CN103717570A - 西他列汀中间体的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及手性化合物的制备,尤其涉及可用作用于制备抗糖尿病药、优选西他列汀的中间体的手性化合物的制备。
Description
发明领域
本发明涉及手性化合物的制备,尤其涉及可用作用于制备抗糖尿病药、优选西他列汀的中间体的手性化合物的制备。
背景技术
II型糖尿病(T2DM)是一种全球性的流行病。因此,本研究定位于开发酶DPP-IV的选择性抑制剂,其可作为有前途的新的II型糖尿病的治疗剂。
西他列汀(CAS登录号486460-32-6。IUPAC名称:(R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺)是抗糖尿病药和强的DPP-IV抑制剂。其用以下结构表示:
人们不断寻求用于合成西他列汀的关键中间体、特别是式I的β-氨基酸中间体的改进的合成方案
WO 03/004498公开了用于制备式I的β-氨基酸中间体的羧酸的方法,该方法通过2,3,5-三氟苄基溴中间体进行,其中通过使用不常见的二氢吡嗪手性助剂来诱导对映体选择性。在最后的步骤中,在合成方案中使用了重氮甲烷(其是爆炸性的试剂)和化学计量量的银盐,其非常昂贵,因此不适宜用作工业合成的试剂。
其它合成方法包括β-烯氨基酸中间体的不对称氢化。不对称氢化反应在昂贵的金属催化剂如与手性膦/二膦配体相组合的铑的存在下进行(WO03/004498、Kubryl,M.等人,Tetrahedron Asymmetry2006,17,205-209)。在某些情况下,还使用昂贵的钌金属催化剂(WO 09/064476、WO04/085378、WO 05/097733、WO 06/081151、Hsiao,Y.等人,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,9918)。涉及烯胺的手性衍生化的采用较便宜的手性催化剂进行氢化反应也是已知的(WO 04/085661)。
其它已知的合成策略包括,基于β-酮酯在钌或铑二膦手性催化剂存在下的化学催化的选择性还原(WO 04/087650、US 2009/0192326;US2006/0052382;Hansen,K.B.等人,J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804.;Hansen K.B.等人,Org.Process Res.Dev.2005,9,634-639)。
WO 09/045507公开了生成西他列汀的生物催化方法,其中利用适当的用于分子的β-羰基部分的不对称还原的酶(酮还原酶)进行对映体选择性步骤以形成β-羟基中间体。所得到的手性羟基中间体至最终的西他列汀前体的转化经由氮杂环丁酮中间体进行。众所周知的是,该步骤很难建立。这些方法的缺点还在于:在高压(250psi)下反应、使用非常昂贵的金属手性催化剂(Rh或Ru)、低立体选择性和铑污染产物以及由此引起的最终化合物很难纯化。
还已证明,通过烯胺进行的β-酮酯的铑或钌不对称催化氢化可通过利用特殊的酶转氨酶的高效生物催化过程来代替,其提高西他列汀生产的效率达99.95%对映体过量(Savile,C.K.等人,Science2010,329,305-309以及其中引用的文献)。该酶化路线的特点在于直接氨化前手性的西他列汀的酮前体以提供对映体纯的西他列汀,然后形成磷酸盐以提供最终的磷酸西他列汀。众所周知的是,酶反应对于最终分子的合成提供了环境友好的方法,但在另一方面,特殊酶的可获得性和尤其是价格(分离方案等)代表了生物催化过程的不可忽视的缺点。WO 09/045507公开了用于合成β-羟基中间体和式I的β-氨基酸中间体的方案。
还公开了式II的中间体
其中R3是甲基,但是没有实验方法、没有证据和任何其它关于该中间体的具体描述(WO 2010/122578)。公开于WO 2010/122578的所有合成策略均非常复杂,涉及比较多的合成步骤,并且其中的一些步骤在极端的反应条件下进行(温度达-50℃;干燥条件等)。某些单个合成步骤的效率、特别是选择性一般,因此对该过程的总收率低造成影响。
Liu等人公开了西他列汀经过9-10个步骤的不对称合成,总收率31%,99.5%对映体过量(Liu,F.等人,J.Chem.Res.2010,34,230-232)。同样涉及式II的中间体的合成策略提出了一种有效和高选择性地合成西他列汀的方法,但另一方面,也具有许多缺点。这些缺点之一是较长的且复杂的5个步骤的过程以得到式II的中间体。
某些其它重要的缺点是:某些步骤在其中还需要特殊设备的极端条件下进行(-78℃);使用极端有害的试剂例如为在这些条件下进行氮杂-Michael反应强烈所需的BuLi;某些步骤包括使用CH2Cl2作为挥发的、毒性的、并且特别是非工业化的且非环境友好的反应介质。
因此,本发明的目的是提供改进的、简单的、成本有益的、工业上友好且环境友好的制备式I的中间体的方法。
本发明的另一个目的是提供改进的用式II的中间体作为原料制备式I的中间体的方法。
本发明的另一个目的是提供适用于制备抗糖尿病药、优选西他列汀的新中间体。
发明概述
本发明涉及制备式I中间体的方法,
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型,或者它是外消旋形式,并且
其中R1和R2相同或不同,并且独立地选自
(i)氢;
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基,其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代;
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基,其中烷氧基残基任选地被芳基取代;
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基,其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代;
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(vi)苄基;
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基,其中烷酰基残基任选地被芳基取代;
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基;
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基;
(xi)甲苯磺酰基;
(xii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷基残基;和
(xiii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷氧基残基;
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基;
该方法包括以下步骤:
(a)提供式II的中间体
(b)将式II的中间体与式III的胺反应以得到式I的中间体
HNR1R2 (III)
其中R1和R2如以上所定义,反应在质子溶剂、尤其是水中进行;或在质子溶剂的混合物中进行,其中混合物尤其包含水;或在步骤(b)中未加入溶。
本发明对已知的方法进行了改进。所开发的反应在温和的反应条件下进行;可使用简单的、无害的且可购买的试剂;反应在环境友好的反应条件下利用水作为“绿色”溶剂来进行或者根本不使用溶剂;不需要特殊的设备来提高工艺效率;并且与前述专利和文献相比需要较少的反应步骤来得到下式的中间体。
其它方面和进一步优选的实施方案在权利要求的定义中和本发明的详细描述中列出。
定义
本文所用的术语“中间体”将理解成包括从反应混合物中分离出来的化合物和未从反应混合物中分离的化合物。
本领域技术人员可以理解,本文所用的术语“室温”是指约20℃至约30℃的温度,特别是20℃至30℃。
本文所用的术语“未加入溶剂”是指其中除反应物外未另外添加溶剂或溶剂混合物的条件,特别是其中除任何加合物和,如果存在的话,任何催化剂、任何配体、任何碱、任何酸、任何有机催化剂、任何促进剂和任何表面活性剂外未另外添加溶剂或溶剂混合物的条件。因此,以下所定义的该方法的步骤(b)基本上在不存在溶剂或溶剂混合物的条件下进行。在一种或多种反应物、特别是加合物、催化剂、配体、碱、酸、有机催化剂、促进剂或表面活性剂可被认为是溶剂的情况下,本文所用的术语“未加入溶剂”是指其中在以下所定义的方法的步骤(b)中未另外地加入溶剂或溶剂混合物的条件。
标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型,或者它是外消旋形式。
发明详述
制备式I的中间体的方法
一个方面,本发明涉及制备式I的中间体的方法
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型,或者它是外消旋形式,并且
其中R1和R2相同或不同,并且独立地选自
(i)氢;
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基,其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代;
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基,其中烷氧基残基任选地被芳基取代;
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基,其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代;
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(vi)苄基;
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基,其中烷酰基残基任选地被芳基取代;;
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基;
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基;
(xi)甲苯磺酰基;
(xii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷基残基;和
(xiii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷氧基残基;
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基;
该方法包括以下步骤:
(a)提供式II的中间体
(b)将式II的中间体与式III的胺反应以得到式I的中间体
HNR1R2 (III)
其中R1和R2如以上所定义,反应在质子溶剂、尤其是水中进行;或在质子溶剂的混合物中进行,其中混合物尤其包含水;或在步骤(b)中未加入溶剂。
在优选的实施方案中,在步骤(b)中溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其任何组合,特别是水。
在另一个优选的实施方案中,步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行。
在另一个优选的实施方案中,步骤(b)在20℃至100℃、优选20℃至85℃下进行。
在一个特别优选的实施方案中,R1和R2相同并且选自
(i)氢;
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基,其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代;
(iii)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基,其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代;
(iv)苄基;
(v)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基;
(vi)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基;
(vii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷基残基。
在一个特别优选的实施方案中,R1和R2是氢。在另一个特别优选的实施方案中,R1和R2是甲基。在另一个特别优选的实施方案中,R1和R2是N-α-甲基苄基。在另一个特别优选的实施方案中,R1和R2是三甲基甲硅烷基。
在另一个特别优选的实施方案中,R1和R2不同并且独立地选自
(i)氢;
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基,其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代;
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基,其中烷氧基残基任选地被芳基取代;
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基,其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代;
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(vi)苄基;
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基,其中烷酰基残基任选地被芳基取代;
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基;
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基;和
(xi)甲苯磺酰基;
(xii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷基残基;和
(xiii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷氧基残基。
在一个特别优选的实施方案中,R1是氢且R2是甲苯磺酰基。在另一个特别优选的实施方案中,R1是氢且R2是苄基。在特别优选的实施方案中,R1是氢且R2是N-α-甲基苄基。在另一个特别优选的实施方案中,R1是苄基且R2是N-α-甲基苄基。在另一个特别优选的实施方案中,R1是苄基且R2是N-苄基-1-苯乙基。在另一个特别优选的实施方案中,R1是氢且R2是O-苄基。在另一个特别优选的实施方案中,R1是氢且R2是O-甲基。在另一个特别优选的实施方案中,R1是氢且R2是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。在另一个特别优选的实施方案中,R1是氢且R2是甲氧基-苯基。在另一个特别优选的实施方案中,R1是氢且R2是O-苯基。在另一个特别优选的实施方案中,R1是氢且R2是O-三甲基甲硅烷基。
