CN113072456B - 一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性α‑二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法，其中手性α‑二氟甲基氨基酸类化合物是具有下式I、式II或式III所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的左旋体或右旋体：
Figure DDA0003015808040000011
式中：*代表手性碳原子；取代基R1、R8选自烷基、芳基或苄基；取代基R2选自烷基、苄基、烯丙基、C3‑10的环烷基、C6‑20的芳基；取代基R5、R6、R7分别选自氢、烷基、芳基。本发明以手性膦配体与金属形成的络合物为催化剂催化一类不对称二氟甲基化反应为关键步骤，以高活性和选择性制备关键中间体手性α‑二氟甲基氨基酸类化合物。本发明的制备方法简单，具有生物医学实用性和工业应用前景。

Description

一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于不对称有机合成技术领域，具体涉及一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法。
背景技术
在有机化合物中引入含氟官能团会引起其理化性质、生物活性等发生显著改变或提升，并且有机含氟化合物在医药、农药和新材料等方面发挥着不可或缺的作用，实现分子的二氟甲基化是氟化学的热门研究领域。近年来，各类二氟甲基化试剂(含氟甲烷类、TMS类、含氟羧酸类等)以高效、安全、经济的优点应用于二氟甲基化反应，但是不对称二氟甲基化反应目前鲜有报道。由于氨基酸类化合物具有独特的生物特性，并且α-二氟甲基氨基酸类化合物也具有潜在的药用价值，在氨基酸类化合物中引入二氟甲基在医药科学中具有很高的研究价值和应用前景。
α-二氟甲基氨基酸类化合物作为一种基本的生物分子，其具有特定的含氟官能团，并且能够使其靶酶失活，在多种细胞过程中发挥着关键作用。通过这一机理途径可以将α-二氟甲基氨基酸类化合物设计为其他自杀抑制剂的潜在候选药物。例如，鸟氨酸脱羧酶(ODC)是多胺生物合成的关键调节因子，而ODC的异常表达是导致肿瘤发生的关键因素，使其成为治疗干预的可能靶点。而α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)作为一种ODC的抑制剂，具有一定程度抗癌和化学预防的潜在作用。然而DFMO的对映异构体及其外消旋体表现出不同的药理特性，其中手性DFMO表现出更加出色的药效。由于目前氨基酸类化合物引入手性二氟甲基难以实现，使得上述α-二氟甲基氨基酸类药物仍作为两种对映体的混合物销售。因此，实现氨基酸立体选择性二氟甲基化的合成催化方法可能对新药物的发现和开发具有一定促进作用。
然而，直接进行二氟甲基转化的立体化学控制尚未报道。手性α-二氟甲基氨基酸类化合物的广泛应用促使我们寻找一种对氨基酸进行二氟甲基化转化的方法。现有的途径需要较多的强碱，涉及多步合成和苛刻的条件。因此，迫切需要开发一种从简单易得的骨架出发，以精准、快速的方式高收率、高对映选择性制备结构多样的手性α-二氟甲基氨基酸类化合物的通用策略。
发明内容
本发明针对上述现有技术所存在的问题，旨在提供一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法。本发明手性α-二氟甲基氨基酸类化合物可以在生物、医药等领域表现出良好的生物活性，从而进一步拓展手性α-二氟甲基氨基酸类化合物在生物医学上的应用。
本发明手性α-二氟甲基氨基酸类化合物，是具有下式I、式II或式III所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的左旋体或右旋体：
Figure BDA0003015808030000021
式中：*代表手性碳原子；取代基R1、R8选自烷基、芳基或苄基；取代基R2选自烷基、苄基、烯丙基、C3-10的环烷基、C6-20的芳基；取代基R5、R6、R7分别选自氢、烷基、芳基。其中，所述芳基为苯基、亚苯基、萘基、亚奈基、芘基、蒽基或菲基。
本发明手性α-二氟甲基氨基酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下，化合物1与化合物2发生不对称二氟甲基化反应，制得关键中间体3；在有机溶剂中，中间体3在酸的作用下水解，分离提纯后得到目标产物I；
(2)目标产物I在酸的作用下进一步水解，分离提纯后得到目标产物II；
(3)在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下，化合物1与化合物4发生不对称二氟甲基化反应，分离提纯后得到目标产物III。
所述碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾、氢化钠中的一种或两种以上。
所述催化剂是由手性膦配体与金属催化剂前体络合获得，具体是在惰性气氛、有机溶剂中，于-78℃～100℃下反应10分钟～1小时而得到的络合物。
所述手性膦配体具有如下结构：
Figure BDA0003015808030000022
式中：R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13分别独立地选自氢、卤素、或者取代或未取代的以下基团：C1-10烷基、C3-10的环烷基、2-呋喃基或C6-20的芳基。进一步地，所述手性膦配体中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13分别独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基、2-呋喃基或芳基。其中，所述芳基为苯基、亚苯基、萘基、亚奈基、芘基、蒽基或菲基。
