JP3789938B2 - 酵素触媒作用アシル化による1級及び2級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒドロラーゼの存在下で、1級及び2級のヘテロ原子置換アミンとエステルとを反応させ、引き続き、エナンチオ選択的にアシル化されたヘテロ原子置換アミンを、反応されなかったヘテロ原子置換アミンの他のエナンチオマーから分離することによる、1級及び2級のヘテロ原子置換アミンをラセミ体分割するための新規法に関する。
【0002】
WO95/08636には、ヒドラーゼの存在下でのエステルとの反応による1級及び2級アミンのラセミ体分割法が記載されている。そこには、有利なアミンとして、1級アリールアルキルアミンが挙げられている。しかしながら、ヘテロ原子置換アミンの使用性に関する示唆は存在しない。
【0003】
ところで、意外にも、冒頭に記載の方法が、ヘテロ原子置換アミンとして、一般式I:
【0004】
【化9】
【0005】
[式中、nは、0であり;Yは、Oを表し;
R1、R2は、相互に無関係にそれぞれ、H、アルキル又はアリールを表すか、又はR1とR2もしくはR2とR3もしくはR1とR4は、隣接C−原子と一緒になって環系の一部をなし;R4は、アルキル又はアリールアルキルを表し;R3 は、H、アルキル又はアリールアルキルを表す]のアミンを使用する場合に、特に有利に機能を発揮することが判明した。
【0006】
更に、ヒドロラーゼを用いる特異的な触媒作用下でのヘテロ原子置換アミンとエステルとの反応による、アシル化された1級及び2級アミンの製法を発見し、これは、このエステルの酸成分gs、1個のフッ素−、窒素−、燐−、酸素−又は硫黄原子をカルボニル炭素原子の近くに有することを特徴とする。
【0007】
本発明の方法に好適なエステルは、エステルの酸成分中に電子の多いヘテロ原子1個をカルボニル炭素の近くに有するか又は酸成分中にアクセプター置換基が1個以上のヘテロ原子の形でカルボニル炭素原子の近くに存在するようなものである。
【0008】
このヘテロ原子は、少なくとも1個の遊離の電子対を有すべきである。これは、1個のフッ素−、窒素−、燐−、酸素−又は硫黄原子であってよい。
【0009】
これはカルボニル炭素の近くに存在すべきである。更に、炭素原子へのこのヘテロ原子の結合は、カルボニル炭素に対してα−、β−又はγ−位である。ヘテロ原子は、シアノ基中に存在すると同様に炭素に対して1個の多重結合を有していてもよい。そのヘテロ原子がC−α原子に結合しているようなエステルの酸素成分が有利である。ヘテロ原子としては酸素が有利である。
【0010】
ヘテロ原子は、場合により、他の基、例えばアルキル基と結合していてもよい。ヘテロ原子が例えば酸素であれば、1個のエーテル基が存在する。
【0011】
特に好適なエステルは、次の構造を有するものである:
【0012】
【化10】
【0013】
[式中、
R1=C1〜C10−アルキル、
R2=C1〜C10−アルキル、H、
R3=H、C1〜C10−アルキル、非置換の又はNH2、OH、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンで置換されたフェニル、
X=O、
n=0である]。この中で、C1〜C4−アルコキシ酢酸のC1〜C4−アルキルエステル、例えばメトキシ酢酸エチルエステルが有利である。
【0014】
本発明の方法では、ヒドラーゼとして、多くの酵素を使用することができる。プロテアーゼ及び殊にリパーゼを使用するのが有利である。リパーゼとしては、特に、例えば酵母又は細菌から単離しうる微生物学的リパーゼが好適である。プソイドドモナス(Pseudomonas)、例えばアマノ(Amano)Pからのリパーゼ又はプソイドドモナス spec.DSM 8246からのリパーゼが特に好適である。他の特に好適なヒドロラーゼは、ノボ ノルデイスク(Novo Nordisk:Enzyme Toolbox)から市販されている酵素、殊にリパーゼSP 523、SP 524、SP 525、SP 526及びノボザイム(Novozym)(R)435である。これらの酵素は、酵母、例えばカンジダ アンタルクチカ(Candida antarctica)から製造可能な微生物学的リパーゼである。
【0015】
更に、市場で入手されるリパーゼ”キラザイム(Chirazyme)L1〜L8”(Boehringer Mannheim)を、有利に本発明の方法で使用することができる。