式I中间体所定义的手性芳基残基选自N-α-甲基苄基、N-二[α-甲基苄基]、N-α-乙基-萘基、2-甲氧基苄基-1-苯基乙基、3,4-二甲氧基苄基-1-苯基乙基和N-苄基-1-苯乙基。
在式I的中间体和式II的中间体中,R3通常选自甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异戊基、叔丁基,特别是甲基。在特别优选的实施方案中,式II的中间体的R3是甲基(式IIa的中间体)。
在特别优选的实施方案中,式I的中间体是
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型,或者它是外消旋形式。
式III的胺通常选自氨、烷基胺、芳基胺、烷基-芳基胺、甲硅烷基胺和甲硅烷氧基胺。
当所述的胺是烷基胺时,它通常选自二甲基胺、叔丁基-氨基甲酸酯和O-甲基羟基胺。当所述的胺是芳基胺时,它通常选自苄基胺、对-甲氧基苄基胺、3,4-二甲氧基苄基胺、对-甲氧基苯胺、甲苯磺酰基胺、苄基氨基甲酸酯、二苄基胺、萘基胺、O-苄基羟基胺、O-苯基羟基胺和二苯甲胺。当所述的胺是烷基-芳基胺时,它通常选自甲基-苯基-胺、N-α-甲基苄基胺、N-二-[α-甲基苄基胺]和N-苄基-1-苯基乙基胺。当所述的胺是甲硅烷基胺时,它通常选自六甲基二硅氮烷、二(三甲基甲硅烷基)氨化钾、二(三甲基甲硅烷基)氨化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨化锂、1,1,3,3-四甲基二硅氮烷和1,1,3,3-四甲基-1,3-二苯基硅氮烷。当所述的胺是甲硅烷氧基胺时,它通常选自O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺和N,O-二(三甲基甲硅烷基)羟基胺。
在优选的实施方案中,在步骤(b)中胺的存在量是1.0至2.0当量、特别是1.1至2.0、优选约1.2至1.7当量,相对于式II的中间体计。
在另一个优选的实施方案中,在步骤(b)中反应时间是5至52小时、特别是6至48小时。
在一个实施方案中,步骤(b)是非催化的过程。当步骤(b)在质子溶剂或在质子溶剂的混合物中进行时,则步骤(b)通常在50℃至90℃、优选60℃至85℃和更优选约60℃下进行。当步骤(b)在质子溶剂或在质子溶剂的混合物中进行时,当步骤(b)是非催化的过程时,反应时间通常是10至30小时、优选约16小时。
当步骤(b)是非催化的过程并且当步骤(b)在未加入溶剂下进行时,则步骤(b)通常在25℃至90℃、优选60℃至85℃和更优选约70℃下进行。当步骤(b)是非催化的过程并且当步骤(b)在未加入溶剂下进行时,反应时间是8至20小时、优选约12小时。
在另一个实施方案中,当步骤(b)在质子溶剂中或在质子溶剂的混合物中进行时,步骤(b)是过渡金属催化的过程、特别是利用包含过渡金属化合物和任选的至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程。过渡金属化合物通常选自铜化合物、铟化合物、锌化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物、特别是选自铜化合物、铟化合物、钪化合物、镱化合物和铁化合物。当过渡金属化合物是铜化合物时,它通常选自乙酸亚铜(I)、氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、三氟甲磺酸亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酰丙酮铜(II)、氯酸铜(II)及其任何组合,特别是选自乙酸亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)和溴化铜(II)。当过渡金属化合物是铟化合物时,它通常选自氯化铟(III)、氯化亚铟(II)、溴化铟(III)、高氯酸铟(III)和硝酸铟(III),特别是氯化铟(III)。当过渡金属化合物是锌化合物时,它通常选自氯化锌(II)、溴化锌(II)、高氯酸锌(II)和草酸锌(II),特别是氯化锌(II)。当过渡金属化合物是铁化合物时,它通常选自氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、乙酰丙酮亚铁(II)、乙酰丙酮铁(III)、六水合氯化铁(III)、三氟甲磺酸铁(III)、氯酸铁(III)和溴化铁(III),特别是氯化铁(III)。当过渡金属化合物是钒化合物时,它通常选自乙酰丙酮钒(III)、三氯氧钒(V)、氯化钒(IV),特别是氯化或三氯氧钒(IV),特别是乙酰丙酮钒(III)。当过渡金属化合物是钪化合物时,它通常选自三氟甲磺酸钪(III)、草酸钪(III)、氯化钪(III)、高氯酸钪(III),特别是三氟甲磺酸钪(III)。当过渡金属化合物是钇化合物时,它通常选自三氟甲磺酸钇(III)。
过渡金属化合物的存在量通常是2–25mol%、特别是4–20mol%、更确切地是约8–15mol%,相对于式II的中间体计。
在步骤(b)的过渡金属催化的过程中,任选的至少一种配体选自单膦配体、双膦配体及其任何组合。单膦配体通常选自三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、三环己基膦、三-(邻-甲苯基膦)、三-(2-呋喃基)膦、三(二甲基氨基)膦、三苄基膦、三(吡咯烷-1-基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦及其任何组合。二膦配体通常选自1,2-二(二苯基-膦)苯、1,1,-二(二-叔丁基膦)二茂铁、(氧基二-2,1-亚苯基)二-(二苯基膦)、(R)-2,2-二(二苯基膦)-1,1-联萘、(S)-2,2-二(二苯基膦)-1,1-联萘、(S,R)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔丁基膦、(R,S)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔丁基膦及其任何组合。至少一种配体的存在量通常是2–20mol%、特别是4–15mol%、更确切地是8–10mol%,相对于式II的中间体计。
在优选的实施方案中,步骤(b)中的过渡金属催化的过程任选地在碱的存在下进行,特别是其中的碱选自NatOBu、KtOBu、K2CO3、Na2CO3、KOAc、NaOAc及其任何组合、特别是NatOBu。碱的存在量通常是5–25mol%、特别是10–20mol%、更确切地是约15mol%,相对于式II的中间体计。
在另一个优选的实施方案中,步骤(b)中的过渡金属催化的过程在不存在碱的条件下进行。
在一个特别优选的实施方案中,步骤(b)中的过渡金属催化的过程在以下所定义的表面活性剂的存在下进行。
在另一个实施方案中,步骤(b)是酸催化的过程。在优选的实施方案中,酸是Lewis酸、特别是选自乙酸酮(II)、氯化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、氯化铁(III)、氯化铟(III)、氯化锌(II)、三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镱(III)和乙酰丙酮钒(III)。在另一个优选的实施方案中,酸是酸、特别是选自4-十二烷基苯磺酸(DBSA)、磷钨酸、磷钼酸、Nafion-H、三氟甲磺酸(HOTf)、甲磺酸、对-甲苯磺酸(PTSA)、氯磺酸、2,5-二硝基苯磺酸(DNBSA)、硫酸、聚苯乙烯磺酸(PSSA)、硼酸、苯基硼酸及其任何组合,特别是DBSA、PSSA或磷钨酸。
当步骤(b)在质子溶剂中或在质子溶剂的混合物中进行并且步骤(b)是酸催化的过程时,酸的存在量通常是5–30mol%、特别是8–25mol%、更确切地是约10–20mol%,相对于式II的中间体计。当步骤(b)是在质子溶剂中或在质子溶剂的混合物中进行并且步骤(b)是酸催化的过程时,步骤(b)通常在25℃至90℃、优选60℃至85℃、更优选约60℃至65℃下进行。反应时间通常是6至24小时、特别是10至24小时。
当步骤(b)在未加入溶剂下进行并且步骤(b)是酸催化的过程时,酸的存在量通常是3–30mol%、特别是4–25mol%、更确切地是约5–20mol%,相对于式II的中间体计。当步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行并且步骤(b)是酸催化的过程时,则步骤(b)通常在20℃至90℃、优选20℃至60℃下进行。反应时间通常是10至52小时、特别是12至48小时。
在另一个实施方案中,当步骤(b)在质子溶剂中或在质子溶剂的混合物中进行时,步骤(b)是有机催化的过程、特别是利用任选为手性的有机催化剂的有机催化的过程。有机催化剂通常选自氨基酸手性化合物、特别是选自焦谷氨酸、苏氨酸、天门冬氨酸及其任何组合;脯氨酸衍生物;咪唑烷酮衍生物;金鸡纳生物碱;和硫脲衍生物。有机催化剂的存在量通常是1–30mol%、特别是3–25mol%、更确切地是6–20mol%,相对于式II的中间体计。当步骤(b)是有机催化的过程时,反应时间通常是12至24小时、特别是15至20小时。通常,当步骤(b)是有机催化的过程时,步骤(b)在25℃至90℃、优选60℃至85℃、更优选60℃至80℃下进行。
在另一个实施方案中,当步骤(b)是在质子溶剂中或在质子溶剂的混合物中进行时,步骤(b)在促进剂的存在下进行。促进剂通常是有机促进剂。促进剂通常选自氟化醇、尤其选自三氟乙醇、六氟-2-丙醇及其任何组合。
促进剂的存在量通常是1–15当量、特别是3–12当量、更确切地是5–10当量,相对于式II的中间体计。当步骤(b)在促进剂的存在下进行时,步骤(b)通常在25℃至90℃、优选60℃至85℃和更优选60℃至80℃下进行。反应时间通常是12至30小时、特别是15至24小时。
在另一个实施方案中,步骤(b)在表面活性剂的存在下进行。表面活性剂通常选自离子型、非离子型表面活性剂及其组合。当表面活性剂是离子型表面活性剂时,它通常选自十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、N-月桂酰基肌氨酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、苄基十二烷基溴化铵及其任何组合,特别是十二烷基硫酸钠或十六烷基三甲基溴化铵。当表面活性剂是非离子型表面活性剂时,它通常选自D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、4-聚氧乙烯辛烷基苯酚醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇十二烷基醚和聚氧乙基-α-生育酚癸二酸酯及其任何组合,特别是D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或聚氧乙基-α-生育酚癸二酸酯。
当步骤(b)在质子溶剂中或在质子溶剂的混合物中进行并且步骤(b)在表面活性剂的存在下进行时,表面活性剂的存在量通常是0.5–30wt%、特别是1–20wt%、更确切地是2–15wt%,相对于式II的中间体计。通常,当步骤(b)在表面活性剂的存在下并且在质子溶剂中或在质子溶剂的混合物中进行时,其在25℃至90℃、优选60℃至85℃和更优选60℃至65℃下进行。反应时间通常是10至20小时、更确切地是15至20小时。
当步骤(b)在未加入溶剂下进行并且步骤(b)在表面活性剂的存在下进行时,表面活性剂的存在量通常是5–40wt%、特别是10–30wt%、更确切地是15–20wt%,相对于式II的中间体计。当步骤(b)在表面活性剂的存在下进行并且在未加入溶剂下进行时,步骤(b)通常在25℃至90℃、优选60℃至85℃和更优选60℃至65℃下进行。反应时间通常是10至20小时、更确切地是16至18小时。
在特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在20℃至65℃、优选在60℃下反应10至30小时、优选24小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下
(i)乙酸酮(II)、优选存在量4–12mol%、更优选约10mol%,相对于式II的中间体计;
(ii)三苯基膦、优选存在量4–12mol%、更优选8–10mol%,相对于式II的中间体计,
(iii)十二烷基硫酸钠、优选存在量4–20mol%、更优选8–10mol%,相对于式II的中间体计,和
(iv)NaOtBu、优选存在量10–20mol%、更优选约15mol%,相对于式II的中间体计,
在30℃下反应5至7小时、优选6小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下:
(i)乙酸酮(II)、优选存在量4–12mol%、更优选约10mol%,相对于式II的中间体计;
(ii)十二烷基硫酸钠、优选存在量4–20mol%、更优选8–10mol%,相对于式II的中间体计,
在30℃至65℃、优选在60℃下反应5至7小时、优选6小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下:
(i)溴化铜(II)、优选存在量10–20mol%、更优选约15mol%,相对于式II的中间体计;或
(ii)氯化铁(III)、优选存在量10–20mol%、更优选约15mol%,相对于式II的中间体计;
在50℃至95℃、优选在80℃下反应10至20小时、优选15小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在氯化铟(III)的存在下(优选存在量10–20mol%、更优选约15mol%,相对于式II的中间体计)、在25℃至90℃、优选在60℃下反应15至25小时、优选20小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)2,2,2-三氟乙醇的存在下(优选存在量1–15当量且更优选5–10当量,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在80℃下反应10至20小时、优选16小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇的存在下(优选存在量1–15当量、更优选5–10当量,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在65℃下反应15至25小时、优选20小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下:
(i)D-α-生育酚-聚乙二醇-琥珀酸酯、优选存在量2–15wt%,相对于式II的中间体计;或
(ii)聚氧乙基-α-生育酚癸二酸酯、优选存在量2–15wt%,相对于式II的中间体计;
