CN111777571B - 一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法 - Google Patents

一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种手性2‑氨基‑3‑(1,3‑苯并噻唑‑2‑基)丙酸盐酸盐的合成方法。包括如下步骤：I、制备有机锌试剂；II、根岸偶联及纯化；III、制备(R)3‑(1,3‑苯并噻唑‑2‑基)2‑(N‑BOC氨基)正丙酸及纯化；IV、脱氨基保护基。本发明采用价廉的镍催化剂替代了昂贵的钯催化剂，保证了收率，降低了成本。

Description

一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合 成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，本发明具体涉及镍催化剂催化偶联反应最终合成手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的工艺方法。
背景技术
手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐是一种有用的有机合成中间体，也是一些在研药物的核心骨架结构，目前还没有适合该产品的放大生产的合成路线报道。
可查到的类似结构产品(S) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丁烷-1-醇的化学合成方法（专利WO2002098850）如下：使用 (S) -2-氨基正戊烷-1-醇先与草酰氯发生Swern氧化反应生成醛羰基，再用BOC酸酐保护氨基，加入到1,3-苯并噻唑与异丙基氯化镁在THF中反应1小时后的反应液中，发生反应，脱氨基保护基得最终产物。反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
上述的合成方法中，关键步骤使用格氏试剂作为路易斯碱与苯并噻唑反应，在其2位形成碳负离子，与醛基发生反应形成产物，由于目标产物类似位置无羟基存在，无法应用到目标产物(R) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成路线中。
类似卤代杂芳环与含有酯基的锌试剂发生的Negishi偶联反应（WO20160105448），反应条件如下所示，3-溴-5–(2-噻吩)吡啶与(R) - (3-甲氧基-2-甲基-3-丙酸酯)溴化锌(II)在四（三苯基膦）钯的催化下，60℃反应3小时，产率为19.5%。该反应使用了贵金属钯碳催化剂，反应收率低，生产成本较高。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
类似的合成也可以采用Still偶联技术，Still偶联是指有机锡试剂和卤代物或类卤代物在钯催化下进行CC键偶联的反应。此反应对卤代物的R基团限制较少。反应的条件比较多，另外卤代物和有机锡试剂种类很多，互相进行偶联，因此该反应可以合成的产物也很多。但是，Still 偶联技术必须采用有毒的有机锡试剂，对使用者和环境均有伤害。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法。本发明以N-Boc-3-卤代-DL-氨基甲酸甲酯及2-卤代-1,3-苯并噻唑使用经济易得的镍催化剂催化偶联反应合成手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐。与采用Still 偶联的技术相比，避免了有毒的有机锡试剂的使用；与采用常规Negishi偶联技术相比，以价廉的镍催化剂替代了昂贵的钯催化剂，保证了收率，降低了成本。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
在本发明提供一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，包含以下步骤：
I、制备有机锌试剂：
在DMF中加入锌粉，用三甲基氯硅烷活化后，加入N-Boc-3-卤代-氨基甲酸甲酯得到有机锌试剂，反应通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中，X代表氯、溴或碘；
II、根岸偶联及纯化：
在步骤I获得的有机锌试剂中加入镍催化剂、膦配体、反应溶剂以及2-卤代-1,3-苯并噻唑，加热得到偶联产物，反应通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中，X代表氯、溴或碘；X’代表溴或碘；
III、制备(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酸及纯化：
步骤II获得的产物的THF溶液中加入水合LiOH水溶液，搅拌，将反应混合物萃取纯化后获得(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酸，反应通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
IV、脱氨基保护基：
步骤III获得的产物的THF溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，搅拌混合物，得到产物(R) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐，反应通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
本发明的合成工艺路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中X代表氯、溴和碘；X’代表溴和碘。
作为本发明优选的技术方案，步骤I或步骤II中，所述有机锌试剂为(S)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)卤化锌(II)或(R)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)卤化锌(II)。
作为本发明优选的技术方案，步骤I中，所述N-Boc-3-卤代-氨基甲酸甲酯为N-Boc-3-卤代-D-氨基甲酸甲酯或N-Boc-3-卤代-L-氨基甲酸甲酯。
作为本发明优选的技术方案，步骤II中，所述镍催化剂为二乙酰丙酮镍、双(1,5-环辛二烯) 镍、氯化镍甘醇二甲醚和溴化镍二甘醇二甲醚中的任一种；所述膦配体为三苯基膦、亚磷酸三异丙酯、或双[(2-二苯膦基)苯基]醚。
作为本发明优选的技术方案，步骤II中，所述反应溶剂选用四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的任一种。
作为本发明优选的技术方案，步骤II中，所述加热得到偶联产物具体为：加热20-80℃，加热反应时间为0.5-4小时，将反应混合物洗涤、萃取，再将有机层洗涤、干燥，减压过滤浓缩、纯化，最终获得偶联产物甲基(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酯。
作为本发明优选的技术方案，步骤II中，所述镍催化剂与2-卤代-1,3-苯并噻唑的摩尔比为0.01-0.1–；所述膦配体与2-卤代-1,3-苯并噻唑的摩尔比为0.1-0.2。
