CN102282122B - 分离(r)-和(s)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物 - Google Patents

分离(r)-和(s)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种分离在氧原子上可能保护的(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物的方法以及一种制备可能在氧原子上带有保护基的基本对映体纯的(R)-3-氨基-1-丁醇的方法。

Description

分离(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物
本发明涉及一种分离在氧原子上任选保护的(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物的方法，和一种制备任选在氧原子上带有保护基的基本对映体纯的(R)-3-氨基-1-丁醇的方法。
由于常常仅一种特定光学活性异构体有治疗活性，因此光学活性化合物在药物工业领域中是特别非常重要的。因此，对于作为活性成分对映选择性合成的反应物的光学活性化合物的需求持续增长。合成治疗AIDS综合症的药物的这些关键单元之一是光学活性3-氨基-1-丁醇，尤其是其(R)-对映体。
申请人借助酶催化的选择性N-酰化和随后水解的路线将在氧原子上苄基保护的外消旋3-氨基-1-丁醇拆分成它的对映体的尝试的确导致了令人满意的对映体纯度的所需(R)-对映体，但只有借助复杂和大量的工艺步骤且总收率不令人满意。
因此，本发明的目的是提供更有效的制备基本对映体纯的(S)-和尤其是(R)-3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法可在几个简单的步骤中进行且收率令人满意。更具体地，所述方法应容许制备对映体纯度为至少98％ee，优选至少99％ee，更优选至少99.5％ee，甚至更优选至少99.6％ee，尤其是至少99.8％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇。
已令人惊讶地发现使用基本对映体纯的扁桃酸即(S)-或(R)-扁桃酸容许以高对映体纯度以及令人满意的收率制备(R)-3-氨基-1-丁醇以及如果需要(S)-3-氨基-1-丁醇，以及在氧原子上保护的相应化合物。
因此，本发明提供了一种分离在氧原子上任选保护的(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式I-R和I-S化合物的对映体混合物与(S)-或(R)-扁桃酸和不同于所用该(S)-或(R)-扁桃酸的酸反应：
其中R1为氢或保护基；
(ii)取出并分离在步骤(i)中形成的式I-R化合物的(S)-或(R)-扁桃酸盐；
(iii)任选将在步骤(ii)中分离的式I-R化合物的(S)-或(R)-扁桃酸盐提纯；
(iv)将式I-R化合物从其(S)-或(R)-扁桃酸盐中释放出来，如果需要将其中R1不为氢的式I-R化合物去保护以得到(R)-3-氨基-1-丁醇；和
(v)如果需要释放(富集的)式I-S化合物，如果需要将其中R1不为氢的式I-S化合物去保护以得到(富集的)(S)-3-氨基-1-丁醇。
本发明还提供了一种制备任选在氧原子上带有保护基的基本对映体纯的(R)-3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式I-R和I-S化合物的对映体混合物与(S)-或(R)-扁桃酸和不同于所用该(S)-或(R)-扁桃酸的酸反应：
其中R1为氢或保护基；
(ii)取出并分离在步骤(i)中形成的式I-R化合物的(S)-或(R)-扁桃酸盐；
(iii)任选将在步骤(ii)中分离的式I-R化合物的(S)-或(R)-扁桃酸盐提纯；和
(iv)将式I-R化合物从其(S)-或(R)-扁桃酸盐中释放出来，如果需要将其中R1不为氢的式I-R化合物去保护以得到(R)-3-氨基-1-丁醇。
表述“在氧原子上带有保护基的(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇”分别指其中R1不为H的I-R和I-S化合物。
在本发明上下文中，C1-C3烷基表示具有1-3个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基或异丙基。
C1-C4烷基表示具有1-4个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
C1-C3烷氧基表示经由氧原子连接的C1-C3烷基。其实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
C1-C3烷氧基-C1-C3烷基表示其中一个氢原子被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。其实例为甲氧基甲基，1-和2-甲氧基乙基，1-、2-和3-甲氧基丙基，1-和2-甲氧基丙-2-基，乙氧基甲基，1-和2-乙氧基乙基，1-、2-和3-乙氧基丙基，1-和2-乙氧基丙-2-基，丙氧基甲基，1-和2-丙氧基乙基，1-、2-和3-丙氧基丙基，1-和2-丙氧基丙-2-基等。
下文就本发明方法、反应物、反应条件和产物的优选配置所作评论单独或更特别地相互组合适用。
当它们重合时所述评论适用于本发明两种方法。
在本发明上下文中，基本对映体纯的化合物，尤其是基本对映体纯的(R)-3-氨基-1-丁醇应理解指它们以至少95％ee，优选至少96％ee，更优选至少98％ee，甚至更优选至少99％ee，甚至更尤其优选至少99.5％ee，特别是至少99.6％ee，尤其是至少99.8％ee的对映体纯度存在。