在50℃至90℃、优选在65℃下反应10至20小时、优选15小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)十二烷基硫酸钠的存在下(优选存在量2–15wt%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在60℃下反应15至25小时、优选20小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)、在水中、在(i)4-十二烷基苯磺酸(DBSA)的存在下(优选存在量15–25mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在65℃下反应5至20小时、优选12小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)聚苯乙烯磺酸(PSSA)的存在下(优选存在量5–15mol%、更优选约10mol%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在65℃下反应10至15小时、优选20小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)磷钨酸的存在下(优选存在量5–15mol%、更优选约10mol%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在65℃下反应10至25小时、优选15小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)酸活化剂Nafion NR50的存在下(优选存在量5–15mol%、更优选约10mol%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在65℃下反应10至25小时、优选18小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在步骤(b)中未加入溶剂的条件下、在25℃至90℃、优选在70℃下反应8至20小时、优选12小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在步骤(b)中未加入溶剂的条件下、在(i)4-十二烷基苯磺酸(DBSA)的存在下(优选存在量15–25mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计)、在25℃至50℃、优选在室温下反应24至52小时、优选48小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在步骤(b)中未加入溶剂的条件下、在(i)磷钨酸的存在下(优选存在量3–10mol%、更优选约5mol%,相对于式II的中间体计)、在25℃至90℃、优选在60℃下反应10至25小时、优选18小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在步骤(b)中未加入溶剂的条件下、在(i)十二烷基硫酸钠的存在下(优选存在量10–30mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计)、在25℃至90℃、优选在60℃下反应10至48小时、优选16小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在步骤(b)中未加入溶剂的条件下、在(i)十六烷基三甲基溴化铵的存在下(优选存在量10–30mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计)、在25℃至90℃、优选在60℃下反应10至48小时、优选18小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是O-苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与O-苄基羟基胺(存在量1.1至2.0当量、优选约1.4当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)4-十二烷基苯磺酸(DBSA)的存在下(优选存在量15–25mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在60℃下反应10至30小时、优选24小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是O-苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与O-苄基羟基胺(存在量1.1至2.0当量、优选约1.4当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)2,2,2-三氟乙醇的存在下(优选存在量1–15当量、优选3–12当量、更优选5当量,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在60℃下反应10至30小时、优选24小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是O-苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与O-苄基羟基胺(存在量1.1至2.0当量、优选约1.4当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下:
(i)三氟甲磺酸钪(III)、存在量1–30mo%、优选约5–25mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计;和
(ii)十二烷基硫酸钠、存在量1–30mol%、优选约5–25mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计;
在50℃至90℃、优选在60℃下反应10至30小时、优选24小时以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中,在获得式I的中间体的方法中,R1是氢、R2是O-苄基且R3是甲基;并且
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与O-苄基羟基胺(存在量1.1至2.0当量、优选约1.4当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下:
(i)2,2,2-三氟乙醇、存在量1–15当量、优选约3–12当量、更优选约5当量,相对于式II的中间体计;和
(ii)十二烷基硫酸钠、优选存在量1–30mol%、优选约5–20mol%、更优选约8mol%,相对于式II的中间体计;
在50℃至90℃、优选在60℃下反应10至30小时、优选24小时以得到式I的中间体。
根据另一方面,本发明还提供了如以上所定义的获得式I的中间体的方法在制备抗糖尿病药、尤其是(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中的应用。
通过参考以下实施例将更完整地理解本发明。然而,不应该将它们解释成对本发明范围的限制。将本文所提到的所有文献和专利引文公开的内容明确地引入作为参考。
实施例
实施例1:通过钴催化的交叉-偶联过程合成(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯
酸甲酯(IIa):
向配备有磁力搅拌器和橡胶隔膜的干燥且用氮气冲洗的200mL两颈烧瓶中加入无水THF(20mL)并冷却至-20℃。然后通过隔膜引入2,4,5-三氟苯(65.2mmol,13.7g,7.6mL),然后非常缓慢地加入iPrMgCl(2M的THF溶液,1.0当量,相对于2,4,5-三氟苯计,39.6mL)。将反应温度维持在-10℃并将反应混合物搅拌1小时至Br/Mg交换反应完成并形成2,4,5-三氟芳基溴化镁(氯化镁)。
向另一个用氮气冲洗的干燥的三颈烧瓶中加入溴化钴(II)(3.76mmol,6mol%,相对于2,4,5-三氟苯计,822mg,99.99%纯度)、TMEDA(3.76mmol,6mol%,相对于2,4,5-三氟苯计,564mL)和无水THF(20mL)。将该反应体系冷却至0℃并在剧烈搅拌中通过橡胶隔膜引入反式-4-溴-2-丁烯酸甲酯(50mmol,8.95g,5.98mL,90%纯度)并将反应混合物搅拌30分钟。最后将新制备的格氏试剂2,4,5-三氟芳基溴化镁(氯化镁)的THF溶液(预先冷却至-20℃)在2小时内缓慢滴入反应体系中并将该反应混合物在0℃下剧烈搅拌10–16小时。加入饱和NH4Cl水溶液(150mL)并将反应混合物用四份EtOAc(300mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(200mL),用无水MgSO4干燥并减压蒸发溶剂。将粗产物用柱色谱纯化(Isolera;梯度洗脱:正-己烷/EtOAc=1/10)以得到纯的液体/油状产物(IIa)(10.8g,93%),用1H、19F和13C NMR分析来确定。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ6.90-7.05(m,2ArH+1H),5.80(dt,J=15.5Hz,J=1.5Hz1H),3.73(s,3H),3.50(d,J=6.6Hz,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ30.6,51.4,105.5(dd,J=28.5Hz,J=21.5Hz),118.1(dd,J=19.0Hz,J=6.0Hz),120.8(m),124.5,145.5,147.8(m),150.1(m),156.8(m),166.3(C=O)。
19F NMR(470MHz,CDCl3,ppm)δ-120.4(m),-136.3(m),-143.5(m)。
实施例2:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在纯水中合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-
三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
将β-不饱和酯(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)和苄基胺(0.6mmol,68mg,99%纯度)置于玻璃烧瓶中并加入去离子水(3mL)。将多相反应混合物(含水分散液)在60℃下剧烈搅拌(1000rpm)16小时。将反应混合物用水稀释(5mL)并用EtOAc萃取(2×25mL)。将合并的有机层用无水MgSO4干燥,将有机液减压蒸发溶剂并将得到粗反应混合物(165mg)用1H NMR波谱分析。将粗产物(Ib)利用柱色谱纯化(SiO2,己烷:乙酸乙酯=2:1)得到浅棕色液体状产物(Ib)(102mg,61%收率)。将化合物3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)还用13C NMR分析和1H-15N HMBC NMR联合波谱分析。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.28(m,5H),7.04(m,1H),6.90(m,1H),3.84(dd,J=6.5Hz,J=2.2Hz,2H),3.67(s,3H),3.25(pentet,J=6.3Hz,1Hc,HcC-NH-),2.90(dd,J=14.0Hz,J=6.3Hz,1Ha,HaC-COO-),2.72(dd,J=14Hz,J=6.3Hz,1Hb,HbC-COO-),2.45(dd,J=21.0Hz,J=6.3Hz,2H),1.95(bs,NH)。
13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ172.3,156.1(dd,J=235.0Hz,J=1.25Hz),148.5(dd,J=247.0Hz,J=1.25Hz),146.5(dd,J=267Hz,J=15Hz),140.0,128.4,128.0,127.0,122.1,119.1(dd,J=18.75Hz,J=5.0Hz),105.3(dd,J=28.75Hz,J=21.25Hz),54.4,51.6,51.0,38.4,33.0。
实施例3:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中在膦配体和表面活性剂的
存在下铜催化[Cu(OAc)
2
]合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在两颈圆底烧瓶中在氮气下加入Cu(OAc)2(0.11mmol,19.1mg)、NatOBu(0.13mmol,12.6mg)、Ph3P(0.11mmol,28.8mg)和阴离子型表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)(0.042mmol,12mg)。然后加入去离子水(3mL)并将反应混合物在室温下剧烈搅拌(900rpm)30分钟。然后将β-不饱和酯(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1mmol)的2mL去离子水分散液通过橡胶隔膜缓慢加入到胶束水溶液中(终体积:5mL0.0081MSDS水溶液),然后加入苄基胺(1mmol,107mg,110μL)。将该水性反应体系在室温下剧烈搅拌(900rpm)6小时。将反应混合物用水稀释(5mL),用EtOAc萃取(2×25mL),将合并的有机层用无水MgSO4干燥并减压蒸发溶剂。将得到的粗反应混合物用1H NMR分析并用柱色谱纯化(SiO2,己烷:乙酸乙酯=2:1)以得到产物(200mg,60%收率)。还将化合物3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)用HPLC-MS分析确定。
实施例4:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中在不存在任何配体和碱的
条件下铜催化[CuBr
2
]合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌器和冷凝器的玻璃圆底烧瓶中加入CuBr2(0.075mmol;15mol%,相对于(IIa)计,17mg)、原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)并良好地悬浮在2.5mL水中(800rpm)。将该水性反应体系缓慢加热至80℃,然后将苄基胺(0.6mmol;1.2当量,相对于(IIa)计,66μL)滴入反应体系中并剧烈搅拌15小时。将反应混合物用水稀释(2.5mL),用EtOAc萃取(2×25mL),将合并的有机层用盐水洗涤(1×30mL),最后用无水MgSO4干燥。减压蒸发溶剂后,将得到的粗产物(Ib)(154mg;91.5%收率)用1H NMR分析。还将化合物3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)用HPLC-MS分析确定。