作为本发明优选的技术方案，步骤II中反应混合物洗涤、萃取的具体方法为，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取–；所述有机层洗涤、干燥，减压过滤浓缩、纯化的具体方法为：用NaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，用柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1 ~ 3/1)进行纯化。
作为本发明优选的技术方案，步骤III中，所述搅拌为搅拌3小时；所述将反应混合物萃取纯化后获得(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酸，具体为：将反应混合物稀释、洗涤、调解PH值后萃取，合并后的有机层在经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸除溶剂，最终获得(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酸。
作为本发明优选的技术方案，步骤III中，所述反应混合物稀释、洗涤的具体方法为：用水稀释后用EA 洗涤；所述调解PH值的具体方法为：用盐酸调节溶液pH = 3 - 4；所述反应混合物萃取的具体方法为：用EA 萃取；所述有机层的洗涤、干燥的具体方法为：用NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。
作为本发明优选的技术方案，步骤IV中，所述搅拌混合物的搅拌时间为2小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明以N-Boc-3-卤代-DL-氨基甲酸甲酯及2-卤代-1,3-苯并噻唑使用经济易得的镍催化剂催化偶联反应合成手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐。与采用Still 偶联的技术相比，避免了有毒的有机锡试剂的使用；与采用常规Negishi偶联技术相比，以价廉的镍催化剂替代了昂贵的钯催化剂，保证了收率，降低了成本。
具体实施方式
以下实施例有助于了解本发明内容，本发明包含但不局限于下列有关内容：
实施例一 (R) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成
第一步(S)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)碘化锌(II)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE008
将Zn粉 (9.17 g, 140.23 mmol, 3.0 eq.)加入DMF (120 mL)中，在25℃温度下N2保护加入TMSCl (3.05 g, 28.05 mmol, 3.56 mL, 0.6 eq.)引发。悬浮液在25℃下搅拌30分钟。向悬浮液中加入(S)-N-BOC-3-碘代丙氨酸甲酯 (20.0 g, 60.77 mmol, 1.3 eq.)的120mlDMF溶液。反应混合物在25℃下搅拌1小时。(S)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)碘化锌 (120ml, 20.0 g，粗)作为一种黑褐色的液体，不需要进一步的提纯，直接用于下一步反应。
第二步甲基(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酯的合成。
Figure DEST_PATH_IMAGE009
2-溴-1,3-苯并噻唑(7.23 g, 33.77 mmol, 1 eq.)，Ni(acac)2(520.53 mg,2.03 mmol, 0.06 eq.)和亚磷酸三异丙酯(92mg, 4.39 mmol, 0.13 eq.)在DMF (120 mL)中，在25℃下搅拌。将上一步粗品 (104 mL, 17.32 g, 43.90 mmol, 1.3 eq.)悬浮液在N2下加入混合物中。反应加热到80°C，持续3小时。LCMS显示原料苯并噻唑被完全消耗。反应混合物用500 mL水稀释，用乙酸乙酯 1000 mL (500 mL * 2)萃取，混合后的有机层用300 mLNaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，用柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1 ~3/1)进行纯化。甲基(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酯为黄色油状物(8.3g, 24.18 mmol，收率71.60%，纯度98%)。1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ 8.00 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.74 (d,J1 = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 1.46 (m, 9H).LCMS: (M+H+)+: 337.1 RT=0.93。
第三步(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酸的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE010
在上一步产品 (8.3 g, 24.67 mmol, 1.0 eq.)的THF (83 mL)中，加入水合LiOH(2.07 g, 49.35 mmol, 2 eq.)的83 mL水溶液。混合物在25℃下搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯= 3/1)表明原料已被完全消耗。反应混合物用400毫升水稀释和用EA 1000毫升(500毫升* 2)洗涤,然后用盐酸调节溶液pH = 3 - 4, 用EA 1000毫升(500毫升* 2)萃取。合并后的有机层用NaCl水溶液洗涤,硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除溶剂后得到产物，白色固体(7.7 g, 23.88 mmol，得率96.81%，纯度100%)。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (m,1H), 7.86 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.78 (m, 1H),3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 1.50 (s, 9H). LCMS: (M+H+) +: 323.0 RT=0.79
第四步(R) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE011
在THF (30 mL)中加入上一步产物(3.0 g, 9.31 mmol, 1 eq.)的溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4.0 M, 34.90 mL, 15 eq.)。混合物在25°C下搅拌2小时。TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)表明原料已被完全消耗。反应混合物在减压浓缩后，用DCM (100 mL)打浆，得到2.0 g的白色固体。化合物6 (2.0 g, 7.56 mmol，收率81.24%，纯度97.8%，HCl)，为白色固体。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H),4.47 (m, 1H), 3.72 (m, 2H). LCMS: (M+H+) +: 223.0 RT=0.59