更进一步地，所述手性膦配体优选为
Figure BDA0003015808030000031
使用该类手性膦配体与金属催化剂前体结合催化该类不对称二氟甲基化反应，能够得到较高的产率和较高的立体选择性的手性α-二氟甲基氨基酸类化合物，详见实施例1-4。
所述金属催化剂前体为四氟硼酸四(乙腈)铜、六氟磷酸四(乙腈)铜、高氯酸四(乙腈)铜、碘化亚铜、氯化亚铜、三氟甲烷磺酸亚铜甲苯络合物、醋酸银、苯甲酸银、氧化银、碳酸银、高氯酸银、四氟硼酸银、三异丙氧基氯化钛、二溴化锌、溴化锂、碘化锂、三氟甲磺酸钪中的一种或两种以上。
所述手性膦配体与金属催化剂前体的摩尔比为1～10:1，优选为1～2:1。
步骤(1)中，催化剂以及目标产物I的合成采用一步法制备，碱、金属催化剂前体、手性膦配体、化合物1与化合物2的投料比例为1～100：0.001～0.1：0.0012～0.12：1～100：1，优选比例为10：0.1：0.12：10：1。
步骤(3)中，催化剂以及目标产物III的合成采用一步法制备，碱、金属催化剂前体、手性膦配体、化合物1与化合物4的投料比例为1～100：0.001～0.1：0.0012～0.12：1～100：1；优选比例为10：0.1：0.12：10：1。
所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
所述酸为盐酸、硫酸、四氟硼酸、高氯酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、氢氟酸、苯甲酸、磷酸中的一种或两种以上。酸的添加量以调节体系pH值至1-7之间为准。
步骤(1)(3)的反应过程中，反应温度为-78℃～120℃，反应时间为24-240小时，薄层色谱点板确定反应终点。进一步地，反应温度优选为0℃～50℃，反应时间优选为24～96小时。
反应路线如下所示：
Figure BDA0003015808030000041
上式中：取代基R1、R8选自烷基、芳基或苄基；取代基R2选自烷基、苄基、烯丙基、C3-10的环烷基、C6-20的芳基；取代基R3、R4、R5、R6、R7分别选自氢、烷基、芳基。其中，所述芳基为苯基、亚苯基、萘基、亚奈基、芘基、蒽基或菲基。
X取自氟、氯、溴、碘或-OR5，其中R5选自乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、磺酰基或烷基。
*表示立体异构中心，化合物I、II、III为R构型或为S构型；或者*表示化合物I、II、III为消旋体。
本发明合成手性α-二氟甲基氨基酸类化合物I具体步骤如下：
氩气氛围下，将金属催化剂前体加入手性膦配体的有机溶剂中混合预搅30分钟，随后在氩气保护下，将化合物1、化合物2、碱加入混合体系中，在-78℃～120℃下反应24-120小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后向反应体系中加入1mol/L盐酸水溶液调节pH值至1-7之间，搅拌3-12小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后向混合液中加入碱调节pH值至8-15之间，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，通过柱层析分离得到目标产物I。
本发明合成手性α-二氟甲基氨基酸类化合物II具体步骤如下：
氩气氛围下，将金属催化剂前体加入手性膦配体的有机溶剂中混合预搅30分钟，随后在氩气保护下，将化合物1、化合物2、碱加入混合体系中，在-78℃～120℃下反应24-120小时，薄层色谱点板确定反应终点；将反应液减压浓缩；随后向反应体系中加入1mol/L盐酸水溶液调节pH值至1-7之间，搅拌3-12小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后水相用氯仿洗涤，水相减压浓缩，通过柱层析分离，得到化合物I；再将化合物I溶于12mol/L盐酸水溶液中，120～200℃下回流搅拌12-24小时，减压浓缩，直接得到目标产物II。
本发明合成手性α-二氟甲基氨基酸类化合物III具体步骤如下：
合成手性α-二氟甲基氨基酸类化合物III步骤：氩气氛围下、将金属催化剂前体加入手性膦配体的有机溶剂中混合预搅30分钟，随后在氩气保护下，将化合物1、化合物4、碱加入混合体系中，在-78℃～120℃下反应24-120小时，薄层色谱点板确定反应终点，通过柱层析分离得到目标产物III。
本发明通过醛亚胺酯化合物和一取代二氟甲烷为起始原料，在金属催化剂前体、手性膦配体、碱三者协同作用下经过不对称二氟甲基化反应，通过一步反应首次以较好收率、高对映选择性及接近克级规模以精准、快速的方式制备手性α-二氟甲基氨基酸类化合物，具有生物医学实用性和工业应用前景。
具体实施方式
实施例1：(R)-α-二氟甲基丙氨酸苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000051