实施例5:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中氯化铁(III)催化合成3-苄基
氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入FeCl3×6H2O(0.075mmol;15mol%,相对于(IIa)计,21mg)、原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)并良好地悬浮在2.5mL水中(800rpm)。将该水性反应体系缓慢加热至80℃,然后将苄基胺(0.6mmol;1.2当量,相对于(IIa)计,66μL)滴入反应体系中,然后将其剧烈搅拌15小时。将反应混合物用水稀释(2.5mL),用EtOAc萃取(2×25mL),将合并的有机层用盐水洗涤(1×30mL)并最后用无水MgSO4干燥。减压蒸发溶剂后,将得到的粗产物(Ib)(140mg;83%收率)用1H NMR分析。还将化合物3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)用HPLC-MS分析确定。
实施例6:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中氯化铟(III)催化合成3-苄基
氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入InCl3(0.075mmol;15mol%,相对于(IIa)计,16.7mg)、原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)并良好地悬浮于2.5mL水中(800rpm)。将该水性反应体系缓慢加热至60℃,然后将苄基胺(0.6mmol;1.2当量,相对于(IIa)计,66μL)滴入反应体系中,然后将其剧烈搅拌20小时。将反应混合物用水稀释(2.5mL),用EtOAc萃取(2×25mL),将合并的有机层用盐水洗涤(1×30mL)并最后用无水MgSO4干燥。减压蒸发溶剂后,将得到的粗产物(Ib)(150mg;89%收率)用1H NMR分析。还将化合物3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)用HPLC-MS分析确定。
实施例7:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中在作为促进剂的2,2,2-三氟
乙醇(TFE)的存在下合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg),然后将其在2.0mL水中剧烈搅拌(900rpm)以得到良好分散的水性体系。然后将2,2,2-三氟乙醇(5mmol,10当量,相对于(IIa)计,360μL)缓慢滴入多相反应体系中并缓慢加热至80℃。最后缓慢加入苄基胺(0.6mmol,66μL)并将该反应混合物在80℃下剧烈搅拌(900rpm)16小时。首先减压蒸发溶剂TFE,将有机含水残余物用EtOAc萃取(2×30mL),将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL)并用无水MgSO4干燥。减压蒸发溶剂后,将得到的粗产物(Ib)(154mg;91%收率)用1H、13C NMR分析确定。还将化合物3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)用HPLC-MS分析确定。
实施例8:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中在作为促进剂的1,1,1,3,3,3-
六氟-2-丙醇(HFIP)的存在下合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg),然后将其在2.0mL水中剧烈搅拌(900rpm)以得到良好分散的水性体系。然后将1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(5mmol,10当量,相对于(IIa)计,526μL)缓慢滴入多相反应体系中并缓慢加热至65℃。最后缓慢加入苄基胺(0.6mmol,66μL)并将该反应混合物在65℃下剧烈搅拌(900rpm)20小时。首先减压蒸发溶剂HFIP,将有机含水残余物用EtOAc萃取(2×30mL),将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL)并用无水MgSO4干燥。减压蒸发溶剂后,将得到的粗产物(Ib)(142mg;84%收率)用1H、13C NMR分析确定。还将化合物3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)用HPLC-MS分析确定。
实施例9:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中在非离子表面活性剂D-α-
生育酚-聚乙二醇-琥珀酸酯(TPGS)(胶束水性体系)的存在下合成3-苄基氨
基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
将原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)高度分散于3mL2wt%表面活性剂TPGS的水溶液并将该反应混合物剧烈搅拌(800rpm)20分钟。然后将苄基胺(0.6mmol,1.2当量,66μL)缓慢滴入水性体系中(3μL/min)并将反应混合物在65℃下加热15小时。将反应混合物用盐水稀释(4mL),用EtOAc萃取(2×30mL)并将合并的有机层用无水MgSO4干燥。减压蒸发溶剂后,将得到的粗产物(Ib)(150mg;89%收率)用1H NMR分析确定。还将化合物3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)用HPLC-MS分析确定。
实施例10:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中在非离子表面活性剂聚氧
乙基-α-生育酚癸二酸酯(PTS)(胶束水性体系)的存在下合成3-苄基氨基
-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
将原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)高度悬浮于3mL表面活性剂PTS(3wt%)的水溶液中并将该反应混合物剧烈搅拌(800rpm)20分钟。然后将苄基胺(0.6mmol,1.2当量,66μL)缓慢滴入水性体系中(3μL/min)并将反应混合物在65℃下加热15小时。将反应混合物用盐水稀释(4mL),用EtOAc萃取(2×30mL)并将合并的有机层用无水MgSO4干燥。减压蒸发溶剂后,将得到的粗产物(Ib)(143mg;85%收率)用1H NMR分析确定。
实施例11:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中在离子型表面活性剂十二
烷基硫酸钠(SDS)(胶束水性体系)的存在下合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟
苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg),然后加入5mL浓度为0.008M的SDS的水溶液。将反应体系剧烈搅拌20分钟,然后缓慢加入苄基胺(0.6mmol,66μL)。将该水性混合物在60℃下在剧烈搅拌(800rpm)下加热20小时。将反应混合物用水稀释(5mL),用EtOAc萃取(2×35mL),将合并的有机层用无水MgSO4干燥并减压蒸发溶剂。将得到的粗产物(Ib)(148mg,88%收率)用1H NMR确定。
实施例12:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中在表面活性剂型
酸4-十二烷基苯磺酸(DBSA)(在水中的酸性胶束催化)的存在下合成3-苄
基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入DBSA(0.1mmol,20mol%,相对于(IIa)计,33mg)并在剧烈搅拌下溶于2.5mL水。然后加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)并将反应混合物在65℃下剧烈搅拌10分钟。最后缓慢加入苄基胺(0.6mmol,66μL)并将该胶束水溶液体系在65℃下搅拌(800rpm)12小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3.5mL)稀释并用EtOAc萃取(2×35mL)。将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL),用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ib)(154mg,91%收率)用1H和13C NMR分析确定。还将化合物3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)用HPLC-MS分析确定。
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入PSSA(0.05mmol,10mol%,相对于(IIa)计)并在剧烈搅拌下溶于2.0mL水。然后加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)并将反应混合物在70℃下剧烈搅拌(800rpm)10分钟。最后缓慢加入苄基胺(0.6mmol,66μL)并将该水性反应体系在65℃下搅拌(800rpm)20小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3.5mL)稀释并用EtOAc萃取(2×35mL)。将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL),用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ib)(141mg,83%收率)用1H和13C NMR和HPLC-MS分析确定。
实施例14:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中在磷钨酸的存在下合成3-
苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)并加入3mL水。然后加入12-磷钨酸(0.05mmol,10mol%,相对于(IIa)计)并将反应混合物在60℃下剧烈搅拌(800rpm)10分钟。最后缓慢滴加苄基胺(0.6mmol,66μL)并将该水性反应体系在65℃下搅拌(800rpm)15小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释(3.5mL)并用EtOAc萃取(2×35mL)。将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL),用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ib)(135mg,80%收率)用1H NMR和HPLC-MS分析确定。
实施例15:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在水中在酸活化剂Nafion NR50
作为可重复使用的催化剂的存在下合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁
酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)并加入2.5mL水。然后加入酸活化剂Nafion NR50(0.05mmol,10mol%,相对于(IIa)计)并将反应混合物在70℃下剧烈搅拌(800rpm)10分钟。最后将苄基胺(0.6mmol,66μL)缓慢滴入水性体系中并将反应混合物在65℃下搅拌(800rpm)18小时。首先温和地滤出催化剂Nafion NR50,然后将水相用两份EtOAc萃取(30mL),最后用NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ib)(143mg,85%收率)用1H和13C NMR和HPLC-MS分析确定。
实施例16:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在未加入溶剂(无溶剂反应条件)
下合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)并将反应体系在剧烈搅拌下缓慢加热至60℃。然后将苄基胺(0.6mmol;66mL)缓慢加入到(IIa)中并将该反应体系在70℃下剧烈搅拌(800rpm)12小时。然后将反应混合物用叔丁基甲基醚(20mL)萃取,将有机相用盐水洗涤(20mL)并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发有机溶剂后得到粗产物(Ib)(85mg,50%收率),将其用1H和13C NMR确定。
实施例17:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在未加入溶剂的条件下在催化量
DBSA的存在下在室温下合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)、酸催化剂DBSA(0.1mmol,32mg)并将该反应体系在室温下剧烈搅拌15分钟。然后缓慢加入苄基胺(0.6mmol;66mL)并将反应混合物在室温下搅拌(800rpm)48小时。然后将反应混合物用叔丁基甲基醚萃取(20mL),将有机相用NaHCO3水溶液(20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发有机溶剂后得到粗产物(Ib)(105mg,62%收率),将其用1H和13C NMR确定。
实施例18:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在未加入溶剂的条件下在磷钨酸
的存在下合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg),然后加入12-磷钨酸(0.025mmol,5mol%,相对于(IIa)计)并将反应混合物在60℃下剧烈搅拌(700rpm)10分钟。然后缓慢滴加苄基胺(0.6mmol,66mL)并将该反应体系在60℃下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaCl水溶液(3.5mL)稀释并用EtOAc萃取(35mL)。将有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂。将得到的粗产物(Ib)(68mg,40%收率)用1H NMR波谱确定。