“(R)-扁桃酸”指基本对映体纯的(R)-扁桃酸，即对映体纯度为至少95％ee，优选至少96％ee，更优选至少98％ee，甚至更优选至少99％ee，甚至更尤其优选至少99.5％ee，尤其是至少99.6％ee的(R)-扁桃酸。
相应地，“(S)-扁桃酸”指基本对映体纯的(S)-扁桃酸，即对映体纯度为至少95％ee，优选至少96％ee，更优选至少98％ee，甚至更优选至少99％ee，甚至更尤其优选至少99.5％ee，尤其是至少99.6％ee的(S)-扁桃酸。
单位“％ee”涉及对映体过量，因此为对映体纯度(其也称为光学纯度)的度量。这由对映体混合物中两种对映体的摩尔比之差计算。例如，95％ee指对映体混合物中的主对映体的比例为97.5％，其镜像化合物的比例为2.5％。
化合物I-R和I-S分别为在氧原子上任选保护(“O-保护”)的(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇。
在步骤(i)所用的对映体混合物中，化合物I-R和I-S中的R1在每种情况下具有相同的定义。
在步骤(i)中，所用对映体混合物可以为化合物I-R和I-S的外消旋物；但是其中富集一种对映体的混合物同样是适合的。然而，由于任选O-保护的3-氨基-1-丁醇的常规合成导致其外消旋物，因此通常将化合物I-R和I-S的外消旋物用于步骤(i)中。
合适的保护基(即当其不为氢时，R1的合适定义)例如为C1-C4烷基、烯丙基、炔丙基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基和任选取代的苄基，例如苄基，甲基苄基如2-、3-或4-甲基苄基，或甲氧基苄基如2-、3-或4-甲氧基苄基。其中优选C1-C4烷基(即甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)和任选取代的苄基，例如苄基，甲基苄基如2-、3-或4-甲基苄基，或甲氧基苄基如2-、3-或4-甲氧基苄基。
因此，R1优选为氢、C1-C4烷基或任选取代的苄基，例如苄基，甲基苄基如2-、3-或4-甲基苄基，或甲氧基苄基如2-、3-或4-甲氧基苄基，更优选氢、C1-C4烷基或苄基，甚至更优选氢、叔丁基或苄基。然而，更特别地R1为氢；即在本发明方法的步骤(i)中，尤其使用(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物。
在步骤(i)中，使用(S)-或(R)-扁桃酸。优选对扁桃酸对映体进行选择使得它与化合物I-R在所用反应介质中形成步骤(i)中理论上可能的盐中溶解度积最低的盐(尤其是同化合物I-R与扁桃酸相反对映体的盐以及当然同化合物I-S与所选扁桃酸对映体相比溶解度积更低的盐)。在选择下文所述优选溶剂的情况下，当化合物I-R和I-S中的R1为氢或任选取代的苄基时，优选使用(S)-扁桃酸。相反，当R1为C1-C4烷基和尤其是叔丁基时，在步骤(i)中优选使用(R)-扁桃酸。
步骤(i)中所用的(S)-或(R)-扁桃酸优选以基于1摩尔存在于步骤(i)中所用对映体混合物中的化合物I-R为0.8-1.5摩尔，更优选0.8-1.2摩尔，甚至更优选0.9-1.1摩尔，甚至更尤其优选1-1.1摩尔，例如1-1.05摩尔的量使用。更特别地，(S)-或(R)-扁桃酸以基于存在于对映体混合物中的化合物I-R的量为约等摩尔的量使用。“约等摩尔”意欲表示例如由余量的测量不精确性和/或反应物纯度产生的容错，并为术语“等摩尔”所涵盖。
当步骤(i)中所用对映体混合物为化合物I-R和I-S的外消旋物时，(S)-或(R)-扁桃酸以基于1摩尔外消旋物优选为0.4-0.75摩尔，更优选0.4-0.6摩尔，甚至更优选0.45-0.55摩尔，甚至更尤其优选0.5-0.55摩尔，例如0.5-0.525摩尔的量使用。更特别地，(S)-或(R)-扁桃酸以基于1摩尔外消旋物为约0.5摩尔的量使用。就术语“约”而言，加以必要变更地参考上文就“约等摩尔”所作陈述。
步骤(i)中所用不同于(S)-或(R)-扁桃酸的酸优选以基于1摩尔存在于步骤(i)中所用对映体混合物中的化合物I-S为0.8-1.5摩尔，更优选0.8-1.2摩尔，甚至更优选0.9-1.1摩尔，甚至更尤其优选1-1.1摩尔，例如1-1.05摩尔的量使用。更特别地，该酸以基于存在于对映体混合物中的化合物I-S的量为约等摩尔的量使用。就术语“约等摩尔”而言，参考以上论述。以上关于酸的量的陈述基于一元酸；在其酸强度足够大使得第二和第三个质子可将反应物的氨基质子化的二元或三元酸的情况下，相应地适用以2或3的因数降低的量。
当步骤(i)中所用对映体混合物为化合物I-R和I-S的外消旋物时，不同于(S)-或(R)-扁桃酸的酸以基于1摩尔外消旋物为0.4-0.75摩尔，更优选0.4-0.6摩尔，甚至更优选0.45-0.55摩尔，甚至更尤其优选0.5-0.55摩尔，例如0.5-0.525摩尔的量使用。更特别地，该酸以基于1摩尔外消旋物为约0.5摩尔的量使用。就术语“约”而言，加以必要变更地参考上文就“约等摩尔”所述陈述。同样参考上文就二元酸或三元酸情况所作陈述。