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1a(26.7mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约24小时，直到底物1a完全消耗(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基丙氨酸苄酯2a(17.4mg，76％yield，96％ee)，为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.28(m,5H),5.90(t,J＝56.2Hz,1H),5.22(s,2H),1.72(brs,2H),1.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.93(d,J＝4.9Hz),135.17,128.81,128.69,128.25,116.24(t,J＝246.9Hz),67.74,60.50(t,J＝21.2Hz),20.49.19FNMR(375MHz,CDCl3)δ-128.91(d,J＝277.7Hz),-132.42(d,J＝277.5Hz).ESI-MS:calculated[C11H13F2NO2+H]+:230.0987,found:230.0986.[α]20 D＝+10.8(c＝0.60,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:96％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝6.40min,t2(minor)＝6.95min.
实施例2：(R)-α-二氟甲基丙氨酸苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000061
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-4-异丙基噁唑啉(5.9mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1a(26.7mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约24小时，直到底物1a完全消耗(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基丙氨酸苄酯2a(11.7mg，51％yield，72％ee)，为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.28(m,5H),5.90(t,J＝56.2Hz,1H),5.22(s,2H),1.72(brs,2H),1.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.93(d,J＝4.9Hz),135.17,128.81,128.69,128.25,116.24(t,J＝246.9Hz),67.74,60.50(t,J＝21.2Hz),20.49.19FNMR(375MHz,CDCl3)δ-128.91(d,J＝277.7Hz),-132.42(d,J＝277.5Hz).ESI-MS:calculated[C11H13F2NO2+H]+:230.0987,found:230.0986.The product was analyzed byHPLC to determine the enantiomeric excess:72％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝6.05min,t2(minor)＝6.55min.
实施例3：(R)-α-二氟甲基丙氨酸苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000062
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-4-叔丁基噁唑啉(6.1mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1a(26.7mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约24小时，直到底物1a完全消耗(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基丙氨酸苄酯2a(13.3mg，76％yield，92％ee)，为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.28(m,5H),5.90(t,J＝56.2Hz,1H),5.22(s,2H),1.72(brs,2H),1.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.93(d,J＝4.9Hz),135.17,128.81,128.69,128.25,116.24(t,J＝246.9Hz),67.74,60.50(t,J＝21.2Hz),20.49.19FNMR(375MHz,CDCl3)δ-128.91(d,J＝277.7Hz),-132.42(d,J＝277.5Hz).ESI-MS:calculated[C11H13F2NO2+H]+:230.0987,found:230.0986.The product was analyzed byHPLC to determine the enantiomeric excess:96％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝6.06min,t2(minor)＝6.56min.