实施例19:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在未加入溶剂的条件下在十二烷
基硫酸钠(SDS)的存在下合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg),然后加入阴离子型表面活性剂SDS(0.1mmol,20mol%,相对于(IIa)计)并将反应混合物在60℃下剧烈搅拌(700rpm)20分钟。然后缓慢加入苄基胺(0.6mmol,66mL)(20min)并将该反应体系在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaCl水溶液(3.5mL)稀释并温和地用EtOAc萃取(35mL)。将有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂。将得到的粗产物(Ib)(105mg,61%收率)用1H NMR波谱确定。
该反应还可在室温下在较长的反应时间(48h)下成功地进行(55%收率)。
实施例20:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在未加入溶剂的条件下在十六烷
基三甲基溴化铵(CTAB)的存在下合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸
甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg),然后加入阳离子型表面活性剂CTAB(0.1mmol,20mol%,相对于(IIa)计)并将反应混合物在60℃下剧烈搅拌(700rpm)20分钟。然后缓慢加入苄基胺(0.6mmol,66mL)(20min)并将该反应体系在60℃下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaCl水溶液(3.5mL)稀释并用EtOAc萃取(35mL)。将有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂。将得到的粗产物(Ib)(98mg,57%收率)用1H NMR波谱确定。
该反应还可在室温下在较长的反应时间(48h)下成功地进行(51%收率)。
向配备有磁力搅拌棒和隔膜的两颈250mL烧瓶中加入DBSA(30mol%,13.80mmol,4.60g)并全部溶于去离子水(30-40mL)。然后在1小时内加入O-苄基羟基胺盐酸盐(1.2当量,相对于(IIa)计,55.9mmol,8.9g,预先用1.2当量NaOH中和)的水溶液并将反应体系缓慢加热至60℃。最后加入原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(46.6mmol,10.7g)(缓慢加入,5小时),然后将该反应混合物在80℃下剧烈搅拌(800至1000rpm)24小时。将反应混合物用1M NaOH水溶液稀释并用正庚烷萃取(3×60mL)。将合并的有机相用1M HCl水溶液洗涤,然后通常用水洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将合并的产物(Ie)(13.85g,84%收率)分析并利用1H、19F和13C NMR分析确定。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.35-7.45(m,5ArH),7.10(m,1ArH),6.90(m,1ArH),5.85(bs,NH),4.65(s,2H),3.65(s,3H),3.45-3.55(m,1H),2.90(ddd,J=14Hz,J=8.7Hz,J=1.4Hz,1H),2.75(ddd,J=14Hz,J=7.8Hz,J=1.4Hz,1H),2.50(dd,J=16Hz,J=7.8Hz,1H),2.45(dd,J=16Hz,J=5.2Hz,1H)。
13C(125MHz,CDCl3,ppm)δ30.6,36.0,51.6,57.5,75.2,105.4(m),119.1(m),121.5(m),127.3,128.5,137.5,145.7(m,C-F),149.7(m,C-F),157.0(m,C-F),172.2(CO)。
19F NMR(470MHz,CDCl3,ppm)δ-119.9(m),-136.9(m),-143.9(m)。
实施例22:在水中在作为促进剂的2,2,2-三氟乙醇(TFE)的存在下从(IIa)合
成3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苄基羟基胺盐酸盐(0.7mmol,112mg)、NaOH(0.7mmol,28mg)并加入去离子水。15分钟后加入TFE(2.5mmol,180mL)并将该反应体系加热至60℃。然后缓慢加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg),最后将反应混合物在60℃下剧烈搅拌(900rpm)24小时。将反应混合物用饱和NaCl水溶液稀释(3.5mL)并用EtOAc萃取(2×25mL)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的产物(Ie)(75mg,42%收率)用1H、19F和13C NMR分析确定。
实施例23:在水中在作为促进剂的SDS和TFE的存在下从(IIa)合成3-(苄
基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苄基羟基胺盐酸盐(0.7mmol,112mg)、NaOH(0.7mmol,28mg)和去离子水(2.5mL)。然后加入催化量的SDS(0.04mmol,12mg)并将该反应体系在室温下搅拌10分钟。在下一步骤中将原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)缓慢滴入反应混合物中并将体系加热至60℃。最后加入TFE(5当量;180μL)并将该反应混合物在60℃下剧烈搅拌(800rpm)15小时。将反应混合物用饱和NaCl水溶液(3.5mL)稀释并温和地用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的产物(Ie)(123mg,70.5%收率)用1H、19F和13C NMR分析确定。
实施例24:在水中在作为催化剂的Sc(OTf)
3
和SDS的存在下从(IIa)合成
3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苄基羟基胺盐酸盐(0.7mmol,112mg)、NaOH(0.7mmol,28mg)和去离子水(2.5mL)。然后加入SDS(0.1mmol;29mg;20mol%,相对于(IIa)计)和Sc(OTf)3(0.1mmol;49mg;20mol%)并将该反应体系加热至60℃。缓慢加入原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg),最后将反应混合物在60℃下剧烈搅拌(900rpm)24小时。将反应混合物用饱和NaCl水溶液(3.5mL)稀释并温和地用EtOAc萃取(2×25mL)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的产物(Ie)(110mg,62%收率)用1H、19F和13CNMR分析确定。
实施例25:从(IIa)通过氮杂-Michael反应在含水甲醇中在作为催化剂的
DBSA的存在下合成3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib):
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃瓶中加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg),然后将其在2.5mL水中剧烈搅拌(900rpm)以得到良好分散的水性体系。然后加入DBSA(20mol%,相对于(IIa)计),随后缓慢加入甲醇(5mmol,10当量,相对于(IIa)计)。将反应体系加热至60℃并缓慢加入苄基胺(0.6mmol,66μL)并将该反应混合物在60℃下剧烈搅拌(900rpm)16小时。首先减压蒸发甲醇,将有机含水残余物用EtOAc萃取(2×35mL)并将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL),用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂后,将得到的粗产物用柱色谱纯化(SiO2,正-己烷:乙酸乙酯=2:1)得到纯的(Ib)(98mg;58%收率),将其用1H、13CNMR分析并确定。
实施例26:在甲醇中在作为催化剂的DBSA的存在下从(IIa)合成3-(苄基
氧基-氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苄基羟基胺盐酸盐(0.7mmol,112mg)、NaOH(0.7mmol,28mg)和甲醇(2.5mL)。在剧烈搅拌反应体系的过程中加入DBSA(20mol%,相对于(IIa)计)并将该混合物加热至60℃。然后将(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)缓慢滴入反应混合物并将体系在60℃下搅拌20小时。首先蒸发甲醇,将残余物用EtOAc萃取(2x30mL)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的产物(Ie)(85mg,48%收率)用1H和13C NMR分析确定。
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苯基羟基胺盐酸盐(0.7mmol,102mg)、NaOH(0.7mmol,28mg)和去离子水。搅拌15分钟后加入DBSA(0.1mmol,33mg)并将反应体系在剧烈搅拌下(900rpm)加热至60℃,然后缓慢加入(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)并将该反应混合物在70℃下剧烈搅拌20小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释(3.5mL)并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL),用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的产物(Im)(68mg,40%收率)用1H NMR分析确定。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.45(m,2ArH),7.0-7.35(m,3ArH),6.80-6.95(m,2ArH),3.70(s,3H),3.65(m,1H),2.95(dd,J=6.8Hz,J=14.5Hz,1H),2.80(dd,J=7.1Hz,J=14.5Hz,1H),2.65(dd,J=8.0Hz,J=16.5Hz,1H),2.50(dd,J=4.9Hz,J=16.5Hz,1H),2.35(bs,NH)。
实施例28:在作为反应介质的水中在作为催化剂的L-脯氨酸的存在下从
(IIa)制备光学富集的3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苄基羟基胺盐酸盐(1.1mmol,176mg)、NaOH(1.1mmol,45mg)并加入去离子水(5mL)。然后加入酸-表面活性剂-混合型催化剂DBSA(20mol%,0.2mmol,65mg)并将该反应混合物剧烈搅拌(900rpm)20min,然后加入氨基酸催化剂L-脯氨酸(10mol%,相对于原料IIa计)。将该反应体系加热至70至80℃,最后缓慢滴加(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1.0mmol,230.0mg)。将该反应混合物在80℃下剧烈搅拌20小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释(5mL)并用EtOAc萃取(2×25mL)。将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×30mL),用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ie)用柱色谱纯化(SiO2,正-己烷:乙酸乙酯=2:1梯度洗脱)得到(190mg,54%收率)纯产物(对映体混合物)(Ie)。最后将产物用1HNMR分析确定。对映体混合物的HPLC手性分析显示弱的手性诱导,具有20%对映体过量。
实施例29:在作为反应介质的水中在作为催化剂的L-脯氨酸和作为促进剂
的TFE的存在下从(IIa)制备光学富集的3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯
基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入O-苄基羟基胺盐酸盐(1.1mmol,176mg)、NaOH(1.1mmol,45mg)并加入去离子水(5mL)。然后加入氨基酸催化剂L-脯氨酸(10mol%,相对于原料IIa计),然后缓慢加入TFE(5mmol;360μL)并将该反应混合物剧烈(900rpm)搅拌20分钟。最后缓慢滴加(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1.0mmol,230mg)并将反应体系在80℃下剧烈搅拌(900rpm)24小时。将反应混合物用饱和NaCl水溶液稀释(5mL)并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ie)用柱色谱纯化(SiO2,正-己烷:乙酸乙酯=2:1梯度洗脱)以得到(200mg,57%收率)纯产物(对映体混合物)(Ie)。最后将产物用1H NMR分析确定。对映体混合物的HPLC手性分析显示弱的手性诱导,具有15%对映体过量。
实施例30:在作为反应介质的水中在硫脲有机催化剂的存在下从(IIa)制备
光学富集的3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入DBSA(20mol%,相对于IIa计,0.1mmol,33mg)并全部溶于去离子水。然后加入原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)和手性诱导剂/催化剂N-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-N′-[6′-甲氧基-9-金鸡纳基]硫脲(20mol%,0.1mmol,60mg)并将该反应混合物在室温下搅拌15至20分钟。最后将预先中和了的O-苄基羟基胺盐酸盐的水溶液(1.3当量,0.65mmol,105mg,用1.3当量NaOH中和)缓慢滴入到体系中并将该反应混合物在80℃下剧烈搅拌(900rpm)24小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释(5mL)并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机相最后用盐水洗涤(2×40mL),用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ie)用柱色谱纯化(SiO2,正-己烷:乙酸乙酯=2:1梯度洗脱)以得到(100mg,56%收率)纯产物(对映体混合物)(Ie)。最后将产物用1H NMR分析确定。对映体混合物的HPLC手性分析显示中等的手性诱导,具有25%对映体过量。