实施例二 (R) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成
第一步(S)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)溴化锌(II)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE012
将Zn粉 (9.17 g, 140.23 mmol, 3.0 eq.)加入DMF (120 mL)中，在25℃温度下N2保护加入TMSCl (3.05 g, 28.05 mmol, 3.56 mL, 0.6 eq.)引发。悬浮液在25℃下搅拌30分钟。向悬浮液中加入(S)-N-BOC-3-溴代丙氨酸甲酯(18.38 g, 65.44 mmol, 1.4eq.)的120mlDMF溶液。反应混合物在25℃下搅拌1小时。(S)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)溴化锌 (120ml, 20.0 g，粗)作为一种黑褐色的液体，不需要进一步的提纯，直接用于下一步反应。
第二步甲基(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酯的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE013
2-溴-1,3-苯并噻唑(6.46 g, 30.35 mmol, 1 eq.)，Ni(COD)2 (417.4mg,1.52mmol, 0.05 eq.)和DPEphos (0.98g, 1.82 mmol, 0.06eq.)在DMF (120 mL)中，在25℃下搅拌。将上一步粗品 (100 mL, 17.32 g, 42.5 mmol, 1.4eq.)悬浮液在N2下加入混合物中。反应加热到40℃，持续6小时。LCMS显示原料苯并噻唑被完全消耗。反应混合物用500 mL水稀释，用乙酸乙酯 1000 mL (500 mL * 2)萃取，混合后的有机层用300 mL NaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，用柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1 ~ 3/1)进行纯化。甲基(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酯为黄色油状物(6.53g, 19.42 mmol，收率64.03%，纯度98%)。
后两步同实施例一。
实施例三 (R) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成
第一步与实施例二相同
第二步甲基(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酯的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE014
2-碘-1,3-苯并噻唑(7.92 g, 30.35 mmol, 1 eq.)，NiCl2•glyme (666.9mg,3.03mmol, 0.1 eq.)和PPh3 (262mg, 3.03 mmol, 0.1eq.)在NMP(120 mL)中，在25℃下搅拌。将上一步粗品 (100 mL, 16.08 g, 39.46 mmol, 1.3eq.)悬浮液在N2下加入混合物中。反应加热到40℃，持续4小时。LCMS显示原料苯并噻唑被完全消耗。反应混合物用500 mL水稀释，用乙酸乙酯 1000 mL (500 mL * 2)萃取，混合后的有机层用300 mL NaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，用柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1 ~ 3/1)进行纯化。甲基(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酯为黄色油状物(6.43g,19.12 mmol，收率63.05%，纯度98%)。
后两步同实施例一。
实施例四 (S) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成
第一步(R)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)碘化锌(II)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE015
将Zn粉 (9.17 g, 140.23 mmol, 3.0 eq.)加入DMF (120 mL)中，在25℃温度下N2保护加入TMSCl (3.05 g, 28.05 mmol, 3.56 mL, 0.6 eq.)引发。悬浮液在25℃下搅拌30分钟。向悬浮液中加入(R)-N-BOC-3-碘代丙氨酸甲酯 (20.0 g, 60.77 mmol, 1.3 eq.)的120mlDMF溶液。反应混合物在25℃下搅拌1小时。(R)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)碘化锌 (120ml, 20.0 g，粗)作为一种黑褐色的液体，不需要进一步的提纯，直接用于下一步反应。
第二步甲基(S) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酯的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE016
2-溴-1,3-苯并噻唑(7.23 g, 33.77 mmol, 1 eq.)，Ni(acac)2(520.53 mg,2.03 mmol, 0.06 eq.)和亚磷酸三异丙酯(92mg, 4.39 mmol, 0.13 eq.)在DMF (120 mL)中，在25℃下搅拌。将上一步粗品 (104 mL, 17.32 g, 43.90 mmol, 1.3 eq.)悬浮液在N2下加入混合物中。反应加热到80°C，持续3小时。LCMS显示原料苯并噻唑被完全消耗。反应混合物用500 mL水稀释，用乙酸乙酯 1000 mL (500 mL * 2)萃取，混合后的有机层用300 mLNaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，用柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1 ~3/1)进行纯化。甲基(S) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酯为黄色油状物(8.3g, 24.18 mmol，收率71.60%，纯度98%)。1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ 8.00 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.74 (d,J1 = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 1.46 (m, 9H).LCMS: (M+H+)+: 337.1 RT=0.93。