【0016】
使用酵素は、本来の又は固定された形で使用することができる。固定された酵素ノボザイム(R)435が特に好適である。
【0017】
本発明の方法は、溶剤の使用下に又は溶剤を用いずに実施することができる。
【0018】
溶剤としては、一般に有機溶剤が好適である。この反応はエーテル中、例えばMTBE、1,4−ジオキサン又はTHF中、又は炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン又はハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン中で特に良好に進行する。
【0019】
エステルとラセミ性のヘテロ原子置換アミンとの酵素触媒作用下でのこの反応は、通常は室温で実施される。このための反応時間は、基質に応じて1〜48時間である。2級のヘテロ原子置換アミンは、一般に1級のヘテロ原子置換アミンよりも長い反応時間を必要とする。2級のヘテロ原子置換アミンのこの低い反応性は、1級のヘテロ原子置換アミンに比べて触媒量を高めることによって補償することもできる。
【0020】
反応すべきアミン1モル当たりエステル0.5〜3モルを添加する。ラセミ性基質の使用の場合にも、エステル0.5〜3、有利に0.5〜1.0モルが添加される。
【0021】
酵素の添加すべき量は、ヒドロラーゼの種類及び酵素製剤の活性に依存する。この反応のために最適な酵素量は、容易に、簡単な予備試験で決めることができる。通常、ヘテロ原子置換されたアミン1ミリモル当たりリパーゼ1000単位が添加される。
【0022】
この反応の経過は、容易に、例えばガスクロマトグラフィを用いる慣用の方法で追跡することができる。ラセミ体分割の場合には、この反応を、ラセミ性のヘテロ原子置換されたアミンの50%の変換率で終了させるのが有効である。このことは、通常、反応室から例えば酵素の濾過により触媒を除去することにより行う。
【0023】
ラセミ性基質とエステルとのエナンチオ選択的反応により、1個のエナンチオマーから相応してアシル化された生成物(アミド)が生じ、他のエナンチオマーは、変化されずに残る。ここに生じるヘテロ原子置換アミンとアミドとの混合物は、慣用の方法で容易に分離することができる。アミンとアミドとの混合物を分離するためには、例えば抽出−又は蒸留法が非常に好適である。
【0024】
本発明の方法は、特に式Iのヘテロ原子置換アミンのアシル化のために有利に好適である。実際に全ての1級及び2級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割もこれにより実施可能である。1級アミノアルコール、特にR4がアリールアルキル、殊にベンジル又はアルキル、殊にメチルであるものの場合に、これは特に良好に進行する。
【0025】
式Iの有利な更なる化合物は、式中のR1及びR2が隣接C−原子と一緒になって環系を形成しているもの、殊に次の構造:
【0026】
【化11】
【0027】
のもの、又はR2とR3が環系の一部であるもの、殊に次の構造:
【0028】
【化12】
【0029】
のもの、又はR1とR4が環系の一部であるもの、殊に次の構造:
【0030】
【化13】
【0031】
のものである。
【0032】
意外にも、式Iのヘテロ原子置換されたアミンの反応は、ヘテロ原子で置換されていないアミンの又は式Iとは異なって置換されたアミンの類似反応よりも非常に高い光学的収率で進行する。
【0033】
更に、本発明の方法の高い選択性及び反応性の結果、アシル化剤を必要としないか、又は小過剰のアシル化剤を必要とするだけであり、このことは引き続く分離及び精製を著しく容易にする。
【0034】
本発明は、相応するラセミ体から光学的活性の1級及び2級のヘテロ原子置換アミンを製造するためにも好適であり、これは、次の工程より成る:
a)ラセミ性のヘテロ原子置換アミンを、ヒドロラーゼの存在下に、その酸成分がカルボニル炭素原子の近くに1個のフッ素−、窒素−、隣−、酸素−又は硫黄原子を有するエステルを用いて、エナンチオ選択的にアシル化し、
b)光学的活性のヘテロ原子置換アミンと光学的活性のアシル化されたヘテロ原子置換アミンとの混合物を分離してヘテロ原子置換アミンの1個のエナンチオマーを得、
c)所望の場合には、アシル化されたヘテロ原子置換アミンからアミド分割によりヘテロ原子置換アミンの他のエナンチオマーを取得する。
【0035】