实施例4：(R)-α-二氟甲基丙氨酸苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000071
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-4-苯基噁唑啉(6.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1a(26.7mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约24小时，直到底物1a完全消耗(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基丙氨酸苄酯2a(15.1mg，66％yield，94％ee)，为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.28(m,5H),5.90(t,J＝56.2Hz,1H),5.22(s,2H),1.72(brs,2H),1.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.93(d,J＝4.9Hz),135.17,128.81,128.69,128.25,116.24(t,J＝246.9Hz),67.74,60.50(t,J＝21.2Hz),20.49.19FNMR(375MHz,CDCl3)δ-128.91(d,J＝277.7Hz),-132.42(d,J＝277.5Hz).ESI-MS:calculated[C11H13F2NO2+H]+:230.0987,found:230.0986.The product was analyzed byHPLC to determine the enantiomeric excess:94％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝6.07min,t2(minor)＝6.58min.
实施例5：(R)-α-二氟甲基亮氨酸苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000081
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1b(30.8mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约72小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基亮氨酸苄酯2b(14.0mg，52％yield，92％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42–7.31(m,5H),6.18–5.55(m,1H),5.28–5.11(m,2H),1.82–1.71(m,2H),1.66(brs,2H),1.60–1.51(m,1H),0.95(d,J＝6.3Hz,3H),0.79(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.86(d,J＝5.8Hz),135.00,128.79,128.75,128.59,116.54(dd,J＝247.8,246.7Hz),67.81,63.93(t,J＝19.6Hz),42.15,24.56,23.84,22.83.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-128.02(d,J＝275.7Hz),-132.96(d,J＝275.7Hz).ESI-MS:calculated[C14H19F2NO2+H]+:272.1457,found:272.1461.[α]20 D＝-2.4(c＝0.47,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:92％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝5.96min,t2(minor)＝6.70min.
实施例6：(R)-α-二氟甲基蛋氨酸甲酯的制备
Figure BDA0003015808030000082
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1c(25.0mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约120小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基蛋氨酸甲酯2c(14.0mg，66％yield，97％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.89(t,J＝56.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.75–2.61(m,1H),2.47–2.36(m,1H),2.21–2.03(m,4H),1.93–1.82(m,1H),1.67(brs,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.18(d,J＝6.3Hz),116.01(t,J＝246.8Hz),63.85(t,J＝20.3Hz),53.17,33.72(dd,J＝3.7,1.8Hz),28.14,15.68.19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-128.05(d,J＝278.0Hz),-132.46(d,J＝278.4Hz).ESI-MS:calculated[C7H13F2NO2S+H]+:214.0708,found:214.0718.[α]20 D＝-11.5(c＝0.27,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine theenantiomeric excess:97％ee(CHIRALPAK AD-H,hexane/i-PrOH＝90/10,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(minor)＝7.42min,t2(major)＝8.10min.
实施例7：(R)-α-二氟甲基天冬氨酸二苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000091
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1d(40.1mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基天冬氨酸二苄酯2d(24.0mg,66％yield,90％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.27(m,10H),5.80(t,J＝55.8Hz,1H),5.15(s,2H),5.10–5.03(m,2H),3.09(d,J＝16.4Hz,1H),2.71(d,J＝16.4Hz,1H),2.14(brs,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.41(d,J＝3.7Hz),169.74,135.27,135.01,128.75,128.68,128.64,128.52,128.42,115.55(t,J＝249.6Hz),68.19,67.13,62.24(t,J＝20.9Hz),38.10(t,J＝3.8Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-128.53(d,J＝279.2Hz),-130.80(d,J＝279.2Hz).ESI-MS:calculated[C19H19F2NO4+Na]+:386.1174,found:386.1174.[α]20 D＝+10.9(c＝0.80,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:90％ee(CHIRALPAK AD-H,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(minor)＝12.43min,t2(major)＝15.41min.