不对不同于(S)-或(R)-扁桃酸的酸的选择提出任何具体要求；然而，它应当不会不利地影响化合物I-R与所用(S)-或(R)-扁桃酸之间的盐形成；同所用(S)-或(R)-扁桃酸与化合物I-R的盐相比，该酸尤其不应与化合物I-R形成在步骤(i)的反应介质中具有更低溶解度积的酸加成盐。所述酸还不应产生氧化作用。此外，它应至少部分可溶于步骤(i)的反应介质中，并当然应具有足够高的pKa以能在步骤(i)的反应条件下将化合物I-S质子化。另外，它应与化合物I-S在步骤(i)的反应条件下形成溶解性非常好的盐。所述酸不需要为手性的；非手性酸至少对用于制备基本对映体纯的(R)-3-氨基-1-丁醇的本发明方法而言是完全足够的，且由于成本和可用性原因是优选的。然而，手性酸是完全合适的；例如可使用步骤(i)中所用(S)-或(R)-扁桃酸的相反对映体。当化合物I-R和I-S的外消旋物用于步骤(i)中时，可例如在整个步骤(i)中使用外消旋扁桃酸。例如当还要得到基本对映体纯的I-S时，手性酸的使用是可能的。
所用酸优选为一元酸。
合适的非手性酸例如为无机酸，例如氯化氢(气态)、氢氯酸、氢溴酸或硫酸，或有机酸，例如具有优选1-6个碳原子的脂族单羧酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异戊酸和己酸，芳族羧酸，例如苯甲酸，和磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或甲苯磺酸。合适的还有上述酸的混合物。其中优选具有1-3个碳原子的脂族单羧酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸和丙酸及其混合物。更特别地，使用乙酸。
步骤(i)优选在合适的溶剂中进行。合适的溶剂优选为其中反应物可溶，但是至少在特定温度范围内所用(S)-或(R)-扁桃酸与化合物I-R的盐不溶或不具有良好的溶解性，化合物I-S的酸加成盐在相同温度范围内仍充分可溶的那些。发现特别合适的溶剂为C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇及其混合物，其任选包含基于C1-C4醇和水的总重量为0.05-10重量％，优选0.1-10重量％，更优选0.1-5重量％，甚至更优选0.1-1重量％，尤其是0.1-0.5重量％的水。
在R1为H的情况下，优选醇包含基于C1-C4醇和水的总重量为0.05-10重量％，更优选0.1-10重量％，甚至更优选0.1-5重量％，甚至更尤其优选0.1-1重量％，特别是0.1-0.5重量％，尤其是0.2-0.5重量％的水。
特别优选的溶剂为异丙醇，其可包含基于异丙醇和水的总重量为0.05-10重量％，优选0.1-10重量％的水，更优选0.1-5重量％，甚至更优选0.1-1重量％，特别是0.1-0.5重量％，尤其是0.2-0.5重量％的水。
在R1为H的情况下，特别优选的溶剂为异丙醇，其包含基于异丙醇和水的总重量为0.05-10重量％，优选0.1-10重量％的水，更优选0.1-5重量％，甚至更优选0.1-1重量％，特别是0.1-0.5重量％，尤其是0.2-0.5重量％的水。
在R1不为氢的情况下，醇也可基本无水，即包含基于醇和水的总重量小于0.05重量％的水。
步骤(i)例如以首先将对映体混合物加入合适的溶剂中并与(S)-或(R)-扁桃酸和与其不同的酸同时或依次、一次性全部、分批或连续地混合的方式进行。当依次加入两种酸时，加入的顺序即首先加入(S)-或(R)-扁桃酸和然后加入与其不同的酸或反过来是不相关的。然而，优选不一次性全部而是连续或分批加入两种酸。优选首先在室温下加入对映体混合物；然而，也可在加入酸之前将初始进料例如加热至＞25℃至溶剂沸点的温度，然而，当盐形成放热时，这可使反应控制复杂化。因此，优选在室温下首先加入对映体混合物。
对映体混合物与(S)-或(R)-扁桃酸和与其不同的酸混合形成化合物I-R和I-S的酸加成盐。当选择上述优选的溶剂时，化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐以及任选化合物I-S的酸加成盐在室温下不溶或至少不完全可溶，并因此在其形成过程中沉淀。因此必须将所需化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐从沉淀物中取出并分离。
在选择上述优选溶剂的情况下，优选通过使其沉淀并分离沉淀物而将化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐取出并分离。根据所述，由于化合物I-R和I-S的酸加成盐在室温下(即在步骤(i)的优选温度下)通常不溶或不完全可溶于上述优选溶剂中，因此首先将它们溶成溶液，这优选通过加热优选达到30℃至混合物的沸点的温度，更优选50℃至混合物的沸点，尤其是达到混合物的沸点实现。随后将溶液冷却。冷却不需要太快，以便具有不同溶解度积的不同酸加成盐依次而不是同时沉淀。在冷却过程中，在所用溶剂中具有最低溶解度积的酸加成盐首先沉淀出来。至少当选择上述优选的不同于所用(S)-或(R)-扁桃酸的酸和上述优选的溶剂时，这通常为化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐；然后将其与混合物分离。分离可通过已知方法如过滤、沉降或离心进行。然而，当化合物I-S的酸加成盐首先沉淀时，将其基本完全分离，然后将溶液进一步冷却直至化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐沉淀，然后将其分离。然而，当选择上述优选的溶剂S和上述优选的酸时(当然对其进行选择以使其与化合物I-S的酸加成盐在优选溶剂中的溶解度积高于化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐的溶解度积)，化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐首先沉淀。
在优选的实施方案中，随后将已在步骤(ii)中分离的化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐提纯一次或多于一次，例如1、2或3次。
