CN103003257B - 用于由β-内酯生产肉碱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生产L-肉碱的方法，其中为4-(卤甲基)氧杂环丁烷-2-酮的β-内酯与三甲胺（TMA）一起被转化为肉碱，其中β-内酯在与三甲胺接触前不经历碱性水解步骤。本发明还涉及具有独特杂质分布的肉碱。

Description

用于由β-内酯生产肉碱的方法
技术领域
本发明涉及用于生产L-肉碱和具有独特杂质分布的L-肉碱的方法。
背景技术
肉碱（维生素Bt：3-羟基-4-三甲铵-丁酸甲酯）是由氨基酸赖氨酸和蛋氨酸生物合成的季铵盐化合物。在活细胞内，在用于产生新陈代谢的能量的磷脂破裂过程中，需要将脂肪酸从细胞质运输至线粒体。用来作为营养的补充。肉碱存在两种立体异构体。生物活性形式是L-肉碱，而其对映体，D-肉碱为非生物活性的。当在工业过程中生产L-肉碱时，希望生产高纯度的生物活性的L-型。
在此描述用于工业生产L-肉碱的各种方法。在已知的微生物方法中，L-肉碱由细菌直接生产。在其他方法中，由有机合成产生外消旋体并且随后被分离到对映体中。
进一步地，尝试了由手性前体直接合成L-肉碱。一组潜在的前体为手性环状内酯。由于用于得到手性内酯的方法是共知的理论，L-肉碱可用于内酯环的水解。
US5,473,104公开了一种用于从(S)-3-羟基丁内酯制备L-肉碱的方法。此方法为两步法，其中在第一步骤中(S)-3-羟基丁内酯转化为相应的羟基活化的内酯，同时保持环状结构。在第二步骤中，活化的内酯的开环，由三甲胺引入三甲铵基团。总之，由于需要由苛刻的化学品活化中间体，此反应相对复杂。
CH680588A5公开了用于从β-内酯前体生产L-肉碱的方法，其中手性2-氧杂环丁烷酮在两步法中被转化为L-肉碱。在第一步骤中，4-(氯甲基)-2-氧杂环丁烷酮经历了水解步骤，其中开环并得到4-氯-3-羟基丁酸。在随后的步骤中，该酸由三甲胺转化为L-肉碱。然而，该反应是两步反应，从而相对高的消耗劳动和消耗时间。进一步，多步反应通常更易变化并伴有相对低的产量。
由于手性L-肉碱是一种重要的工业产品，希望提供用于其生产的可替代的有效方法。具体来说，希望以相对简单的方式和高产量提供用于生产L-肉碱的方法。
本发明所要解决的问题
本发明所要解决的问题是提供用于生产L-肉碱的方法，来克服上述缺点。具体地，要解决的问题在于提供一种高效且简单的用于生产L-肉碱的方法。
总产量和手性产量将会较高。进一步，必要的化学品是现成的且不应太昂贵。具体地，会避免使用包括稀有金属，例如铂的昂贵催化剂。
方法的步骤数目会相对较低并且工艺不需要复杂仪器。总的来说，这个方法在原子经济方面效果好且成本和劳力高效。
发明内容
令人惊讶的是，通过如权利要求所述的方法解决本发明所要解决的问题。进一步，通过说明书公开本发明的实施方案。
本发明的主题是用于生产肉碱的方法，其中β-内酯（其为4-(卤甲基)氧杂环丁烷-2-酮）与三甲胺（TMA）一起被转化为肉碱，其中β-内酯在与三甲胺接触前不经历水解步骤。水解步骤可以是例如在酸性或碱性条件下使β-内酯开环的任何水解步骤。然而，酯一般在碱性条件下以碱性水解的方式水解。
在本发明的具体实施方案中，β-内酯为4-(氯甲基)氧杂环丁烷-2-酮，4-(溴甲基)氧杂环丁烷-2-酮或4-(碘甲基)氧杂环丁烷-2-酮。优选使用4-(氯甲基)氧杂环丁烷-2-酮。优选地，β-内酯是手性β-内酯且肉碱是L-肉碱。当使用(R)-β-内酯时可得到L-肉碱。