实施例8：(R)-α-二氟甲基谷氨酸二苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000101
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1e(41.5mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基谷氨酸二苄酯2e(23.6mg,62％yield,97％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,Acetone)δ7.46–7.29(m,10H),6.08(t,J＝56.1Hz,1H),5.27–5.20(m,2H),5.10(s,2H),2.66–2.56(m,1H),2.36–2.25(m,1H),2.24–2.14(m,1H),2.02–1.82(m,3H).13C NMR(125MHz,CD3CN)δ173.84,171.89(d,J＝5.4Hz),137.89,137.09,130.01,129.96,129.85,129.64,129.54,129.49,118.02(t,J＝245.8Hz),68.78,67.43,64.67(t,J＝20.2Hz),29.95(dd,J＝4.1,2.5Hz),29.44.19F NMR(470MHz,CD3CN)δ-128.77(d,J＝278.0Hz),-133.04(d,J＝278.4Hz).ESI-MS:calculated[C20H21F2NO4+H]+:378.1511,found:378.1507.[α]20 D＝+29.3(c＝0.33,CH2Cl2).The product was analyzedby HPLC to determine the enantiomeric excess:97％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝11.13min,t2(minor)＝12.16min.
实施例9：(R)-α-二氟甲基高苯丙氨酸苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000111
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1f(31.9mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约144小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基高苯丙氨酸苄酯2f(22.0mg,69％yield,96％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.33(m,5H),7.26–7.22(m,2H),7.21–7.15(m,1H),7.08–7.01(m,2H),5.92(t,J＝56.3Hz,1H),5.27–5.12(m,2H),2.82–2.72(m,1H),2.41–2.32(m,1H),2.17–2.07(m,1H),1.91–1.82(m,1H),1.71(brs,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.95(d,J＝5.9Hz),140.72,135.11,128.87,128.67,128.62,128.47,126.37,116.23(t,J＝246.8Hz),67.85,64.09(t,J＝20.1Hz),36.16,29.59.19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-127.57(d,J＝278.8Hz),-132.72(d,J＝278.8Hz).ESI-MS:calculated[C18H19F2NO2+H]+:320.1457,found:320.1458.[α]20 D＝-10.3(c＝0.53,CH2Cl2).The product was analyzedby HPLC to determine the enantiomeric excess:96％ee(CHIRALPAK IE,hexane/i-PrOH＝95/5,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(minor)＝10.20min,t2(major)＝10.93min.
实施例10：(R)-α-二氟甲基苯丙氨酸苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000112
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1g(30.5mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基苯丙氨酸苄酯2g(22.0mg,72％yield,91％ee)，为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.33(m,3H),7.31–7.26(m,2H),7.25–7.18(m,3H),7.10–7.00(m,2H),5.99(dd,J＝56.3,55.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.21(d,J＝13.4Hz,1H),2.87(d,J＝13.4Hz,1H),1.67(brs,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.08(d,J＝5.5Hz),134.89,133.86,130.13,128.80,128.78,128.75,127.63,116.38(t,J＝248.0Hz),67.89,64.85(t,J＝19.6Hz),40.17(t,J＝2.5Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-127.52(d,J＝279.0Hz),-132.61(d,J＝278.0Hz).ESI-MS:calculated[C17H17F2NO2+H]+:306.1300,found:306.1299.[α]20 D＝+48.2(c＝0.53,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLCto determine the enantiomeric excess:91％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝97/3,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝12.32min,t2(minor)＝14.54min.
实施例11：(R)-α-二氟甲基-O-苄基-酪氨酸苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000121
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1h(35.7mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约120小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基-O-苄基-酪氨酸苄酯2h(29.1mg,71％yield,90％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47–7.26(m,10H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),5.98(t,J＝55.8Hz,1H),5.22–5.10(m,2H),5.01(s,2H),3.15(d,J＝13.6Hz,1H),2.81(d,J＝13.6Hz,1H),1.67(brs,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.16(d,J＝5.6Hz),158.34,137.01,134.94,131.17,128.79,128.77,128.75,128.15,127.60,126.00,116.42(t,J＝247.9Hz),115.05,70.11,67.84,64.92(t,J＝19.4Hz),39.34.19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-127.48(d,J＝278.3Hz),-132.63(d,J＝279.0Hz).ESI-MS:calculated[C24H23F2NO3+H]+:412.1719,found:412.1732.[α]20 D＝+64.6(c＝0.50,CH2Cl2).Theproduct was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:90％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝95/5,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝14.94min,t2(minor)＝16.84min.
