−カルボン酸(3)を得ることができる。これはさらに再結晶、カラムクロマトグラフ処理などによって精製されてもよい。
R2がアラルキル基またはオキシカルボニル基以外の場合には、それぞれの一般的に知られている脱保護法、例えば塩酸などの酸で処理する脱保護法、あるいはカリウムt−ブトキシドの存在下ジメチルスルホキサイド中で処理する脱保護法などにより、同様に光学活性アゼチジン−2−カルボン酸(3)が得られる。
【0029】
かくして得られる光学活性アゼチジン−2−カルボン酸の不斉炭素原子の立体配置は、用いた一般式(2)で示されるN−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物の不斉炭素原子におけると同様である。
【0030】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、1工程で光学純度よく光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)を製造することができる。また、光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物(2)を光学活性アゼチジン−2−カルボン酸(3)に容易に導くことができる。
【0031】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【0032】
実施例1
20〜25℃でN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.4g)にt−ブチルメチルエーテル40mlを加え、1分間攪拌後、酵素(キラザイムL−2)の70mgを水2mlに懸濁して注加して、40℃に昇温して14時間攪拌した。静置後に分液して有機層と水層とを得、水層から5mlのt−ブチルメチルエーテルを用いる洗浄を2回行い、光学活性N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸の水溶液を得た。また、得られた洗浄液を先の有機層と合せて、N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルの溶液を得た。
抽出後の水層を高速液体クロマトグラフィー[カラム:スミキラル OA−3100、4.6mmφ×25cm(住化分析センター社製)]で分析して、N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸の異性体比および収率を求めた結果を表1に示す。
【0033】
実施例2
得られたN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸水溶液に室温下、水分43%を含む10%Pd(OH)2の170mgを添加し、水素ガス雰囲気下、室温で18時間攪拌後、40℃に昇温して、さらに34時間攪拌した。その後、ろ過し、濾液としてアゼチジン−2−カルボン酸の溶液を得た。この溶液を高速液体クロマトグラフィー分析[カラム:スミキラル OA−6000、4.6mmφ×15cm(住化分析センター製)]で分析して、アゼチジン−2−カルボン酸の含量と異性体比を分析した。その結果、光学活性アゼチジン−2−カルボン酸の(S)体比は99.2%であった。
【0034】
実施例3〜18
20〜25℃で、表1及び表2に記載の酵素(市販品)4mgに0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)0.5mlおよびt−ブチルメチルエーテル0.5mlを加えて攪拌し、さらにN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル40mgを加えたのち、40℃に昇温して2hr攪拌した。
その後、トルエン2mlを用いて洗浄して、水層として光学活性N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸の水溶液を得、洗浄液としてN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルの溶液を得た。実施例1と同様にして分析した結果を表1及び表2に示す。
【0035】
【表1】
【0036】
【表2】
【0037】
実施例9〜11
20〜25℃で、酵素(キラザイムL−2)4mgに0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)0.5mlおよび表3に記載の溶媒0.5mlを加えて攪拌し、さらにN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル40mgを加えて40℃に昇温して2時間攪拌した。その後、トルエン2mlで洗浄して、水層として光学活性N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸の水溶液を得、洗浄液としてN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルの溶液を得た。実施例1と同様にして分析した結果を表3に示す。
【0038】
【表3】
【0039】
実施例12
20〜25℃で酵素(キラザイムL−2)180mgにN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル1gを加え、水90mgおよびt−ブタノール90mgを加えて攪拌し、次いで40℃に昇温して2時間攪拌した。その後、水1mlを加え、t−ブチルメチルエーテル4mlを用いる洗浄を3回行い、水層として光学活性N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸の水溶液を得、洗浄液としてN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルの溶液を得た。実施例1と同様にして分析した結果を表4に示す。
【0040】
【表4】
【0041】
実施例13
20〜25℃でN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル(21.02g)にt−ブチルメチルエーテル592gと水40gを加え攪拌後、酵素(キラザイムL−2)1.41gを加え、40℃に昇温して14時間攪拌した。静置後に分液して有機層と水層を得た。得られた水層をt−ブチルメチルエーテルにより2回洗浄し、光学活性N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸の水溶液を得た。また、得られた洗浄液を先の有機層と合せて、N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルの溶液を得た。実施例1と同様にして分析した結果を表5に示す。
【0042】
【表5】
【0043】
実施例14
20〜25℃でN−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル(10.0g)にt−ブチルメチルエーテル29.6gと水26.7gを加え攪拌後、酵素(キラザイムL−2)0.333gを加え、40℃に昇温して7時間攪拌した。静置後に分液して有機層と水層を得た。得られた水層をt−ブチルメチルエーテルで2回洗浄し、光学活性N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸の水溶液を得た。また、得られた洗浄液を先の有機層と合せて、N−ベンジルアゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルの溶液を得た。実施例1と同様にして分析した結果を表6に示す。
【0044】
【表6】
【0045】
実施例15および16