根据本发明，在碱性水解反应中使β-内酯开环且卤素原子在亲核取代反应中由三甲胺基团取代。这会以新的一步路线方式得以实现。卤代β-内酯能够转化为L-肉碱且在加入TMA前没有水解。使TMA与β-内酯和用于碱性水解的额外的碱一起接触，或者反应可以在完全没有额外的碱加入的情况下进行，或者用于碱性水解的额外的碱可在使β-内酯与TMA接触后加入。下面方案1显示了用于生产肉碱的示例性本发明的反应，其中使氯代β-内酯与TMA和作为水解碱的水性NaOH组合接触。
方案1：通过环形β-内酯的裂解来合成L-肉碱。
如CH680588A5所公开的，现有技术需要两步路线。在第一步中，通常在碱性条件下水解卤代β-内酯以得到4-卤-3-羟基丁酸。在第二步中，该酸和TMA转化为L-肉碱。由于在一步反应中观察到或预测到与所需反应同时发生且会抑制肉碱的形成或至少大大减少产量和效率的大量副反应，因此在本领域中使用这个两步法。
当在一个单独步骤中同时发生碱性水解反应和TMA的卤代取代时，可观察到并将会预测到副反应和副产品总结在如下述方案2中。方案2说明了当4-(氯甲基)氧杂环丁烷-2-酮与NaOH和TMA反应时发生的或理论上会发生的所有副反应。因此方案2显示了在单一反应批次中观察到的反应路线。有些产物，如内酯13可能是瞬态中间体。其他化合物，特别是羟基巴豆酸8，巴豆甜菜碱10和环形内酯6和呋喃酮7为竞争性最终产物。当分析反应的产物混合物时，发现此合成内的主要杂质为羟基巴豆酸8和巴豆甜菜碱10。理论上，4-(氯甲基)氧杂环丁烷-2-酮4在NaOH和TMA存在下可以进入两个反应路线。第一路线起始于β-内酯4至氯代羟基丁酸5的碱性水解，氯代羟基丁酸5可以环化给出羟基丁内酯6或在去水后形成呋喃酮7。羟基丁酸8的形成通过中间体9进行，中间体9由化合物5去水所产生。此外，呋喃酮7也可以由中间体9的环化反应形成。巴豆甜菜碱10既可以由L-肉碱1去水得到也可以由化合物9通过三甲胺对氯的亲核取代反应得到。环氧树脂酸11也可以由L-肉碱1或5的氯或铵被醇基进行分子内亲核取代反应所形成。由于5中的最初烷基卤化物和L-肉碱1中的铵基都表现为很好的离去基团，一个副反应是氢氧化物对它们的亲核取代反应给出二醇12。第二路线起始于氯-β-内酯4至中间体13的氨化反应，中间体13由氢氧化钠水解形成L-肉碱1。特别是即使不具有合适的反应条件，L-肉碱1也可以进行进一步例如环化和去除的反应以给出副产物6和7，或上述去除反应以产生化合物10。
方案2：4-(氯甲基)氧杂环丁烷-2-酮与NaOH和TMA的组合接触的潜在反应。根据本发明，可以抑制副反应并得到作为主产物的肉碱1。
总之，方案2表明，当同一时间同一批次中发生β-内酯的碱性水解反应和与TMA的亲核取代反应时，发生了许多反应或至少可以预料到会发生许多反应。本领域技术人员不会预料到在同一时间同一批次会有效地进行两种反应，即TMA和额外的碱的共同添加可产生高量的肉碱。相反，本领域技术人员已经预料到特别是将获得相当高产量的羟基巴豆酸8，巴豆甜菜碱10和环形内酯6和7。事实上，在最初的实验中发现，将NaOH和TMA一起加入到β-内酯前体中并没有产生相对大量的L-肉碱，而是产生如方案2所示的各种副产物。令人惊讶的是，发现在方法条件变化的进一步实验中（如下述实施例所列出且示出），整体反应朝向大量产生L-肉碱的方向发生选择性转变。不同之处在于在反应中两个不同的方法步骤能够合并为一个单独的反应步骤，如上面所提到的和如方案2所说明的那样复杂。