实施例12：(R)-α-二氟甲基-N-苄基色氨酸甲酯的制备
Figure BDA0003015808030000131
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1i(35.8mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基-N-苄基色氨酸甲酯2f(24.2mg,67％yield,89％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63–7.52(m,1H),7.32–7.25(m,4H),7.20–7.11(m,2H),7.09–7.01(m,2H),6.97(s,1H),6.03(t,J＝55.8Hz,1H),5.33–5.20(m,2H),3.59(s,3H),3.38(d,J＝14.4Hz,1H),3.10(d,J＝14.4Hz,1H),1.75(brs,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.24(d,J＝5.0Hz),137.38,136.59,128.94,128.59,127.84,127.76,126.90,122.23,119.78,119.08,116.58(t,J＝247.7Hz),109.95,107.27,65.03(t,J＝19.2Hz),52.80,50.07,30.09.19FNMR(470MHz,CDCl3)δ-127.36(d,J＝278.7Hz),-132.69(d,J＝279.0Hz).ESI-MS:calculated[C20H20F2N2O2+H]+:359.1566,found:359.1571.[α]20 D＝+4.3(c＝0.80,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:89％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:254nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝11.30min,t2(minor)＝13.87min.
实施例13：(R)-α-二氟甲基烯丙基甘氨酸苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000141
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1l(25.5mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约72小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基烯丙基甘氨酸苄酯2l(17.0mg,67％yield,96％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.32(m,5H),5.91(t,J＝56.0Hz,1H),5.69–5.57(m,1H),5.27–5.09(m,4H),2.68–2.56(m,1H),2.42–2.30(m,1H),1.71(brs,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.07(d,J＝5.6Hz),135.09,130.31,128.80,128.76,128.51,121.07,116.20(t,J＝247.4Hz),67.90,63.58(t,J＝20.0Hz),39.62(t,J＝3.8Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-127.63(d,J＝279.2Hz),-132.40(d,J＝278.8Hz).ESI-MS:calculated[C13H15F2NO2+H]+:256.1144,found:256.1144.[α]20 D＝+19.6(c＝0.43,CH2Cl2).Theproduct was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:96％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝6.65min,t2(minor)＝7.51min.
实施例14：(R)-α-二氟甲基对氯苯甘氨酸甲酯的制备
Figure BDA0003015808030000142
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1n(28.8mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基对氯苯甘氨酸甲酯2n(17.0mg,68％yield,96％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63–7.51(m,2H),7.43–7.35(m,2H),6.39(t,J＝55.5Hz,1H),3.81(s,3H),2.03(brs,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.82(d,J＝6.4Hz),135.13,134.57(d,J＝4.7Hz),129.10,127.81,115.34(t,J＝246.8Hz),65.84(t,J＝21.6Hz),53.45.19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-128.73(d,J＝275.3Hz),-133.24(d,J＝274.6Hz).ESI-MS:calculated[C10H10ClF2NO2+H]+:250.0441,found:250.0439.[α]20 D＝+3.0(c＝0.67,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:96％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(major)＝7.41min,t2(minor)＝7.91min.
实施例15：(R)-α-二氟甲基苯甘氨酸甲酯的制备
Figure BDA0003015808030000151
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1m(25.3mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌3小时(通过TLC监测)；随后在混合液中加入碳酸钾调节酸碱度至碱性，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基苯甘氨酸甲酯2m(13.5mg,63％yield,98％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65–7.56(m,2H),7.47–7.30(m,3H),6.44(t,J＝55.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.09(brs,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.21(d,J＝6.7Hz),136.13(d,J＝4.6Hz),128.97,128.95,126.17,115.62(t,J＝246.4Hz),66.18(t,J＝21.2Hz),53.29.19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-128.71(d,J＝275.4Hz),-133.41(d,J＝275.1Hz).ESI-MS:calculated[C10H11F2NO2+H]+:216.0831,found:216.0827.[α]20 D＝+5.3(c＝0.43,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:98％ee(CHIRALPAK AD-H,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:211nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(minor)＝6.79min,t2(major)＝7.56min.