提纯优选通过单次或重复，例如单次、两次或三次再结晶实现。适于再结晶的溶剂为上述C1-C4醇及其混合物，及其与水的混合物，例如与量基于醇和水的总重量为0.1-10重量％，优选0.5-5重量％，更优选1-5重量％，尤其是1-3重量％的水。优选用于再结晶的醇也是异丙醇及其与水的混合物，例如量基于异丙醇和水的总重量为0.1-10重量％，优选0.5-5重量％，更优选1-5重量％，尤其是1-3重量％的水。当再结晶进行多于一次时，不同的溶剂或溶剂混合物可用于不同的再结晶步骤。例如可在C1-C4醇，优选异丙醇中再结晶一次，在醇-水混合物，优选基于异丙醇和水的总重量具有0.1-10重量％，优选0.5-5重量％，更优选1-5重量％，尤其是1-3重量％的水的异丙醇-水混合物中再结晶一次。
在步骤(iv)中优选通过使步骤(ii)或(iii)中所得化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐与碱在合适溶剂中反应而将化合物I-R从其(S)-或(R)-扁桃酸盐中释放出来。
通常，将碱性水溶液用于该目的，例如含水NaOH或含水KOH，通过蒸馏或通过萃取到有机溶剂如乙醚或甲基叔丁基醚中而分离游离胺。然而，在(R)-3-氨基-1-丁醇(其中R1为H的化合物I-R)的情况下，该程序不是非常合适的，因为游离(R)-3-氨基-1-丁醇首先与水完全溶混使得用有机溶剂萃取是不可能或只是非常不完全的，其次(R)-3-氨基-1-丁醇的沸点高于水的沸点使得如果可能也仅可非常复杂地将其从剩余反应产物和杂质中取出。
尤其是在(R)-3-氨基-1-丁醇的扁桃酸盐(其优选为(S)-扁桃酸盐)的情况下，优选对溶剂进行选择一方面使得反应物即(R)-3-氨基-1-丁醇的扁桃酸盐和碱至少部分可溶于其中，另一方面使得可容易地将释放的(R)-3-氨基-1-丁醇从其中取出。“部分可溶”指至少5重量％，优选至少10重量％所用盐和所用碱可溶于溶剂中。
优选对溶剂进行选择使得它的沸点与3-氨基-1-丁醇相比高至少10℃，优选高至少20℃，更优选高至少50℃，尤其是高至少80℃。
满足上述条件的溶剂例如为熔点优选为至多50℃和沸点优选为至少180℃，更优选至少200℃的有机胺(在本发明上下文中，该术语还包括氨基醇)，例如二乙醇胺和三乙醇胺，二甘醇、三甘醇和高级聚乙二醇，硝基苯和二甲亚砜。优选的溶剂为熔点优选为至多50℃，沸点优选为至少180℃，更优选至少200℃的有机胺，例如二乙醇胺和三乙醇胺。尤其使用三乙醇胺。
优选的碱至少部分可溶于所述溶剂中且具有足够的碱性以将(R)-3-氨基-1-丁醇从其扁桃酸盐中释放出来。因此，优选的碱具有比(R)-3-氨基-1-丁醇更高的pKa。此外，在释放反应中由碱形成的产物(例如甲醇，在使用甲醇盐的情况下)应可容易地从释放的(R)-3-氨基-1-丁醇中除去。优选的碱的实例为碱金属C1-C4醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钠、正丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。特别优选的碱为碱金属C1-C3醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠和异丙醇钾。更高度优选的碱为碱金属C1-C2醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾。特别地使用甲醇钠或乙醇钠，尤其是甲醇钠。
碱优选以相对于(R)-3-氨基-1-丁醇的扁桃酸盐为至少等摩尔的量，更优选以基于1摩尔(R)-3-氨基-1-丁醇的扁桃酸盐为1-2摩尔的量使用，甚至更优选1-1.5摩尔，甚至更尤其优选1-1.3摩尔，尤其是1-1.1摩尔。
步骤(iv)中的程序优选是首先将酸加成盐加入溶剂中，任选将其加热并将其与碱混合。或者，可首先将酸加成盐加入溶剂中，与碱混合，然后才任选加热。优选进行加热至30-100℃，更优选50-100℃，尤其是70-90℃的温度。随后将释放的(R)-3-氨基-1-丁醇从反应混合物中取出除去，这优选通过(分馏)蒸馏，优选在降低的压力下实现。
该程序还适于其中R1不为H的化合物I-R；然而，此时也可使用水作为溶剂和水溶性碱如氢氧化钾或氢氧化钠。由于其中R1不为H的化合物I-R基本不与水溶混，可例如通过萃取到又基本不与水溶混的有机溶剂中而将它们分离，然后例如任选在降低的压力下通过蒸馏除去有机溶剂。合适的有机溶剂例如为脂族烃如戊烷、己烷、庚烷和辛烷，环脂族烃如环己烷和环辛烷，氯代链烷烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二-和三氯乙烷，芳族烃如苯、甲苯和二甲苯，脂族醚如乙醚、二丙基醚、二丁基醚、甲基异丁基醚和甲基叔丁基醚，和羧酸酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯和丙酸丙酯。其中优选所述脂族醚，尤其是乙醚。
如果想要和如果需要，即在R1不为氢的情况下，随后将化合物I-R去保护为(R)-3-氨基-1-丁醇。
为此，可使用常用于特定保护基的去保护反应。例如甲基保护基(R1＝CH3)可通过与HCl、HBr、HI、Si(CH3)3I或BBr3反应而除去；高级烷基(R1＝C2-C4烷基)可借助无水三氟乙酸或HBr除去，苄基型保护基可通过氢解方式脱除。
如果需要，最后可将所得(R)-3-氨基-1-丁醇进一步提纯，这可例如通过蒸馏或萃取方式实现。
本发明特别优选的实施方案涉及一种分离(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物与(S)-扁桃酸和不同于(S)-扁桃酸的酸反应；