根据本发明，在一个方法步骤中进行碱性水解（开环反应）和与三甲胺（TMA）的反应。可加入与TMA不同的额外的碱用于碱性水解反应。可选地，可调整反应条件从而使碱性TMA本身触发碱性水解。在此实施方案中，不需要增加额外的碱。
在一个优选实施方案中，添加额外的碱，其优选地是金属氢氧化物。在此实施方案中，应使β-内酯与额外的碱和与三甲胺基本上同时接触。优选地，优选地以混合物的形式，例如溶液或悬浮液，或者通过加入金属氢氧化物并使气态TMA通过反应混合物来同时加入额外的碱和三甲胺。
当同时加入时，金属氢氧化物触发碱性水解，而三甲胺通过亲核取代反应来替代卤素原子从而与β-内酯反应。术语“基本上”表示，不必要精确至在同一时刻加入两种组分。理论上，可以在较短时间段内将两种组分一个接另一个地添加到反应混合物中。然而，应在三甲胺相当大量地发生亲核取代反应前添加金属氢氧化物，或反之亦然，应在金属氢氧化物大量地发生开环反应前添加三甲胺。因此，只要确保两个反应同时进行，或至少90%或95%的反应是同时进行的，两种组分就能够一个接另一个地添加。尤其是当确保反应不再进行或进行缓慢时，例如由于低温，可能先添加一种成分随后添加第二种成分。当在TMA之前添加金属氢氧化物时，应确保在TMA添加前没有碱性水解发生，或者只有可被忽略的，例如小于β-内酯总量的5%的碱性水解发生。
在本发明的一个优选实施方案中，通过加入金属氢氧化物，优选氢氧化钠进行碱性水解。理论上，碱性水解是酯水解反应并且本领域公知的反应物可用于此步骤。因此使用其他碱类，例如氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙或氢氧化镁进行碱性水解。
优选地，根据本发明所使用的溶剂是水。可选地，反应能在包括水和有机溶剂的两相系统中进行。在另一实施方案中，反应可在有机溶剂（例如醇，如乙醇）中无水进行。在此实施方案中用，加入无水或基本上无水的碱。
在本发明的一个优选实施方案中，以β-内酯的初始量计，额外的碱，特别是金属氢氧化物的量是1.1至1.6当量，优选1.2至1.4当量。如上所述，碱性水解为理论上本领域公知的酯水解反应。然而，根据本领域的现况，酯的碱性水解通常在具有大量过剩的碱（例如以约3至4当量的过量金属氢氧化物，如氢氧化钠）的情况下进行。令人惊讶的是，根据本发明发现，当加入如此高化学当量的过量碱时，肉碱的产量较低。根据本发明发现低的过量碱有利于选择性获得肉碱并且有利于抑制副产物的形成。
在本发明的一个优选实施方案中，在-20°C至40°C，优选0°C至25°C，优选大约0°C和/或大约25°C的温度下进行反应。在一个优选实施方案中，在方法过程中升高温度，例如从大约0°C到大约25°C。在一个优选实施方案中，在常压下进行反应。因而能够节约对工业规模的生产来说非常重要的能量。
在本发明的一个优选实施方案中，使β-内酯与包含金属氢氧化物和三甲胺的水溶液接触。金属氢氧化物在水溶液中的浓度可为1至20wt%，优选2至10wt%。TMA在水溶液中的浓度可为2至15wt%，优选3至10wt%。可以以纯的形式或在水溶液中（例如以1至80%，优选5至50%的浓度）提供β-内酯。优选地是在水溶液中β-内酯与TMA和金属氢氧化物的反应在室温或0至40°C下进行。反应时间可为20分钟至5小时，优选30分钟至3小时。在这个实施方案中无需升压。因此能在低温且不升压的情况下进行反应并且该反应高效节能。