实施例31:在作为反应介质的水中在硫脲有机催化剂的存在下从(IIa)制备
光学富集的3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入DBSA(20mol%,0.1mmol,33.0mg)并全部溶于去离子水。然后加入原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)和手性诱导剂/催化剂2-[[3,5-二(三氟甲基)苯基]硫脲基]-N-苄基-N,3,3-三甲基丁酰胺(20mol%,0.1mmol,51mg)并将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。最后将预先中和了的O-苄基羟基胺盐酸盐的水溶液(1.5当量,0.75mmol,105mg,用1.5当量NaOH中和)缓慢滴入体系中并将该反应混合物在80℃下剧烈搅拌(900rpm)24小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释(5mL)并用CH2Cl2萃取(2×30mL)。将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL),用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ie)用柱色谱纯化(SiO2,正-己烷:乙酸乙酯=2:1梯度洗脱)以得到(125mg,71%收率)纯产物(对映体混合物)(Ie)。最后将产物用1H NMR分析确定。对映体混合物的HPLC手性分析显示手性诱导,具有38%对映体过量。
实施例32:在作为反应介质的水中在作为催化剂的金鸡纳生物碱的存在下
从(IIa)制备光学富集的3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入DBSA的水溶液,然后加入原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115.0mg)、催化剂奎尼丁(20mol%,0.1mmol,33mg)和催化剂活化剂苯甲酸(40mol%,0.2mmol,25mg)。将该反应体系在室温下搅拌30分钟。然后将O-苄基羟基胺盐酸盐的水溶液(1.5当量,0.75mmol,105mg,用1.5当量NaOH中和)在加热至80℃的过程中缓慢滴入反应体系中并将该反应混合物在设定温度下剧烈搅拌(900rpm)24小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释(5mL)并用CH2Cl2萃取(2×35mL)。将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL),用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ie)用柱色谱纯化(SiO2,正-己烷:乙酸乙酯=2:1梯度洗脱)以得到(120mg,68%收率)纯产物(对映体混合物)(Ie)。最后将产物用1H NMR分析确定。对映体混合物的HPLC手性分析显示弱的手性诱导,具有15%对映体过量。
实施例33:在作为反应介质的水中在金鸡纳生物碱的存在下从(IIa)制备光
学富集的3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入DBSA的水溶液,然后加入原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)、催化剂6′-甲氧基金鸡纳-9-胺三盐酸盐(20mol%,0.1mmol,43mg,用0.1mmolNaOH中和)和催化剂活化剂苯甲酸(50mol%,0.25mmol,30mg)。将该反应体系在室温下搅拌30分钟。然后将O-苄基羟基胺盐酸盐的水溶液(1.3当量,0.65mmol,105mg,用1.3当量NaOH中和)在加热至80℃的过程中缓慢滴入反应体系中,并将该反应混合物在设定的温度下剧烈搅拌(900rpm)24小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释(5mL)并用CH2Cl2萃取(2×30mL)。将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL),用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ie)用柱色谱纯化(SiO2,正-己烷:乙酸乙酯=2:1梯度洗脱)以得到(90mg,51%收率)纯产物(对映体混合物)(Ie)。最后将产物用1H NMR分析确定。对映体混合物的HPLC手性分析显示弱的手性诱导,具有22%对映体过量。
实施例34:在作为反应介质的水中在咪唑烷酮型有机催化剂的存在下从
(IIa)制备光学富集的3-(苄基氧基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ie):
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中加入DBSA(20mol%,0.1mmol,33mg)并全部溶于去离子水。然后加入原料(E)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol,115mg)和手性诱导剂2,2,3-三甲基-5-苄基-4-咪唑烷酮单盐酸盐(20mol%,0.1mmol,25.5mg,用NaOH中和)。将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。最后将预先中和了的O-苄基羟基胺盐酸盐的水溶液(1.35当量,0.68mmol,110mg,用1.35当量NaOH中和)缓慢滴入反应体系中并将反应混合物在80℃下剧烈搅拌(900rpm)20小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释(5mL)并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机相最后用盐水洗涤(1×40mL),用无水Na2SO4干燥并减压蒸发有机溶剂。将得到的粗产物(Ie)用柱色谱纯化(SiO2,正-己烷:乙酸乙酯=2:1梯度洗脱)以得到(95mg,54%收率)纯产物(对映体混合物)(Ie)。最后将产物用1HNMR分析确定。对映体混合物的HPLC手性分析显示弱的手性诱导,具有18%对映体过量。
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说明书的下述内容涉及作为独立的项目所列出的本发明的实施方案:
1.制备式I的中间体的方法
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型,或者它是外消旋形式,并且
其中R1和R2相同或不同,并且独立地选自
(i)氢;
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基,其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代;
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基,其中烷氧基残基任选地被芳基取代;
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基,其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代;
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(vi)苄基;
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基,其中烷酰基残基任选地被芳基取代;
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基;
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基;
(xi)甲苯磺酰基;
(xii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷基残基;和
(xiii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷氧基残基;
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基;
该方法包括以下步骤:
(a)提供式II的中间体
(b)将式II的中间体与式III的胺反应以得到式I的中间体
HNR1R2 (III)
其中R1和R2如以上所定义,反应在质子溶剂、尤其是水中进行;或在质子溶剂的混合物中进行,其中混合物尤其包含水;或在步骤(b)中未加入溶剂。
2.第1项所述的方法,其中在步骤(b)中的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其任何组合,特别是水。
3.第1项所述的方法,其中步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行。
4.第1至3项所述的方法,其中步骤(b)在20℃至100℃、优选20℃至85℃下进行。
5.第1至4项中的任一项所述的方法,其中R1和R2相同并且选自
(i)氢;
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基,其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代;
(iii)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基,其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代;
(iv)苄基;
(v)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基;
(vi)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基;
(vii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷基残基;
并且特别是氢、甲基、N-α-甲基苄基或三甲基甲硅烷基。
6.第1至4项中的任一项所述的方法,其中R1和R2不同并且独立地选自
(i)氢;
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基,其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代;
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基,其中烷氧基残基任选地被芳基取代;
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基,其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代;
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(vi)苄基;
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基,其中烷酰基残基任选地被芳基取代;
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基;
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基;
(xi)甲苯磺酰基;
(xii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷基残基;和
(xiii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷氧基残基;
并且特别是R1是氢且R2是甲苯磺酰基、R1是氢且R2是苄基、R1是氢且R2是N-α-甲基苄基、R1是苄基且R2是N-α-甲基苄基、R1是苄基且R2是N-苄基-1-苯乙基、R1是氢且R2是O-苄基、R1是氢且R2是O-甲基、R1是氢且R2是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基、R1是氢且R2是甲氧基-苯基、R1是氢且R2是O-苯基或R1是氢且R2是O-三甲基甲硅烷基。
7.前述项中的任一项的方法,其中手性芳基残基选自N-α-甲基苄基、N-二[α-甲基苄基]、N-α-乙基-萘基、2-甲氧基苄基-1-苯基乙基、3,4-二甲氧基苄基-1-苯基乙基和N-苄基-1-苯乙基。
8.前述项中的任一项的方法,其中R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异戊基和叔丁基,特别是甲基。
9.第1至4项中的任一项所述的方法,其中式I的中间体是
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型,或者它是外消旋形式。
10.前述项中的任一项的方法,其中式III的胺选自氨、烷基胺、芳基胺、烷基-芳基胺、甲硅烷基胺和甲硅烷氧基胺。
11.前述项中的任一项的方法,其中的胺是烷基胺并且选自二甲基胺、叔丁基-氨基甲酸酯和O-甲基羟基胺。
12.第1至10项中的任一项所述的方法,其中的胺是芳基胺并且选自苄基胺、对-甲氧基苄基胺、3,4-二甲氧基苄基胺、对-甲氧基苯胺、甲苯磺酰基胺、苄基氨基甲酸酯、二苄基胺、萘基胺、O-苄基羟基胺、O-苯基羟基胺和二苯甲胺。
13.第1至10项中的任一项所述的方法,其中的胺是烷基-芳基胺并且选自甲基-苯基-胺、N-α-甲基苄基胺、N-二-[α-甲基苄基胺]和N-苄基-1-苯基乙基。
14.第1至10项中的任一项所述的方法,其中的胺是甲硅烷基胺并且选自六甲基二硅氮烷、二(三甲基甲硅烷基)氨化钾、二(三甲基甲硅烷基)氨化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨化锂、1,1,3,3-四甲基二硅氮烷和1,1,3,3-四甲基-1,3-二苯基硅氮烷。