(ii)取出并分离在步骤(i)中形成的(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐；
(iii)任选将在步骤(ii)中分离的(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐提纯；
(iv)将(R)-3-氨基-1-丁醇从其(S)-扁桃酸盐中释放出来；和
(v)如果需要，释放(S)-3-氨基-1-丁醇。
本发明特别优选的实施方案还涉及一种制备基本对映体纯的(R)-3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物与(S)-扁桃酸和不同于(S)-扁桃酸的酸反应；
(ii)取出并分离在步骤(i)中形成的(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐；
(iii)任选将在步骤(ii)中分离的(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐提纯；和
(iv)将(R)-3-氨基-1-丁醇从其(S)-扁桃酸盐中释放出来。
关于合适和优选的不同于(S)-扁桃酸的酸、步骤(i)中所用(S)-扁桃酸和与其不同的酸的量、各个步骤中所用溶剂和反应物如碱以及其它合适和优选的反应条件和工艺措施，参考以上评论。
本发明的具体实施方案涉及一种制备(R)-3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)使(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物与(S)-扁桃酸和乙酸在作为溶剂的基于异丙醇和水的总重量包含0.1-1重量％水的异丙醇中反应，其中以基于1摩尔存在于对映体混合物中的(R)-3-氨基-1-丁醇为0.1-1.1摩尔的量使用(S)-扁桃酸，以基于1摩尔存在于对映体混合物中的(S)-3-氨基-1-丁醇为0.1-1.1摩尔的量使用乙酸；
(b)将在步骤(a)中获得的混合物加热直至在步骤(a)中形成和沉淀的酸加成盐溶解；
(c)将在步骤(b)中获得的溶液冷却直至形成沉淀物；
(d)取出并分离在步骤(c)中形成的沉淀物；
(e)将在步骤(d)中分离的沉淀物在异丙醇和/或基于异丙醇和水的总重量包含0.1-5重量％水的异丙醇中再结晶一次或多于一次；
(f)使在步骤(e)中获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐与碱金属C1-C4醇盐，优选与甲醇钠或乙醇钠，尤其是与甲醇钠在熔点为至多50℃和沸点为至少180℃的有机胺中，优选在二乙醇胺中或尤其在三乙醇胺中在50-100℃的温度下反应；
(g)蒸馏取出在步骤(f)中释放的(R)-3-氨基-1-丁醇；和
(h)任选将在步骤(g)中获得的(R)-3-氨基-1-丁醇进一步提纯。
步骤(h)中的提纯可如上所述例如通过蒸馏或萃取进行。
如果还要通过本发明方法得到(S)-3-氨基-1-丁醇，则在步骤(ii)中分离化合物I-S的酸加成盐。这例如如已提及的通过将已从其分离已沉淀的化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐的溶液进一步冷却直至化合物I-S的酸加成盐也沉淀出来而实现。后者可如已就化合物I-R的(S)-或(R)-扁桃酸盐所述例如通过过滤、沉降或离心分离，然后类似地例如通过单次或多次再结晶进一步提纯。可类似于上述释放和可能的去保护得到(R)-3-氨基-1-丁醇而实现化合物I-S从其酸加成盐中释放和可能的去保护得到富集的(S)-3-氨基-1-丁醇。
为得到特别高的对映体纯度的(S)-3-氨基-1-丁醇，优选在步骤(i)中使用所用该扁桃酸的对映体作为不同于(S)-或(R)-扁桃酸的酸。
外消旋3-氨基-1-丁醇为市售的或可通过已知文献方法得到，例如如Chemical Abstracts 1949，6199或J.Am.Chem.Soc.1957，79(14)，3839-3846所述。
(S)-和(R)-扁桃酸同样为市售的。
O-保护的3-氨基-1-丁醇通过常规保护基引入方法，例如通过N-保护的3-氨基-1-丁醇与R1卤化物(R1不为H)如甲基碘、叔丁基氯或苄基氯反应，然后除去N-保护基而得到。合适的N-保护基的一个实例为Boc，其在连接O-保护基以后可例如通过酸性水解容易且选择性地再次除去。
苄基保护基优选通过DE-A-19956786所述方法引入。
然而，O-保护基的使用对本发明分离方法而言不是必需的，所以优选从3-氨基-1-丁醇的对映体混合物，尤其是外消旋3-氨基-1-丁醇开始进行。
本发明进一步提供了化合物I-R的(S)-扁桃酸盐，其中R1为H或任选取代的苄基，优选H或苄基。本发明该(S)-扁桃酸盐的对映体纯度优选为至少98％ee，更优选至少99％ee，甚至更优选至少99.5％ee，甚至更尤其优选至少99.6％ee，尤其是至少99.8％ee。
本发明进一步提供了化合物I-S的(R)-扁桃酸盐，其中R1为C1-C4烷基，尤其是叔丁基。本发明该(R)-扁桃酸盐的对映体纯度优选为至少98％ee，更优选至少99％ee，甚至更优选至少99.5％ee，甚至更尤其优选至少99.6％ee，尤其是至少99.8％ee。
本发明方法在不需要任何复杂反应物或任何保护基技术的几个简单反应步骤中以令人满意的总收率获得了具有优选至少98％ee，更优选至少99％ee，甚至更优选至少99.5％ee，甚至更尤其优选至少99.6％ee，尤其是至少99.8％ee的高对映体纯度和优选至少98％，更优选至少99％，尤其是至少99.5％的化学纯度的(R)-3-氨基-1-丁醇。如果需要，也可以良好的化学纯度和对映体纯度得到相应的S对映体。