优选地，将β-内酯加入包含三甲胺和金属氢氧化物的水溶液中。可缓慢加入，例如在10分钟至4小时的时间跨度内，优选滴入β-内酯或含有β-内酯的水溶液。
在本发明的另一优选实施方案中，提供β-内酯在有机溶剂中的溶液并使其与包含TMA和金属氢氧化物的水溶液混合。在此实施方案中，在两相体系中进行反应。优选的有机溶剂是甲基叔丁醚（MTBE）、二氯甲烷（DCM）、二氯乙烯（DCE）、氯仿、氯苯或甲苯。然而，形成单独的有机相并且不干扰反应的其他溶剂也是合适的。理论上，氯代溶剂可能与TMA反应。虽然未被观察到，但是如果没有严重抑制肉碱的产生这也是可以接受的。β-内酯在有机溶剂中的浓度可为2至50wt%，优选5至20wt%。在此实施方案中，可以使用大约1至4当量，优选1.1至4当量，更优选2至3当量的过量TMA。可在低温，例如-20至40°C或0至25°C，优选0°C下进行两相反应。
在本发明的一个优选实施方案中，在方法过程中回收利用TMA。由于TMA可以气态形式使用，因此能使它通过反应流导入，收集和回收利用。在反应媒介中，在反应结束后溶解的TMA可以从混合物中分离（如通过蒸馏）并重新进入方法过程中。优选地，TMA重新进入循环过程的反应路线中。TMA可以纯气体形式（FlukaChemicals）或以10至40wt%的水溶液形式购得。在反应混合物中TMA的量可为1至3当量，优选1至2.5当量。然而，由于TMA在反应过程中可以回收利用并再次进入反应腔室中，所以与金属氢氧化物的量相比TMA的量和过量并不那么严格。
在本发明的一个优选实施方案中，由β-内酯、水、金属氢氧化物和TMA组成反应混合物。额外的组分可以低于1%或低于2%的量存在。当仅使用此组合物时，反应混合物简单并且副反应被最小化。
在本发明的一个具体实施方案中，碱性水解由TMA介导，且不加入用于碱性水解的额外的碱。优选地，在升压下进行此反应和/或升温下进行至少部分此反应。在一个具体实施方案中，溶剂为乙醇，反应中间产物是随后水解为肉碱的肉碱的乙酯。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为乙醇，反应产物是随后经历碱性水解的酯。
在这个没有额外的碱的实施方案中，优选在升压下，优选高压釜中进行反应。例如，压力可为2至200巴，尤其是5至150巴或10至100巴。当反应在没有用于碱性水解的额外的碱的情况下进行时，优选使用升压。通过升压促使使用气态的弱碱TMA的水解反应。
在这个没有额外的碱且升压下的实施方案中，优选在升温下，例如50°C至120°C，更优选80°C至100°C下进行至少部分反应。初始温度可以低于0°C并在反应过程中升高。
在本发明的一个优选实施方案中，L-肉碱的产量为至少75%，更优选至少80%，最优选至少85%或至少90%，以β-内酯的初始总量计。产量为手性产量或总产量。
理论上，用于进行发明的开环反应的手性单卤代β-内酯在本领域是公知的。例如，如CH680588A5所公开的可以通过非手性前体与三丁基氢化锡进行氢氯化反应得到β-内酯。
在本发明的一个优选实施方案中，在手性催化剂存在下，手性4-(卤甲基)氧杂环丁烷-2-酮根据[2+2]环加成反应得到。具体地，在手性催化剂存在下，手性β-内酯通过烯酮与醛X-CH2-CHO的新的[2+2]环加成反应得到，其中X选自Cl、Br和I。
烯酮（乙烯酮，分子式C2H2O）是无色气体，其由于分子内的两个相邻双键而具有高反应性。