15.第1至10项中的任一项所述的方法,其中的胺是甲硅烷氧基胺并且选自O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺、N,O-二(三甲基甲硅烷基)羟基胺。
16.前述项中的任一项的方法,其中胺在步骤(b)中的存在量通常是1.1至2.0当量、特别是1.2至1.7当量,相对于式II的中间体计。
17.前述项中的任一项所述的方法,其中反应时间是5至52小时、特别是6至48小时。
18.前述项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)是非催化的过程。
19.第18项所述的方法,其中步骤(b)在质子溶剂或质子溶剂的混合物中、在50℃至90℃、优选60℃至85℃、更优选约60℃下进行。
20.第18或19项所述的方法,其中步骤(b)在质子溶剂或质子溶剂的混合物中进行并且反应时间是10至30小时、优选约16小时。
21.第18项所述的方法,其中步骤(b)在未加入溶剂的条件下、在25℃至90℃、优选60℃至85℃、更优选约70℃下进行。
22.第18或21项所述的方法,其中步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行并且反应时间是8至20小时、优选约12小时。
23.第1至17项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)是过渡金属催化的过程、特别是利用包含过渡金属化合物和任选的至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程。
24.第23项所述的方法,其中步骤(b)中的过渡金属化合物选自铜化合物、铟化合物、锌化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物、特别是选自铜化合物、铟化合物、钪化合物、镱化合物和铁化合物。
25.第23或24项所述的方法,其中步骤(b)中的过渡金属化合物是铜化合物并且选自乙酸亚铜(I)、氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、三氟甲磺酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酰丙酮铜(II)、氯酸铜(II)及其任何组合,特别是选自乙酸亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)和溴化铜(II)。
26.第23或24项所述的方法,其中步骤(b)中的过渡金属化合物是铟化合物并且选自氯化铟(III)、氯化铟(II)、溴化铟(III)、高氯酸铟(III)和硝酸铟(III),特别是氯化铟(III)。
27.第23或24项所述的方法,其中步骤(b)中的过渡金属化合物是钪化合物并且选自三氟甲磺酸钪(III)、高氯酸钪(III)、氯化钪(III)和草酸钪(III),特别是三氟甲磺酸钪(III)。
28.第23或24项所述的方法,其中步骤(b)中的过渡金属化合物是铁化合物并且选自氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、乙酰丙酮亚铁(II)、乙酰丙酮铁(III)、六水合氯化铁(III)、三氟甲磺酸铁(III)、氯酸铁(III)和溴化铁(III),特别是氯化铁(III)。
29.第23或24项所述的方法,其中步骤(b)中的过渡金属化合物是钒化合物并且选自乙酰丙酮钒(III)、三氯氧钒(V)、氯化钒(IV)和特别是氯化或三氯氧钒(IV),特别是乙酰丙酮钒(III)。
30.第23至29项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)中的过渡金属化合物的存在量通常是2–25mol%、特别是4–20mol%、尤其是约8–15mol%,相对于式II的中间体计。
31.第23至30项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)中任选的至少一种配体选自单膦配体、双膦配体及其任何组合。
32.第23至31项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)中任选的至少一种配体选自单膦配体,特别是三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、三环己基膦、三-(邻-甲苯基)膦、三-(2-呋喃基)膦、三(二甲基氨基)膦、三苄基膦、三(吡咯烷-1-基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦及其任何组合。
33.第23至32项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)中任选的至少一种配体选自双膦配体,特别是1,2-二(二苯基-膦)苯、1,1-二(二-叔丁基膦)二茂铁、(氧基二-2,1-亚苯基)二-(二苯基膦)、(R)-2,2-二(二苯基膦)-1,1-联萘、(S)-2,2-二(二苯基膦)-1,1-联萘、(S,R)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔丁基膦、(R,S)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔丁基膦及其任何组合。
34.第23至33项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)中任选的至少一种配体的存在量通常是2–20mol%、特别是4–15mol%、尤其是8–10mol%,相对于式II的中间体计。
35.第23至34项中的任一项所述的方法,其中的过渡金属催化的过程任选地在碱的存在下进行,特别是其中的碱选自NatOBu、KOtBu、K2CO3、Na2CO3、KOAc、NaOAc及其任何组合、尤其是NaOtBu。
36.第35项所述的方法,其中碱的存在量通常是5–25mol%、特别是10–20mol%、尤其是约15mol%,相对于式II的中间体计。
37.第23至34项中的任一项所述的方法,其中过渡金属催化的过程在不存在碱的条件下进行。
38.第23至37项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在第63至65中的任一项所定义的表面活性剂的存在下进行。
39.第1至17项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)是酸催化的过程。
40.第39项所述的方法,其中步骤(b)中的酸是Lewis酸、特别是选自乙酸酮(II)、氯化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、氯化铁(III)、氯化铟(III)、氯化锌(II)、三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镱(III)和乙酰丙酮钒(III)。
41.第39项所述的方法,其中步骤(b)中的酸是酸、特别是选自4-十二烷基苯磺酸(DBSA)、磷钨酸、Nafion-H、三氟甲磺酸(HOTf)、磷钼酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸(PTSA)、氯磺酸、2,5-二硝基苯磺酸(DNBSA)、硫酸、聚苯乙烯磺酸(PSSA)、硼酸、苯基硼酸及其任何组合,特别是DBSA、PSSA或磷钨酸。
42.第39至41项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在质子溶剂或质子溶剂的混合物中进行,并且步骤(b)中的酸的存在量通常是5–30mol%、特别是8–25mol%、尤其是约10–20mol%,相对于式II的中间体计。
43.第39至42项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在质子溶剂或质子溶剂的混合物中进行并且步骤(b)在25℃至90℃、优选60℃至85℃、更优选约60℃至65℃下进行。
44.第39至43项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在质子溶剂或质子溶剂的混合物中进行并且反应时间是6至24小时、特别是10至24小时。
45.第39至41项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行并且步骤(b)中的酸的存在量通常是3–30mol%、特别是4–25mol%、尤其是约5–20mol%,相对于式II的中间体计。
46.第39至41和45项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行并且步骤(b)在20℃至90℃、优选20℃至60℃下进行。
47.第39至41、45和46项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行并且反应时间是10至52小时、特别是12至48小时。
48.第1至17项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)是有机催化的过程、特别是利用任选为手性的有机催化剂的有机催化的过程。
49.第48项所述的方法,其中步骤(b)中的有机催化剂选自氨基酸手性化合物、特别是选自焦谷氨酸、苏氨酸、天门冬氨酸酸及其任何组合。
50.第48项所述的方法,其中步骤(b)中的有机催化剂选自脯氨酸衍生物。
51.第48项所述的方法,其中步骤(b)中的有机催化剂选自咪唑烷酮衍生物。
52.第48项所述的方法,其中步骤(b)中的有机催化剂选自金鸡纳生物碱。
53.第48项所述的方法,其中步骤(b)中的有机催化剂选自硫脲衍生物。
54.第48至53项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)中的有机催化剂的存在量通常是1–30mol%、特别是3–25mol%、尤其是6–20mol%,相对于式II的中间体计。
55.第48至54项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在25℃至90℃、优选60℃至85℃、更优选60℃至80℃下进行。
56.第48至55项中的任一项所述的方法,其中反应时间是12至24小时、特别是15至20小时。
57.第1至17项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在促进剂的存在下进行。
58.第57项所述的方法,其中步骤(b)中的促进剂选自氟化醇、尤其选自三氟乙醇、六氟-2-丙醇及其任何组合。
59.第57或58项所述的方法,其中步骤(b)中的促进剂的存在量通常是1–15当量、特别是3–12当量、尤其是5–10当量,相对于式II的中间体计。
60.第57至59项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在50℃至90℃、优选60℃至85℃、更优选60℃至80℃下进行。
61.第57至60项中的任一项所述的方法,其中反应时间是12至30小时、特别是15至24小时。
62.第1至17项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在表面活性剂的存在下进行。
63.第62项所述的方法,其中的表面活性剂选自离子型、非离子型表面活性剂及其组合。
64.第62或63项所述的方法,其中的表面活性剂是离子型表面活性剂并且选自十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、N-月桂酰基肌氨酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、苄基十二烷基溴化铵及其任何组合,特别是十二烷基硫酸钠或十六烷基三甲基溴化铵。
65.第62或63项所述的方法,其中的表面活性剂是非离子型表面活性剂并且选自D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、4-聚氧乙烯辛烷基苯酚醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇十二烷基醚和聚氧乙基-α-生育酚癸二酸酯及其任何组合,特别是D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或聚氧乙基-α-生育酚癸二酸酯。
66.第62至65项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在质子溶剂或质子溶剂的混合物中进行并且表面活性剂的存在量通常是0.5–30wt%、特别是1–20wt%、尤其是2–15wt%,相对于式II的中间体计。
67.第62至66项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在质子溶剂或质子溶剂的混合物中进行并且在25℃至90℃、优选60℃至85℃和更优选60℃至65℃下进行。
68.第62至67项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在质子溶剂或质子溶剂的混合物中进行并且反应时间是10至20小时、尤其是15至20小时。
69.第62至65项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行并且表面活性剂的存在量通常是5–40wt%、特别是10–30wt%、尤其是15–20wt%,相对于式II的中间体计。
70.第62至65和69项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行并且在25℃至90℃、优选60℃至85℃和更优选60℃至65℃下进行。
71.第62至65、69和70项中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行并且反应时间是10至20小时、尤其是16至18小时。
72.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在20℃至65℃、优选在60℃下反应10至30小时、优选24小时以得到式I的中间体。
73.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下,
(i)乙酸酮(II)、优选存在量4–12mol%、更优选约10mol%,相对于式II的中间体计;
(ii)三苯基膦、优选存在量4–12mol%、更优选8–10mol%,相对于式II的中间体计;
(iii)十二烷基硫酸钠、优选存在量4–20mol%、更优选8–10mol%,相对于式II的中间体;和
(iv)NatOBu、优选存在量10–20mol%、更优选约15mol%,相对于式II的中间体计,
在30℃下反应5至7小时、优选6小时以得到式I的中间体。
74.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下,
(i)乙酸酮(II)、优选存在量4–12mol%、更优选约10mol%,相对于式II的中间体计;