实施例16：(R)-2-(二氟甲基)-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸苄酯的制备
Figure BDA0003015808030000161
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1m(27.9mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约96小时(通过TLC监测)，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性2-(二氟甲基)-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸苄酯2p(17.7mg，54％yield，97％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94–7.83(m,2H),7.52–7.46(m,1H),7.45–7.40(m,2H),7.39–7.28(m,5H),6.48(dd,J＝56.9,54.8Hz,1H),5.34–5.13(m,2H),3.32–3.10(m,2H),2.63–2.50(m,1H),2.46–2.32(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.04,169.47(d,J＝8.4Hz),135.33,133.30,131.73,128.74,128.66,128.50,128.48,128.03,115.04(dd,J＝245.9,243.9Hz),85.68(dd,J＝25.0,22.3Hz),67.61,36.65,24.14(d,J＝2.1Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-128.42(d,J＝285.3Hz),-132.39(d,J＝284.6Hz).ESI-MS:calculated[C19H17F2NO2+H]+:330.1300,found:330.1295.[α]20 D＝-44.4(c＝0.47,CH2Cl2).Theproduct was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:97％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝85/15,detector:254nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(minor)＝4.94min,t2(major)＝5.52min.
实施例17：(R)-2-(二氟甲基)-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003015808030000162
在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1q(25.3mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约216小时(通过TLC监测)，然后以石油醚/乙酸乙酯按照体积比10：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性2-(二氟甲基)-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯2q(12.6mg，50％yield，96％ee)，为无色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96–7.79(m,2H),7.53–7.36(m,3H),6.45(dd,J＝56.9,54.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.32–3.11(m,2H),2.63–2.52(m,1H),2.46–2.35(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.00,170.13(d,J＝8.2Hz),133.29,131.73,128.67,128.48,115.07(dd,J＝246.1,243.8Hz),85.64(dd,J＝24.9,22.0Hz),53.16,36.59,24.16(d,J＝1.9Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-128.58(d,J＝284.6Hz),-132.25(d,J＝284.5Hz).ESI-MS:calculated[C13H13F2NO2+H]+:254.0987,found:254.0995.[α]20 D＝-42.0(c＝0.40,CH2Cl2).The product was analyzed by HPLC to determine the enantiomeric excess:96％ee(CHIRALPAK IC,hexane/i-PrOH＝95/5,detector:254nm,T＝30℃,flow rate:1mL/min),t1(minor)＝6.32min,t2(major)＝7.46min.
实施例18：(R)-α-二氟甲基鸟氨酸盐酸盐的制备
Figure BDA0003015808030000171
(1)在25℃和氩气保护下，向10mLSchlenk反应管中加入四氟硼酸四(乙腈)铜(3.2mg,0.01mmol,10mol％)和(R,S)[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-3-苯基-4-苯基噁唑啉(7.3mg,0.012mmol,12mol％)和1mL一氯二氟甲烷储存溶液(1M，10.0当量)搅拌30分钟。碳酸铯(325mg,1.0mmol,10.0当量)和醛亚胺酯1u(39.1mg,0.1mmol,1.0当量)依次加入到反应管中。在25℃下搅拌约48小时(通过TLC监测)；随后在该反应体系中加入4毫升1摩尔每升盐酸水溶液，搅拌12小时(通过TLC监测)；随后混合液中加入氯仿(2毫升)洗涤三次，然后将水相减压浓缩，再以二氯甲烷/甲醇按照体积比5：1混合作为洗脱剂，通过柱层析分离得到手性二氟甲基鸟氨酸甲酯盐酸盐2v(15.0mg，56％yield，96％ee)，为白色固体。
1H NMRNMR(600MHz,D2O)δ6.59(t,J＝52.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),2.35–2.25(m,1H),2.22–2.12(m,1H),2.01–1.88(m,1H),1.80–1.69(m,1H).13C NMR(150MHz,D2O)δ166.96(d,J＝6.4Hz),114.02(t,J＝249.1Hz),64.87(t,J＝20.2Hz),55.42,39.18,28.50,21.21.19F NMR(565MHz,D2O)δ-126.71(d,J＝281.1Hz),-132.05(d,J＝281.1Hz).ESI-MS:calculated[C7H14F2N2O2+Na]+:219.0916,found:219.0915.[α]20 D＝1.5(c＝0.75,MeOH).