手性催化剂通常包含至少一个不对称原子。然而，已知其他手性催化剂，虽然不包含手性C原子但其也是手性的，例如BINAP。它们以得到手性产物而不是外消旋物的方式与反应物相互作用。
在本发明的一个优选实施方案中，手性催化剂选自路易斯酸-路易斯碱双功能金属催化剂和磷化氢催化剂。
优选地，手性催化剂是路易斯酸-路易斯碱双功能金属催化剂。路易斯酸和路易斯碱既能是单独的化合物也能通过离子、共价键或其他相互作用互相结合，例如以金属络合物。当作为单独组分时，为了催化对映选择性反应，路易斯酸和路易斯碱至少以催化状态相互结合。路易斯酸优选金属原子、金属离子或金属盐，且路易斯碱为手性有机配体，通常包括胺基、磷化氢基、醇基和/或酰胺基。因为手性是配体的一种性质并因此独立于路易斯碱，所以该催化剂是双功能的。因此，双功能催化剂与只有整个络合物，而不是配体本身是手性的手性金属络合物催化剂（如威尔金森催化剂）不同。
优选地，手性催化剂包括选自手性胺、手性磷化氢、手性乙醇和手性酰胺的路易斯碱。手性胺优选是生物碱，优选奎宁或奎尼丁、三胺或席夫碱（salen）。手性磷化氢优选SEGPHOS、TUNEPHOS或BINAP。手性酰胺优选双磺酰胺。手性催化剂也可以是任意上述化合物的衍生物。
在一个优选实施方案中，路易斯酸/路易斯碱双功能催化剂包括作为路易斯酸的金属原子。可以以离子形式、盐形式或金属络合物形式提供路易斯酸。一个、两个或多个配体可以连接到金属上形成金属络合物。在本发明的一个优选实施方案中，金属选自周期表的族（I）和族（II）的那些，优选锂、钠、钾、镁和钙。进一步优选的是银、金、钴、铝、铜、镍、铬、铁、锡、锌、锰、钪、钛和硼。
在一个优选实施方案中，路易斯酸/路易斯碱双功能催化剂是与锂盐结合的手性生物碱。优选的单独的路易斯酸/路易斯碱催化剂系统公开于Calter（1996），Zhu等人（2004）和Shen等人（2006）。该催化剂包括与作为路易斯酸的高氯酸锂结合的金鸡纳生物碱路易斯碱及其衍生物。通常，路易斯碱和盐分别添加到反应混合物中。因而原位形成催化剂。根据本发明，生物碱优选是奎宁或奎尼丁的衍生物，其在手性9-位置由很大的取代基取代。优选地，很大的取代基包括3至15个，更优选4至8个碳原子和/或硅原子。在一个优选实施方案中，取代基选自支链的烷基基团，如异丁基和叔丁基，和具有烷基和/或芳基取代基的支链的硅烷基基团，优选三芳基硅烷基基团和三烷基硅烷基基团。特别优选的是结合了高氯酸锂的(三甲硅烷基)奎宁。
一组优选的催化剂包括中心Al(III)原子，在其上连有两个磺酰胺基团和一个可为有机或无机残基的额外残基。因而，通过磺酰胺基团的单独N-原子配位Al(Ⅲ)。磺酰胺基团可以被取代，优选被芳基基团或烷基基团取代。优选地，它们通过桥连基互相连接。既可通过磺酰胺基团的手性氮原子也可通过桥连基的C原子赋予催化剂手性。例如这类催化剂在Nelson等人（1999）中有所描述。
在另一优选实施方案中，催化剂是手性有机磷化氢。通常，这种催化剂在一个分子中包括两个或更多的磷原子和一个或多个芳香环系统。在此类磷化氢中，优选R-的形式或S-形式的BINAPHANE（(R,R)-1,2-二[(R)-4,5-二氢-3H-联萘并(1,2-c:2′,1′-e)磷杂庚英并]苯；CAS253311-88-5；见方案2d））。BINAPHANE的开发和应用公开于Mondal等人（2010）。
根据本发明的方法可以包括一个额外的纯化步骤，即L-肉碱经历电渗析和随后的再结晶处理。这种技术通常是为本领域技术人员所公知的。