(ii)十二烷基硫酸钠、优选存在量4–20mol%、更优选8–10mol%,相对于式II的中间体计;
在30℃至65℃、优选在60℃下反应5至7小时、优选6小时以得到式I的中间体。
75.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下,
(i)溴化铜(II)、优选存在量10–20mol%、更优选约15mol%,相对于式II的中间体计;或
(ii)氯化铁(III)、优选存在量10–20mol%、更优选约15mol%,相对于式II的中间体计;
在50℃至95℃、优选在80℃下反应10至20小时、优选15小时以得到式I的中间体。
76.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)氯化铟(III)的存在下(优选存在量10–20mol%、更优选约15mol%,相对于式II的中间体计)、在25℃至90℃、优选在60℃下在反应15至25小时、优选20小时以得到式I的中间体。
77.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)2,2,2-三氟乙醇的存在下(优选存在量5–15当量、更优选约5-10当量,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在80℃下反应10至20小时、优选16小时以得到式I的中间体。
78.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇的存在下(优选存在量5–15当量、更优选约5–10当量,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在65℃下反应15至25小时、优选20小时以得到式I的中间体。
79.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下,
(i)D-α-生育酚-聚乙二醇-琥珀酸酯、优选存在量2–15wt%,相对于式II的中间体计;或
(ii)聚氧乙基-α-生育酚癸二酸酯、优选存在量2–15wt%,相对于式II的中间体计;
在50℃至90℃、优选在65℃下反应10至20小时、优选15小时以得到式I的中间体。
80.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)十二烷基硫酸钠的存在下(优选存在量2–15wt%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在60℃下反应15至25小时、优选20小时以得到式I的中间体。
81.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)4-十二烷基苯磺酸(DBSA)的存在下(优选存在量15–25mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在65℃下反应5至20小时、优选12小时以得到式I的中间体。
82.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)聚苯乙烯磺酸(PSSA)的存在下(优选存在量5–15mol%、更优选约10mol%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在65℃下反应10至15小时、优选20小时以得到式I的中间体。
83.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)磷钨酸的存在下(优选存在量5–15mol%、更优选约10mol%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在65℃下反应10至25小时、优选15小时以得到式I的中间体。
84.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)酸活化剂Nafion NR50的存在下(优选存在量5–15mol%、更优选约10mol%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在65℃下反应10至25小时、优选18小时以得到式I的中间体。
85.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在步骤(b)中未加入溶剂的条件下、在25℃至90℃、优选在70℃下反应8至20小时、优选12小时以得到式I的中间体。
86.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在步骤(b)中未加入溶剂的条件下、在(i)4-十二烷基苯磺酸(DBSA)的存在下(优选存在量15–25mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计)、在25℃至50℃、优选在室温下反应24至52小时、优选48小时以得到式I的中间体。
87.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在步骤(b)中未加入溶剂的条件下、在(i)磷钨酸的存在下(优选存在量3–10mol%、更优选约5mol%,相对于式II的中间体计)、在25℃至90℃、优选在60℃下反应10至25小时、优选18小时以得到式I的中间体。
88.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在步骤(a)和步骤(b)中未加入溶剂的条件下、在(i)十二烷基硫酸钠的存在下(优选存在量10–30mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计)、在25℃至90℃、优选在60℃下反应10至25小时、优选16小时以得到式I的中间体。
89.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与苄基胺(存在量1.1至1.5当量、优选约1.2当量,相对于式II的中间体计)在步骤(b)中未加入溶剂的条件下、在(i)十六烷基三甲基溴化铵的存在下(优选存在量10–30mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计)、在25℃至90℃、优选在60℃下反应10至25小时、优选18小时以得到式I的中间体。
90.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是O-苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与O-苄基羟基胺(存在量1.1至2.0当量、优选约1.4当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)4-十二烷基苯磺酸(DBSA)的存在下(优选存在量15–25mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在60℃下反应10至30小时、优选24小时以得到式I的中间体。
91.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是O-苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与O-苄基羟基胺(存在量1.1至2.0当量、优选约1.4当量,相对于式II的中间体计)在水中、在(i)2,2,2-三氟乙醇的存在下(优选存在量1–15当量、优选约3–12当量、更优选约5当量,相对于式II的中间体计)、在50℃至90℃、优选在60℃下反应10至30小时、优选24小时以得到式I的中间体。
92.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是O-苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与O-苄基羟基胺(存在量1.1至2.0当量、优选约1.4当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下,
(i)三氟甲磺酸钪(III)、优选存在量1–30mo%、优选约5–25mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计;和
(ii)十二烷基硫酸钠、存在量1–30mol%、优选约5–25mol%、更优选约20mol%,相对于式II的中间体计;
在50℃至90℃、优选在60℃下反应10至30小时、优选24小时以得到式I的中间体。
93.第1项所述的方法,其中R1是氢、R2是O-苄基且R3是甲基;
该方法包括或由以下步骤组成:
(a)提供式II的中间体,其中R3是甲基;
(b)将式II的中间体与O-苄基羟基胺(存在量1.1至2.0当量、优选约1.4当量,相对于式II的中间体计)在水中、在以下物质的存在下,
(i)2,2,2-三氟乙醇、存在量1–15当量、优选约3–12当量、更优选约5当量,相对于式II的中间体计;和
(ii)十二烷基硫酸钠、优选存在量1–30mol%、优选约5–20mol%、更优选约8mol%,相对于式II的中间体计;
在50℃至90℃、优选在60℃下反应10至30小时、优选24小时以得到式I的中间体。
94.前述项中的任一项所述的方法在制备抗糖尿病药、尤其是(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中的应用。
Claims (17)
1.制备式I的中间体的方法
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型,或者它是外消旋形式,并且
其中R1和R2相同或不同,并且独立地选自
(i)氢;
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基,其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代;
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基,其中烷氧基残基任选地被芳基取代;
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基,其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代;
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(vi)苄基;
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基,其中烷酰基残基任选地被芳基取代;
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基,其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基;
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基;
(xi)甲苯磺酰基;
(xii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷基残基;和
(xiii)具有3至15个碳原子的任选为手性的甲硅烷氧基残基;
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基;
该方法包括以下步骤:
(a)提供式II的中间体,
(b)将式II的中间体与式III的胺反应以得到式I的中间体
HNR1R2 (III)
其中R1和R2如以上所定义,反应在质子溶剂、尤其是水中进行;或在质子溶剂的混合物中进行,其中混合物尤其包含水;或在步骤(b)中未加入溶剂。
2.权利要求1所述的方法,其中步骤(b)中的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟-2-丙醇、戊醇及其任何组合,特别是水。
3.权利要求1的方法,其中步骤(b)在未加入溶剂的条件下进行。
4.前述权利要求中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在20℃至100℃、优选20℃至85℃下进行。
6.前述权利要求中的任一项所述的方法,其中步骤(b)是非催化的过程。
7.权利要求1至5中的任一项所述的方法,其中步骤(b)是过渡金属催化的过程、特别是利用包含过渡金属化合物和任选的至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程。
8.权利要求7所述的方法,其中步骤(b)中的过渡金属化合物选自铜化合物、铟化合物、锌化合物、铁化合物、锰化合物、铈化合物、铋化合物、钪化合物、镱化合物、钇化合物、锡化合物和钒化合物、特别是选自铜化合物、铟化合物、钪化合物、镱化合物和铁化合物。
9.权利要求7或8所述的方法,其中过渡金属催化的过程任选地在碱的存在下进行,特别是其中的碱选自NatOBu、KtOBu、K2CO3、Na2CO3、KOAc、NaOAc及其任何组合、尤其是NatOBu。
10.权利要求7或8所述的方法,其中过渡金属催化的过程在不存在碱的条件下进行。
11.权利要求1至5中的任一项所述的方法,其中步骤(b)是酸催化的过程。
12.权利要求11所述的方法,其中步骤(b)中的酸是Lewis酸、特别是选自乙酸酮(II)、氯化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)、氯化铁(III)、氯化铟(III)、三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镱(III)和乙酰丙酮钒(III)。
13.权利要求11所述的方法,其中步骤(b)中的酸是酸、特别是选自4-十二烷基苯磺酸(DBSA)、磷钨酸、Nafion-H、三氟甲磺酸(HOTf)、磷钼酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸(PTSA)、氯磺酸、2,5-二硝基苯磺酸(DNBSA)、硫酸、聚苯乙烯磺酸(PSSA)、硼酸、苯基硼酸及其任何组合,特别是DBSA、PSSA或磷钨酸。
14.权利要求1至5中的任一项所述的方法,其中步骤(b)是有机催化的过程、特别是利用任选为手性的有机催化剂的有机催化的过程。
15.权利要求1至5中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在促进剂的存在下进行,所述促进剂尤其选自氟化醇、尤其选自三氟乙醇、六氟-2-丙醇及其任何组合。
16.权利要求1至5中的任一项所述的方法,其中步骤(b)在表面活性剂的存在下进行,尤其是其中的表面活性剂选自离子型、非离子型表面活性剂及其组合。
17.权利要求1至16中的任一项所述的方法在制备抗糖尿病药、尤其是(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中的应用。
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