20〜25℃で、表7に記載の酵素(市販品)4mgに0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)0.5mlおよびt−ブチルメチルエーテル0.5mlを加えて攪拌し、次いでN−[(S)−フェニルエチル]−アゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル40mgを加え、40℃に昇温して2時間攪拌した。その後、トルエン2mlを用いて洗浄して、水層として光学活性N−[(S)−フェニルエチル]−アゼチジン−2−カルボン酸の水溶液を得、洗浄液としてN−[(S)−フェニルエチル]−アゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルの溶液を得た。実施例1と同様にして分析した結果を表7に示す。
【0046】
【表7】
註)%eeはジアステレオマー過剰率を示す。
【0047】
実施例17
20〜25℃で、表8に記載の酵素(市販品)4mmgに0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)2mlおよびn−ヘキサン0.2mlを加えて懸濁させ、N−[(R)−フェニルエチル]−アゼチジン−2−カルボン酸メチルエステル40mgを加え、40℃に昇温して9時間攪拌した。その後、トルエン2mlを用いて洗浄し、光学活性N−[(R)−フェニルエチル]−アゼチジン−2−カルボン酸の水溶液を得、洗浄液としてN−[(R)−フェニルエチル]−アゼチジン−2−カルボン酸メチルエステルの溶液を得た。実施例1と同様に分析した結果を表8に示す。
【0048】
【表8】
Claims (9)
- 一般式(1)
(式中、R1はアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示し、R2は水素原子または保護基を示し、*は不斉炭素原子を示す。)
で示されるラセミ又は光学活性のN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物を一般式(2)
(式中、R2、*はそれぞれ前記と同じ意味を示す。)
で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物に変換する酵素を用いて、該光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造する方法であって、前記酵素が下記の群から選ばれる酵素であることを特徴とする光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物の製造方法(但し、R2で示される保護基がアシル基であることはない)。
[酵素群:Candida antarctica起源、Penicillinum camembertii起源、Candida rugosa起源、Candida cylindracea起源、Pseudomonos cepacia起源、Mucor miehei起源] - 請求項1記載の一般式(1)で示されるラセミ又は光学活性体のN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物を一般式(2)で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物に変換する酵素を用いて、該光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造する方法であって、一般式(1)で示されるラセミ又は光学活性のN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物および一般式(2)で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物において、R2がアラルキル基、オキシカルボニル基、アルキル基、アリル基、アリール基、p−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基又はニトロベンゼンスルホニル基である請求項1に記載の製造方法。
- 請求項1記載の一般式(1)で示されるラセミ又は光学活性のN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物を一般式(2)で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物に変換する酵素を用いて、該光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造する方法であって、一般式(1)で示されるラセミ又は光学活性のN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物および一般式(2)で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物において、R1がアルキル基であり、R2がアラルキル基、オキシカルボニル基、アルキル基、アリル基、アリール基、p−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基又はニトロベンゼンスルホニル基である請求項1に記載の製造方法。
- 請求項1記載の一般式(1)で示されるラセミ又は光学活性のN−置換アゼチジン−2 −カルボン酸エステル化合物を一般式(2)で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物に変換する酵素を用いて、該光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造する方法であって、上記酵素が、Candida antarctica起源、Candida rugosa起源、Candida cylindracea起源又はMucor miehei起源である請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項1記載の一般式(1)で示されるラセミ又は光学活性のN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物を一般式(2)で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物に変換する酵素を用いて、該光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造する方法であって、ラセミ又は光学活性体のN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物に対して、0.1〜50重量倍の有機溶媒の存在下に不斉加水分解する請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項1記載の一般式(1)で示されるラセミ又は光学活性のN−置換アゼチジン−2−カルボン酸エステル化合物を一般式(2)で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物に変換する酵素を用いて、該光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を製造する方法であって、有機溶媒が疎水性有機溶媒である請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の製造方法で得たR 2 がアラルキル基又はベンジルオキシカルボニル基である一般式(2)で示される光学活性N−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物を触媒の存在下に還元剤と反応させることを特徴とする請求項7に記載の一般式(3)で示される光学活性アゼチジン−2−カルボン酸の製造方法。
- 還元剤が水素、ヒドラジンもしくはその塩、または蟻酸もしくはその塩である請求項8に記載の光学活性アゼチジン−2−カルボン酸の製造方法。
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