电渗析（ED）是用于纯化液体混合物中有机产物的膜技术。ED能用来以任意的方式减少混合物中盐的浓度。用于此分离的驱动力是在膜上的电场。压力驱动的膜方法如反渗透、纳米过滤、超过滤或微米过滤能被用来浓缩/保留有机化合物。盐只会被部分浓缩/保留，取决于所用的膜的类型。
甜菜碱（L-肉碱）能使用本领域公知的方法进行隔离和纯化。优选在减压下，通过蒸馏去除过量的叔胺以及作为溶剂的水的一部分。过量的胺可以被回收和再利用。
有利地在去除上述挥发性化合物之后，优选通过膜技术（如电渗析、反渗透、纳米过滤、超过滤或微米过滤）去除盐副产物。可以通过传统方法，例如通过蒸馏去除在电渗析以及随后的重结晶之后所得的稀释液中的水分离甜菜碱（L-肉碱）。
本发明方法解决了本发明所要解决的问题。这个方法相对简单且经济，只需要较低数目的方法步骤。因此避免副反应并且总产量和对映体产量高。可不使用有机锡化合物或在食品和饲料产品中有问题的其他毒性反应物来得到L-肉碱。没有必要使用贵金属催化剂。可以使用为进行本方法提供更大灵活性的替代路线。
具体地，与CH680588A5的方法相比较，本发明方法是在一步反应中进行，而现有技术的方法是在两步反应中进行。进一步，与经典的酯水解相比本发明方法需要相对较低量的碱。可以回收利用TMA并将其再加入到本方法中。本发明的反应可在不升高温度及常压下进行。总之，就能量、时间和化学品的使用来讲，本发明方法是高效的。
本发明的另一方面是通过上述方法可得到的L-肉碱。所述L-肉碱的特征在于具有独特的杂质分布。具体地，根据本发明的L-肉碱显示出羟基巴豆酸为主要杂质。优选地，羟基巴豆酸的量等于或小于0.1wt%，更优选为0.5-0.1wt%且最优选为0.5-0.005wt%，同时可忽略其他杂质。
由于羟基巴豆酸作为主要杂质的存在，根据本发明的L-肉碱优于本领域的情况。由于羟基巴豆酸无毒，无致癌且无诱变（Ames-检测阴性，LD50（鼠）>2000mg/kg体重），在将L-肉碱加入到食品和饲料组合物之前没必要去除羟基巴豆酸。
L-肉碱的独特的杂质分布是本发明的方法的直接结果。由于现有技术的方法（根据例如US5,473,104（而且其始于与本发明相比不同的离析物）或者CH680588）容易产生大量不同，通常有害的副产物，因此这是现有技术的两步法无法实现的。
具体实施方式
实施例
L-肉碱由氯乙醛和烯酮产生。反应路线如下方案4所示：
方案4：根据实施例1和2的肉碱合成的反应路线。
分析方法：
由带有UV-检测和电导检测的HPLC在阳离子交换柱上监测反应和电渗析。
肉碱的检测：HPLC、离子交换柱、UV和电导监测淋洗液：酸化水/乙腈，使用D-和L-肉碱作为标准。
对映体纯度：产物使用手性、荧光试剂衍生。反应混合物使用ODS-柱和荧光检测通过HPLC进行分析。
实施例1：β-内酯的合成
TMSQ催化剂（见上述方案2b））根据MichaelA.Calter,J.Org.Chem.1996,61,8006-8007的方法制得。该催化剂用于以下[2+2]环加成反应。在500ml双夹套反应器（配备头顶搅拌器，用于冷却的低温恒温器，氮气入口；烯酮浸管）在氮气氛围下，填充二氯甲烷和氯乙醛的二氯甲烷溶液（10.0g氯乙醛溶解在135gDCM中）。溶液被冷却到-50°C，随后加入5.16gTMS奎宁（溶解在55.17g二氯甲烷中）和4.09gLiClO4（溶解在54.1gDCM和18.0gTHF中）。使烯酮起泡通过溶液（7g/h）2小时。通过内联IR跟踪反应（产物的特征波数约1832）。用饱和碳酸氢盐水溶液（579.1g）中止反应。层分离后，有机层由MgSO4干燥并在真空中蒸发至干燥。将粗β-内酯用于下一步而无需进一步纯化。