对映体过量可通过常规方法，例如通过测定旋光性，或通过在手性相上层析，例如通过HPLC或气相色谱法使用手性柱测定。
现通过以下非限定性实施例阐述本发明。
实施例
1.外消旋3-氨基-1-丁醇的对映体分离
1.1制备(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐
将外消旋3-氨基-1-丁醇(638g，7.16摩尔)、异丙醇(4.3L)和水(8.6ml)的混合物与(S)-扁桃酸(544g，3.58摩尔)和乙酸(214.8g，3.58摩尔)依次混合，同时搅拌。将反应混合物加热至沸腾直至沉淀的盐完全溶解。然后使混合物冷却至20℃，同时搅拌，在此期间在42℃下开始形成沉淀物。将沉淀的晶体利用抽吸滤出并用异丙醇(200ml)洗涤。在空气下干燥以后，以结合胺得到822g(47.5％，基于所用外消旋物；95％，基于存在于外消旋物中的(R)-3-氨基-1-丁醇)光学纯度为88.4％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐。
将所得(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐悬浮在异丙醇(3L)中，并将混合物加热至沸腾。将所得澄清溶液冷却至20℃，同时搅拌。将沉淀出来的盐利用抽吸滤出，用异丙醇(100ml)洗涤并在空气下干燥。这以结合胺得到590g光学纯度为98.5％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐。
将由该再结晶得到的(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐悬浮在异丙醇(2.4L)和水(35ml)中，将混合物加热至沸腾。将所得澄清溶液冷却至20℃，同时搅拌。将沉淀出来的盐利用抽吸滤出，用异丙醇(100ml)洗涤并在真空干燥室中干燥。这以结合胺得到556g(总收率：32.2％，基于所用外消旋物)光学纯度为99.6％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐。
1H NMR(400MHz，D2O)δ＝1.30(d，J＝7Hz，3H)；1.75(mc，1H)；1.90(mc，1H)；3.45(mc，1H)；1.65-1.80(m，2H)；5.00(s，1H)；7.35-7.50(m，5H)。
熔点：133-135℃
旋光性：[α]D＝77.4°(c＝3.0，在H2O中)
1.2从其(S)-扁桃酸盐中释放(R)-3-氨基-1-丁醇
在80℃下将在实施例1.1中获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的(S)-扁桃酸盐(372g，1.54摩尔)悬浮在三乙醇胺(1L)中，将所述浆料与甲醇钠(277.6g，1.54摩尔；30％，在甲醇中)混合，这得到澄清溶液。将其加热至100℃并施加真空。以逐步的方式，施加750、500、250、100、50以及最后20毫巴的压力。通过连接的Claisen蒸馏头(没有返回料流，没有塔)，在50-60℃的顶部温度下蒸馏出澄清的馏出物，其主要为甲醇。然后将压力进一步降至5毫巴，在76℃的温度下蒸馏出(R)-3-氨基-1-丁醇。将产物在喷水泵真空中再次蒸馏，在此期间，在93℃和26毫巴下蒸馏出(R)-3-氨基-1-丁醇。这以无色液体得到125g(91％理论值)光学纯度为99.6％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇。
(R)-3-氨基-1-丁醇的光学纯度通过GC测定。为此，将(R)-3-氨基-1-丁醇(200mg)和三乙胺(300mg)溶于乙醚(15ml)中，并与三氟乙酸酐(0.6ml)混合。在搅拌30分钟以后，加入饱和氯化铵溶液(5ml)，将混合物搅拌另外15分钟。随后，将混合物静置直至形成两相，通过GC分析上部澄清相的样品。
柱：Hydrodex-TBDAc，25m×0.25mm，Macherey&Nagel
入口温度：250℃
检测器温度：250℃
注射体积：0.5μl
模式：分流
分流比：100∶1
载气：He
流量：0.8ml/min(恒流)
程序：
初始温度：135℃
初始时间：10min
速率：5℃/min
最终温度：170℃
最终时间：35min
停留时间：
R对映体：17.68min(N-三氟酰化)
         21.23min(N，O-双-三氟酰化)
S对映体：18.24min(N-三氟酰化)
         20.11min(N，O-双-三氟酰化)
2.1-苄氧基-3-丁胺的对映体分离
2.1制备(R)-1-苄氧基-3-丁胺的(S)-扁桃酸盐
首先在室温下将(S)-扁桃酸(8.5g，56毫摩尔)和乙酸(3.4g，56毫摩尔)加入65ml异丙醇中，并与外消旋1-苄氧基-3-丁胺(20g，112毫摩尔)混合，同时搅拌。在该过程中，温度升高至约40℃。将反应混合物加热至沸腾直至沉淀的盐完全溶解。然后使混合物冷却至室温过夜。将沉淀的晶体利用抽吸滤出并用冷异丙醇(20ml)洗涤。在降低的压力下干燥以后，以结合胺得到6.4g(17.3％，基于所用外消旋物；34.6％，基于存在于外消旋物中的(R)-1-苄氧基-3-丁胺)光学纯度为48.4％ee的(R)-1-苄氧基-3-丁胺的(S)-扁桃酸盐。
将所得(R)-1-苄氧基-3-丁胺的(S)-扁桃酸盐在异丙醇(30、20和15ml)中再结晶三次。这以结合胺得到1.8g光学纯度为99％ee的(R)-1-苄氧基-3-丁胺的(S)-扁桃酸盐。