(2)在10mL Schlenk反应管中加入2v(15.0mg,0.056mmol,1.0当量)以及4毫升12M浓盐酸，在150℃下回流24小时。反应溶液直接减压浓缩，直接得到手性二氟甲基鸟氨酸盐酸盐3(14.0mg，98％yield)，为白色固体。
1H NMRNMR(600MHz,D2O)δ6.44(t,J＝53.0Hz,1H),3.17–3.01(m,2H),2.24–2.12(m,1H),2.09–1.97(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.79–1.65(m,1H).13C NMR(150MHz,D2O)δ168.65(d,J＝5.7Hz),114.84(t,J＝247.5Hz),65.06(t,J＝18.8Hz),38.88,27.90,21.01.19F NMR(565MHz,D2O)δ-126.61(d,J＝282.1Hz),-132.04(d,J＝282.2Hz).ESI-MS:calculated[C6H12F2N2O2+Na]+:205.0759,found:205.0753.[α]20 D＝-4.9(c＝0.50,MeOH)。

Claims (8)

1.一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于包括如下路线：
路线(1)：在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下，化合物1与化合物2发生不对称二氟甲基化反应，制得关键中间体3；在有机溶剂中，中间体3在酸的作用下水解，分离提纯后得到目标产物I；
路线(2)：在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下，化合物1与化合物2发生不对称二氟甲基化反应，制得关键中间体3；在有机溶剂中，中间体3在酸的作用下水解，分离提纯后得到目标产物I；目标产物I在酸的作用下进一步水解，分离提纯后得到目标产物II；
路线(3)：在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下，化合物1与化合物4发生不对称二氟甲基化反应，分离提纯后得到目标产物III；
反应路线如下所示：
Figure FDA0003416756190000011
上式中：取代基R1、R8选自烷基、芳基或苄基；取代基R2选自烷基、苄基、烯丙基、C3-10的环烷基、C6-20的芳基；取代基R3、R4、R5、R6、R7分别选自氢、烷基、芳基；X取自氟、氯、溴、碘或-OR5，其中R5选自乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、磺酰基或烷基；
*表示立体异构中心，化合物I、II、III为R构型或为S构型；
所述催化剂是由手性膦配体与金属催化剂前体络合获得，具体是在惰性气氛、有机溶剂中，于-78℃～100℃下反应10分钟～1小时而得到的络合物；
所述手性膦配体具有如下结构：
Figure FDA0003416756190000012
式中：R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13分别独立地选自氢、卤素、或者取代或未取代的以下基团：C1-10烷基、C3-10的环烷基、2-呋喃基或C6-20的芳基；
所述金属催化剂前体为四氟硼酸四(乙腈)铜。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾、氢化钠中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述手性膦配体优选为
Figure FDA0003416756190000021
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述手性膦配体与金属催化剂前体的摩尔比为1～10:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
路线(1)中，催化剂以及目标产物I的合成采用一步法制备，碱、金属催化剂前体、手性膦配体、化合物1与化合物2的投料摩尔比例为1～100：0.001～0.1：0.0012～0.12：1～100：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
路线(3)中，催化剂以及目标产物III的合成采用一步法制备，碱、金属催化剂前体、手性膦配体、化合物1与化合物4的投料摩尔比例为1～100：0.001～0.1：0.0012～0.12：1～100：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
路线(1)(3)的反应过程中，不对称二氟甲基化反应的反应温度为-78℃～120℃，反应时间为24-240小时，薄层色谱点板确定反应终点。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
不对称二氟甲基化反应的反应温度为0℃～50℃，反应时间为24～96小时。
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