实施例2：反应产物向L-肉碱的转化
将粗产物在0°C下加入NaOH和TMA水溶液中（水95.0g，NaOH7.3g,TMA45%在水20.8g中）。反应在此温度下搅拌1小时并升温至室温。搅拌继续进行1小时。HPLC和IC证明40%转化为肉碱（超过两步法），L-肉碱的成份检测为85.5。
实施例3：在两相系统中的反应
4-(氯甲基)氧杂环丁烷-2-酮（10wt%在有机溶剂二氯甲烷或甲苯中）由2.5当量TMA（10-40wt%在水中）和1.2-1.4当量NaOH的混合物处理。在0°C下的两相反应随后在室温下进行1h的反应产生L-肉碱（超过两步法，溶解在水相中）的产量大约为30%且L-肉碱的成份检测为85%。主要副产物是羟基巴豆酸。
实施例4：无NaOH的反应
内酯在水中的溶液（50wt%）由1.2当量TMA在<-10°C下处理且被高温蒸压。反应混合物被加热到90°C。HPLC和IC证明L-肉碱的成份检测为82%的肉碱（超过两步法）。主要副产物是羟基巴豆酸。
实施例5：低温下的反应
制备氢氧化钠（1.4当量）和TMA（1.2当量）的水溶液并冷却到0°C。在此温度下在1小时内加入β-内酯。反应混合物进一步搅拌1至2小时，升温至室温并分析。HPLC和IC证明23%转化为肉碱（超过两步法），L-肉碱的成份检测为84.6%，主要副产物是羟基巴豆酸。
实施例6：在有机溶剂内的反应
4-(氯甲基)氧杂环丁烷-2-酮（10wt%在有机溶剂乙醇中）由2.5当量TMA（10-40wt%在中）和1.2-1.4当量NaOH的混合物处理。反应在0°C下进行1h随后升温至室温，产生大约22%转化率的L-肉碱，L-肉碱的成份检测为84.8%。主要副产物是羟基巴豆酸。
实施例7：在有机溶剂内的反应
将4-(氯甲基)氧杂环丁烷-2-酮（10wt%在有机溶剂乙醇中）加入到2.5当量TMA（10-40wt%在水中）和1.2-1.4当量NaOH的混合物中。反应在0°C下进行1h随后升温至室温，产生大约22%转化率的L-肉碱（超过两步法），L-肉碱的成份检测为84.8%。主要副产物是羟基巴豆酸。
实施例8：在两相体系中的反应
将4-(氯甲基)氧杂环丁烷-2-酮（10wt%在有机溶剂DMC或甲苯中）加入到2.5当量TMA（10-40wt%在中）和1.2-1.4当量NaOH的混合物中。两相反应在0°C下进行随后在室温下进行反应1h，产生大约30%转化率的L-肉碱（超过两步法，溶解在水相），L-肉碱的成份检测大约为85%。主要副产物是羟基巴豆酸。
实施例9：通过电渗析去除盐的常用步骤
用于执行电渗析处理的设备由配备具有10对64cm2PES膜的电堆的电渗析小型设备组成。实验以批处理模式进行，然而，也可以实现连续操作模式。3个泵负责流通浓缩溶液（废水流）、稀释溶液（产物流）和电解质溶液（服务流）进入膜电堆。这3个流的流量可通过3个转子流量计进行调节和测量。为保证方法产量的最大化，对浓缩流和稀释流中pH值和温度进行控制。在电渗析实验过程中，这三个流的pH值、电导率、温度和流量可被控制并记录。
上面描述的设备也被用来从液体反应混合物中去盐和纯化L-肉碱。在优化条件下得到L-肉碱的产量为88-94%。包含产物的稀释流在真空下旋转蒸发至干燥。