1H NMR(400MHz，D2O)δ＝1.25(d，J＝7Hz，3H)；1.75(mc，1H)；1.90(mc，1H)；3.45(mc，1H)；3.70(m，2H)；4.55和4.60(AB体系，JAB＝12Hz，2H)；5.00(s，1H)；7.35-7.50(m，10H)。
熔点：128-130℃
2.2从其(S)-扁桃酸盐中释放(R)-1-苄氧基-3-丁胺
将在实施例2.1中获得的(R)-1-苄氧基-3-丁胺的(S)-扁桃酸盐引入水(10ml)中，并与50％NaOH混合直至pH为13。将混合物用乙醚(2×50ml)萃取，将有机相在硫酸钠上干燥，在油泵真空中除去溶剂。这以无色油得到0.8g(9％，基于实施例2.1中所用外消旋物)光学纯度为99％ee的(R)-1-苄氧基-3-丁胺。
3.1-叔丁氧基-3-丁胺的对映体分离
3.1制备(R)-1-叔丁氧基-3-丁胺的(R)-扁桃酸盐
首先在室温下将(R)-扁桃酸(15.2g，0.1摩尔)和乙酸(6.0g，0.1摩尔)加入150ml异丙醇中，并与外消旋1-叔丁氧基-3-丁胺(29g，0.2摩尔)混合，同时搅拌。在该过程中，温度升高至约50℃。将反应混合物加热至沸腾直至沉淀的盐完全溶解。然后使混合物冷却至室温过夜。将沉淀的晶体利用抽吸滤出并用冷异丙醇(20ml)洗涤。在降低的压力下干燥以后，以结合胺得到20g(33.7％，基于所用外消旋物；67.3％，基于存在于外消旋物中的(R)-1-叔丁氧基-3-丁胺)光学纯度为70％ee的(R)-1-叔丁氧基-3-丁胺的(R)-扁桃酸盐。
将所得(R)-1-叔丁氧基-3-丁胺的(R)-扁桃酸盐在异丙醇(每次100ml)中再结晶两次。这以结合胺得到12g光学纯度为99.2％ee的(R)-1-叔丁氧基-3-丁胺的(R)-扁桃酸盐。
1H NMR(400MHz，D2O)δ＝1.25(s，9H)；1.35(d，J＝7Hz，3H)；1.75(mc，1H)；1.90(mc，1H)；3.50(sext，J＝7Hz，1H)；3.65(mc，2H)；5.00(s，1H)；7.35-7.50(m，5H)。
熔点：178℃
3.2从其(R)-扁桃酸盐中释放(R)-1-叔丁氧基-3-丁胺
将在实施例3.1中获得的(R)-1-叔丁氧基-3-丁胺的(R)-扁桃酸盐引入水(50ml)中，并与50％NaOH混合直至pH为13。将混合物用乙醚(2×50ml)萃取，将有机相在硫酸钠上干燥，在喷水泵真空中除去溶剂。这以无色油得到5.5g(19％，基于实施例3.1中所用外消旋物)光学纯度为99.2％ee的(R)-1-叔丁氧基-3-丁胺。

Claims (13)

1.一种分离(R)-和(S)-3-氨基-1-丁醇的对映体混合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式I-R和I-S化合物的对映体混合物与(S)-扁桃酸和不同于所用该(S)-扁桃酸的酸反应：
其中R1为氢；
(ii)取出并分离在步骤(i)中形成的式I-R化合物的(S)-扁桃酸盐；
(iii)任选将在步骤(ii)中分离的式I-R化合物的(S)-扁桃酸盐提纯；
(iv)将式I-R化合物从其(S)-扁桃酸盐中释放出来得到(R)-3-氨基-1-丁醇；和
(v)如果需要释放富集的式I-S化合物得到富集的(S)-3-氨基-1-丁醇；
其中在步骤(iv)中通过使在步骤(ii)或(iii)中获得的式I-R化合物的(S)-扁桃酸盐与选自碱金属C1-C4醇盐的碱在沸点比3-氨基-1-丁醇高至少10℃且选自熔点为至多50℃和沸点为至少180℃的有机胺的溶剂中反应而将式I-R化合物从其(S)-扁桃酸盐中释放出来。
2.一种制备对映体纯度为至少95%ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式I-R和I-S化合物的对映体混合物与(S)-扁桃酸和不同于所用该(S)-扁桃酸的酸反应：
其中R1为氢；
(ii)取出并分离在步骤(i)中形成的式I-R化合物的(S)-扁桃酸盐；
(iii)任选将在步骤(ii)中分离的式I-R化合物的(S)-扁桃酸盐提纯；和
(iv)将式I-R化合物从其(S)-扁桃酸盐中释放出来得到(R)-3-氨基-1-丁醇；其中在步骤(iv)中通过使在步骤(ii)或(iii)中获得的式I-R化合物的(S)-扁桃酸盐与选自碱金属C1-C4醇盐的碱在沸点比3-氨基-1-丁醇高至少10℃且选自熔点为至多50℃和沸点为至少180℃的有机胺的溶剂中反应而将式I-R化合物从其(S)-扁桃酸盐中释放出来。
3.根据权利要求1或2的方法，其中(S)-扁桃酸以基于1摩尔存在于对映体混合物中的式I-R化合物为0.8-1.2摩尔的量用于步骤(i)中。
4.根据权利要求3的方法，其中(S)-扁桃酸以基于存在于对映体混合物中的式I-R化合物的量为等摩尔的量使用。
5.根据权利要求1或2的方法，其中不同于所用(S)-扁桃酸的酸以基于1摩尔存在于对映体混合物中的式I-S化合物为0.8-1.2摩尔的量用于步骤(i)中。
6.根据权利要求5的方法，其中不同于所用(S)-扁桃酸的酸以基于存在于对映体混合物中的式I-S化合物的量为等摩尔的量使用。
7.根据权利要求1或2的方法，其中不同于(S)-扁桃酸的酸为非手性的。
8.根据权利要求7的方法，其中不同于(S)-扁桃酸的酸为乙酸。
9.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(i)在作为溶剂的任选包含基于至少一种C1-C4醇和水的总重量为0.1-10重量%水的至少一种C1-C4醇的存在下进行。
10.根据权利要求9的方法，其中步骤(i)在作为溶剂的基于异丙醇和水的总重量包含0.1-10重量%水的异丙醇中进行。
11.根据权利要求1或2的方法，其中通过使式I-R化合物的(S)-扁桃酸盐沉淀并分离沉淀物将式I-R化合物的(S)-扁桃酸盐取出并分离。