第三步(S) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酸的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE017
在上一步产品 (8.3 g, 24.18 mmol, 1.0 eq.)的THF (83 mL)中，加入水合LiOH(2.07 g, 49.35 mmol, 2 eq.)的83 mL水溶液。混合物在25℃下搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯= 3/1)表明原料已被完全消耗。反应混合物用400毫升水稀释和用EA 1000毫升(500毫升* 2)洗涤,然后用盐酸调节溶液pH = 3 - 4, 用EA 1000毫升(500毫升* 2)萃取。合并后的有机层用NaCl水溶液洗涤,硫酸钠干燥,过滤后减压蒸除溶剂后得到产物，白色固体(7.57 g, 23.88 mmol，得率97.2%，纯度100%)。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (m,1H), 7.86 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.78 (m, 1H),3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 1.50 (s, 9H). LCMS: (M+H+) +: 323.0 RT=0.79
第四步(S) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE018
在THF (30 mL)中加入上一步产物(3.0 g, 9.31 mmol, 1 eq.)的溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4.0 M, 34.90 mL, 15 eq.)。混合物在25°C下搅拌2小时。TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)表明原料已被完全消耗。反应混合物在减压浓缩后，用DCM (100 mL)打浆，得到2.0 g的白色固体。化合物(S) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐(1.99 g,7.72 mmol，收率83%，纯度97.6%，HCl)，为白色固体。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.91(m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.72 (m, 2H). LCMS: (M+H+)+: 223.0 RT=0.59。

Claims (8)

1.一种手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
I、制备有机锌试剂：在DMF中加入锌粉，用三甲基氯硅烷活化后，加入手性2-N-Boc-3-卤代-丙氨酸甲酯得到有机锌试剂；
II、根岸偶联及纯化：在步骤I获得的有机锌试剂中加入镍催化剂、膦配体、反应溶剂以及2-卤代-1,3-苯并噻唑，加热得到偶联产物，所述镍催化剂为二乙酰丙酮镍、双(1,5-环辛二烯)镍、氯化镍甘醇二甲醚和溴化镍二甘醇二甲醚中的任一种，所述膦配体为三苯基膦、亚磷酸三异丙酯、或双[(2-二苯膦基)苯基]醚；
III、制备手性3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸及纯化：步骤II获得的产物的THF溶液中加入水合LiOH水溶液，搅拌，将反应混合物萃取纯化后获得手性3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸；
IV、脱氨基保护基：步骤III获得的产物的THF溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，搅拌混合物，得到产物手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐；
该合成方法的反应式如下：
Figure FDA0004209568900000011
其中X代表氯、溴和碘；X’代表溴和碘。
2.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤II中，所述反应溶剂选用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的任一种。
3.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤II中，所述加热得到偶联产物具体为：加热20-80℃，加热反应时间为0.5-4小时，将反应混合物洗涤、萃取，再将有机层洗涤、干燥，减压过滤浓缩、纯化，最终获得偶联产物––化合物4。
4.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤II中，所述镍催化剂与2-卤代-1,3-苯并噻唑的摩尔比为0.01-0.1；所述膦配体与2-卤代-1,3-苯并噻唑的摩尔比为0.1-0.2。
5.根据权利要求3所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤II中反应混合物洗涤、萃取的具体方法为，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取；所述有机层洗涤、干燥，减压过滤浓缩、纯化的具体方法为：用NaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，用柱层析法进行纯化。
6.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤III中，所述搅拌为搅拌3小时；所述将反应混合物萃取纯化后获得手性3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸，具体为：将反应混合物稀释、洗涤、调解pH值后萃取，合并后的有机层在经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸除溶剂，最终获得手性3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸。
7.根据权利要求6所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤III中，所述反应混合物稀释、洗涤的具体方法为：用水稀释后用EA洗涤；所述调解pH值的具体方法为：用盐酸调节溶液pH＝3-4；所述反应混合物萃取的具体方法为：用EA萃取；所述有机层的洗涤、干燥的具体方法为：用NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。
8.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤IV中，所述搅拌混合物的搅拌时间为2小时。
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