实施例10：用于重结晶的常用步骤
实验室反应器被填充100g肉碱和300g乙醇。反应器被加热到65°C并搅拌直到所有肉碱溶解。随后，反应温度被设定在37°C。在37°C添加纯L-肉碱的晶种。随后冷却反应器的温度至20°C。在2h之内加入900g丙酮。随后冷却悬浮液至10°C。在10°C下分离固体并用丙酮洗涤，在55°C且<100毫巴下进行干燥。
从而得到86.1g白色结晶干燥固体。固体包括99%（w/w）的总肉碱和0.03-0.01%（w/w）的羟基巴豆酸。对映体纯度为99.60%（e.e.）。残留溶剂含量为349mg/kg乙醇和386mg/kg丙酮。L-肉碱的总产量是88.6%。
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Claims (16)

1.一种用于生产L-肉碱的方法，其中为4-(卤甲基)氧杂环丁烷-2-酮的β-内酯与三甲胺(TMA)一起被转化成肉碱，其中β-内酯在与三甲胺接触前不经历水解步骤，
其中碱性水解在金属氢氧化物中进行，
其中使β-内酯基本上同时与金属氢氧化物和三甲胺接触，以及
其中金属氢氧化物的量为1.1至1.6当量，以β-内酯的初始量计。
2.根据权利要求1的所述的方法，其中碱性水解和三甲胺(TMA)的添加在一个方法步骤中进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中碱性水解在氢氧化钠存在下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中金属氢氧化物的量为1.2至1.4当量，以β-内酯的初始量计。
5.根据权利要求1至4至少一项所述的方法，其中使β-内酯与包含金属氢氧化物和三甲胺的水溶液接触。
6.根据权利要求1至5至少一项所述的方法，其中提供在有机溶剂中的β-内酯溶液并使其与包含TMA和金属氢氧化物的水溶液混合。
7.根据上述权利要求至少一项所述的方法，其中反应在-20℃至40℃。
8.根据上述权利要求至少一项所述的方法，其中反应在0℃至25℃的温度下进行。
9.一种用于生产L-肉碱的方法，其中为4-(卤甲基)氧杂环丁烷-2-酮的β-内酯与三甲胺(TMA)一起被转化成肉碱，其中β-内酯在与三甲胺接触前不经历水解步骤，其中碱性水解由TMA介导并且无需加入用于碱性水解的额外的碱，
其中反应在2和200巴之间的升高的压力下进行，且其中反应至少部分地在50℃和120℃之间的升高的温度下进行。
10.根据上述权利要求至少一项所述的方法，其中反应在高压釜中进行。
11.根据上述权利要求至少一项所述的方法，其中在整个方法过程中回收利用TMA。
12.根据上述权利要求至少一项所述的方法，其中β-内酯为手性β-内酯且肉碱为L-肉碱。
13.根据上述权利要求至少一项所述的方法，包括一个额外步骤，其中L-肉碱通过电渗析和随后的重结晶的结合来进行纯化。
14.根据权利要求13所述的方法，其中重结晶在有机溶剂中产生。
15.根据上述权利要求至少一项所述的方法，包括一个前期步骤，其中β-内酯在手性催化剂存在下由烯酮与醛X-CH2-CHO的[2+2]环加成反应得到，其中X选自氯、溴和碘。
16.根据权利要求15所述的方法，其中手性催化剂为路易斯酸-路易斯碱双功能金属催化剂或有机磷化氢催化剂。
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