12.根据权利要求1或2的方法，其中随后在步骤(iii)中通过再结晶而将在步骤(ii)中分离的式I-R化合物的(S)-扁桃酸盐进一步提纯一次或多于一次。
13.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤(iv)中在选自二乙醇胺和三乙醇胺的溶剂中将式I-R化合物从其(S)-扁桃酸盐中释放出来。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2011032990A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Basf Se Preparation of beta-amino acids
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WO2014128545A2 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of dolutegravir
CN105699509B (zh) * 2016-01-23 2018-08-31 河北科技大学 一种3-氨基丁醇对映异构体的分离检测方法
WO2018020380A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Lupin Limited Enzymatic process for the preparation of (r)-3-aminobutan-1-ol, useful in preparation of dolutegravir
CN107793320B (zh) * 2016-09-05 2022-06-28 上海迪赛诺药业股份有限公司 手性拆分制备单一构型3-氨基-1-丁醇的方法
CN106748816A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 河南师范大学 一种度鲁特韦关键中间体(r)‑3‑氨基丁醇的合成方法
CN110358804B (zh) * 2018-04-10 2021-06-01 湖州颐辉生物科技有限公司 R-3-氨基正丁醇的酶法生产工艺
WO2024091517A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Advancion Corporation Process for preparing 3-amino-1-butanol

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3944617A (en) * 1976-02-20 1976-03-16 American Cyanamid Company Synthesis of dl-2-amino-1-butanol
CS208913B1 (cs) * 1971-12-20 1981-10-30 Alois Krajicek Způsob výroby (+)-2-amino-1-butanolu štěpením rácemického aminobutanolu
CN1172504A (zh) * 1995-02-03 1998-02-04 巴斯福股份公司 通过酶催化酰化拆分杂原子取代的伯胺和仲胺的外消旋体
CN1346342A (zh) * 1999-03-24 2002-04-24 Basf公司 光学活性酰胺的水解方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995031436A1 (en) * 1994-05-16 1995-11-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. PROCESS AND DIASTEREOMERIC SALTS USEFUL FOR THE OPTICAL RESOLUTION OF RACEMIC α-[4-(1,1-DIMETHYLETHYL)PHENYL]-4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)-1-PIPERIDINEBUTANOL AND DERIVATIVE COMPOUNDS
DE19956786A1 (de) 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS208913B1 (cs) * 1971-12-20 1981-10-30 Alois Krajicek Způsob výroby (+)-2-amino-1-butanolu štěpením rácemického aminobutanolu
US3944617A (en) * 1976-02-20 1976-03-16 American Cyanamid Company Synthesis of dl-2-amino-1-butanol
CN1172504A (zh) * 1995-02-03 1998-02-04 巴斯福股份公司 通过酶催化酰化拆分杂原子取代的伯胺和仲胺的外消旋体
CN1346342A (zh) * 1999-03-24 2002-04-24 Basf公司 光学活性酰胺的水解方法

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Publication number Publication date
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