本発明のこの方法は、所望のエナンチオマーの分離の後に、残っている不所望のエナンチオマーをラセミ化し、改めてこの方法に使用する場合に、なお経済的に行うことができる。この再利用工程により、ラセミ性のヘテロ原子置換アミンから、全体的に所望のエナンチオマーの50%より多くを得ることができる。
【0036】
本発明の方法は、光学的活性の1級及び2級のヘテロ原子置換アミンを製造するための製法だけではなく、例えば医薬品有効物質又は植物保護剤の製造の際の複雑な化学的多工程合成の要素でもあり得る。
【0037】
次の実施例を本発明の詳述のために使用する。
【0038】
例1:ヘテロ原子置換アミンをリパーゼ−触媒作用下にアシル化するための一般的操作法
1級又は2級のヘテロ原子置換アミン10ミリモルをMTBE(=メチル−t−ブチルエーテル)中に溶かす(約10%溶液)。この溶液にメトキシ酢酸エチルエステル11ミリモルを添加し、リパーゼ100mg(約1000U/g、プソイドモナス spec.DSM 8246)の添加により反応を開始させる。この反応が完結したら(ヘテロ原子置換アミンに応じて12〜48時間)、酵素を濾去し、溶液を真空中で濃縮させる。メトキシアセタミドが90%を上回る収率で得られた。
【0039】
例2:ラセミ体分割の一般的操作法
1級又は2級のヘテロ原子置換アミンをMTBE中に溶かす(約10%溶液)。ラセミ性のヘテロ原子置換アミン1モル当たりメトキシ酢酸エチルエステル1モルの添加後に、プソイドモナス−リパーゼ(DSM 8246)を添加し、懸濁液を室温で撹拌する。ヘテロ原子置換アミン1ミリモル当たりリパーゼ約10000単位(10mg)を添加する。50%の変換率に到達の後に(ガスクロマトグラフィで検査、ヘテロ原子置換アミンに応じて1〜48時間後に到達する)、酵素を濾去する。ヘテロ原子置換アミンとアシル化されたヘテロ原子置換アミン(アミド)との混合物を蒸留及び抽出により分離する。
【0040】
例3:溶剤を用いるラセミ体分割
【0041】
【化14】
【0042】
トランス−2−アミノシクロペンタノール5g(49.5ミリモル)を1,4−ジオキサン20ml中に溶かし、メトキシ酢酸−イソプロピルエステル3.3g(25ミリモル)を添加し、ノボザイム435(R)0.1gの添加後に室温で振動させる。12時間後に、1H−NMRによれば、使用アミンの50%が変換され;酵素を濾去し、濾液を濃縮させ、反応されなかったアミンを蒸留により、形成されたアミドから分離除去した。
【0043】
収量:
【0044】
【化15】
【0045】
例4:溶剤を使用しないラセミ体分割
【0046】
【化16】
【0047】
トランス−2−ベンジルオキシ−1−シクロペンチルアミン5g(26ミリモル)及びメトキシ酢酸イソプロピルエステル1.8g(13.4ミリモル)を混合し、ノボザイム435(R)0.1gを加え、混合物を室温で振動させる。1H−NMRによれば、120時間後にアミンの50%が反応した。酵素を濾去し、アミンを10%塩酸を用いる抽出によりアミドから分離除去した。
【0048】
収量:
【0049】
【化17】
【0050】
例5:更なるラセミ体分割
次の反応を例3又は例4と同様に実施した(表参照)
【0051】
【表1】
【0052】
例5中の表は、酸素原子が例えばベンジル基又はメチル基の近くに存在する保護されたアミノアルコールを使用する場合には、保護されていないアミノアルコールを使用する場合よりも非常に高い光学的純度を得ることができることを示している。
Claims (6)
- ノボザイム(Novozym)(登録商標名)435(商標名)から選択されるリパーゼの存在下に、ヘテロ原子置換アミンとエステルとを反応させることにより、アシル化された1級及び2級のヘテロ原子置換アミンを製造する場合に、エステルとして
R1=C1〜C10−アルキル、
R2=C1〜C10−アルキル、H、
R3=H、C1〜C10−アルキル、非置換の又はNH2、OH、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンで置換されたフェニル、
X=O、
n=0である]の構造を有するエステルを使用し、かつ1級又は2級のヘテロ原子置換アミンとして、一般式I:
R1、R2は、相互に無関係に、それぞれH、アルキル又はアリールを表すか、又はR1とR2もしくはR2とR3もしくはR1とR4は、隣接C−原子と一緒になって環系の一部をなし;R4はアルキル又はアリールアルキルを表し;R3 は、H、アルキル又はアリールアルキルを表す]のアミンを使用することを特徴とする、アシル化された1級及び2級のヘテロ原子置換アミンの製法。 - ノボザイム(Novozym)(登録商標名)435(商標名)から選択されるリパーゼの存在下でのエステルとの反応及び引き続くエナンチオ選択的にアシル化されたヘテロ原子置換されたアミンを反応されなかったヘテロ原子置換アミンの他のエナンチオマーから分離することにより、1級及び2級のヘテロ原子置換アミンをラセミ体分割する方法において、この際、エステルとして、
R1=C1〜C10−アルキル、
R2=C1〜C10−アルキル、H、
R3=H、C1〜C10−アルキル、非置換の又はNH2、OH、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンで置換されたフェニル、
X=O、
n=0である]の構造を有するエステルを使用し、かつ1級又は2級のヘテロ原子置換アミンとして、一般式I:
R1、R2は、相互に無関係に、それぞれH、アルキル又はアリールを表すか、又はR1とR2もしくはR2とR3もしくはR1とR4は、隣接C−原子と一緒になって環系の一部をなし;R4はアルキル又はアリールアルキルを表し;R3 は、H、アルキル又はアリールアルキルを表す]のアミンを使用することを特徴とする、1級及び2級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割法。 - 相応するラセミ体から光学活性の1級及び2級のヘテロ原子置換アミンを製造する方法において、
a)一般式I:
R1、R2は、相互に無関係に、それぞれH、アルキル又はアリールを表すか、又はR1とR2もしくはR2とR3もしくはR1とR4は、隣接C−原子と一緒になって環系の一部をなし;R4はアルキル又はアリールアルキルを表し;R3 は、H、アルキル又はアリールアルキルを表す]のラセミ性のヘテロ原子置換アミンを、ノボザイム(Novozym)(登録商標名)435(商標名)から選択されるリパーゼの存在下に、
R1=C1〜C10−アルキル、
R2=C1〜C10−アルキル、H、
R3=H、C1〜C10−アルキル、非置換の又はNH2、OH、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンで置換されたフェニル、
X=O、
n=0である]の構造を有するエステルを用いて、エナンチオ選択的にアシル化し、
b)光学的活性のヘテロ原子置換アミンと光学的活性のアシル化されたヘテロ原子置換アミンとの混合物を分離して、ヘテロ原子置換アミンの1個のエナンチオマーを得る
ことを特徴とする、光学的活性の1級及び2級のヘテロ原子置換アミンを製造する方法。 - 相応するラセミ体から光学活性の1級及び2級のヘテロ原子置換アミンを製造する方法において、
a)一般式I:
R1、R2は、相互に無関係に、それぞれH、アルキル又はアリールを表すか、又はR1とR2もしくはR2とR3もしくはR1とR4は、隣接C−原子と一緒になって環系の一部をなし;R4はアルキル又はアリールアルキルを表し;R3 は、H、アルキル又はアリールアルキルを表す]のラセミ性のヘテロ原子置換アミンを、ノボザイム(Novozym)(登録商標名)435(商標名)から選択されるリパーゼの存在下に、
R1=C1〜C10−アルキル、
R2=C1〜C10−アルキル、H、
R3=H、C1〜C10−アルキル、非置換の又はNH2、OH、C1〜C4−アルコキシ又はハロゲンで置換されたフェニル、
X=O、
n=0である]の構造を有するエステルを用いて、エナンチオ選択的にアシル化し、
b)光学的活性のヘテロ原子置換アミンと光学的活性のアシル化されたヘテロ原子置換アミンとの混合物を分離して、ヘテロ原子置換アミンの1個のエナンチオマーを得、
c)このアミンの他のエナンチオマーをアシル化されたヘテロ原子置換アミンからアミド結合の加水分解により取得する
ことを特徴とする、光学的活性の1級及び2級のヘテロ原子置換アミンを製造する方法。 - 式中のR4がメチル又はベンジルである、請求項2から4までのいずれか1項に記載の方法。
- エステルとしてメトキシ酢酸アルキルエステルを使用する、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
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