CN108084067A - 一种立他司特中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种立他司特中间体的制备方法。该方法包括碘代、偶联、水解三个步骤，得到L‑BOC‑间甲磺酰基丙氨酸。本发明所提供的方法，与现有合成方法相比，具有原料廉价易得、工艺简单、收率高等特点。

Description

一种立他司特中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种立他司特lifitegrast中间体的制备。
背景技术
立他司特lifitegrast（结构式如下）：
是由 SARcode Bioscience 设计开发的用于治疗干眼病，2013年被Shire收购并于2015向FDA递交了新药申。2016年7月11日FDA批准该药上市并用于眼泪的数量不足或者质量差导致的眼部干燥的综合症。
L-BOC-间甲磺酰基丙氨酸（化合物1）是合成立他司特的关键中间体，已经公开报道的制备方法有以下两种。
在文献 ACS Medicinal Chemistry Letters,2012,p.203–206 ，专利WO2014/18748 A1和WO2009/102876 A19中报道的制备方法是L-间溴苯基丙氨酸为起始原料，经两步反应合成，第一步L-间溴苯基丙氨酸和二碳酸二叔丁酯反应生成L-Boc-溴苯基丙氨酸，第二步L-Boc-溴苯基丙氨酸和甲基亚磺酸钠在碘化亚铜和脯氨酸催化下反应生成L-BOC-间甲磺酰基丙氨酸（化合物1）。该方法虽然简短，但是起始原料L-间溴苯基丙氨酸昂贵且不易得。L-间溴苯基丙氨酸是通过间溴苯甲醛经多步反应才能得到，其中有一步是贵金属参与的不对称氢化（如下所示），并且在引入甲磺酰基时使用了大量铜盐，污染环境，该方法并不适用于工业化生产。
在专利WO2014/18748 A1中提到了另一种合成方法（如下所示）：第一步间甲磺酰基苯甲醛和乙酰甘氨酸甲酯缩合得到化合物2，第二步，化合物经2过不对称催化氢化得到化合物3，第三步将化合物3在酸性条件下将甲酯水解成为羧酸，乙酰胺基水解成氨基得到化合物4，第四步用二碳酸二叔丁酯将化合物4的氨基保护得到L-BOC-间甲磺酰基丙氨酸（化合物1）。该方法将磺酰基先引入避免了在后续反应中使用铜盐，但是仍然需要特殊的氢化设备和较为昂贵的不对称手型催化剂，该方法也不适用于工业化生产。
本发明重点寻找一种原料廉价易得，合成工艺简便并具有较高收率的方法来制备立他司特的重要中间体化合物1。
发明内容
本发明采用以下方案，用丝氨酸的衍生物化合物5为起始原料，该原料有商业化产品供应，便宜易得，经碘代后然后转化为锌试剂直接和间甲磺酰基溴苯缩合生成目标化合物。手型中心由L-丝氨酸衍生带入，成本低廉，路线简短，易于工业化生产。路线如下：
。
本发明的目的是提供一种操作简便，收率良好的立他司特中间体的制备制备方法。
本发明的技术方案具体包含以下步骤：
A.化合物5在非质子溶剂中和碘化钠或者碘化钾回流反应将结构中的对甲苯磺酸基置换成碘，生成化合物6；
B.化合物6和活化后的锌粉反应生成有机锌试剂，然后在金属钯和配体的催化作用下发生negishi偶联反应生成化合物7；
C.化合物7在水和有机溶剂组成的混合溶剂中在氢氧化钠的或其他碱的作用下生成目标化合物1；
其中步骤A中所使用到的溶剂为丙酮；
其中步骤B中使用到的金属钯为钯黑，醋酸钯，氯化钯中的一种；
其中步骤B中使用的配体为三苯基膦，甲基三苯基膦中的一种；
其中步骤C中所使用的有机溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃中的一种；
其中步骤C中所使用的碱为氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂中的一种。
本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤简短，操作简单，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益
具体是实施例
实施例1
1）化合物6的制备：在500ml的三口瓶中加入加入化合物5 55.6g（0.148mol），碘化钠26.8g（0.178mol）和300ml丙酮。加料完毕后，将反应液升温到35-40℃，在避光的条件下搅拌24小时。反应结束后，减压回收部分溶剂，然后向反应瓶中加入200ml的二氯甲烷和200ml水，搅拌并静置分层，有机层用1mol/L的硫代硫酸钠100ml洗涤两次，再用100ml洗涤一次。将有机层干燥蒸干，加入环己烷200ml，冷却到0-5℃，抛入晶种0.5g，继续搅拌5小时。抽滤，减压下在25-30℃干燥5小时得39.7g白色固体，收率81%。
2）化合物7的制备：在500ml的三口瓶中加入锌粉27g（0.428mol）和200ml的THF，在氮气保护下，加入2ml的1，2-二溴乙烷然后加热回流30分钟，然后冷却到室温，将63g（0.191mol）化合物5溶于200ml的DMF中滴加到上述反应液中，滴加完后搅拌30分钟。向反应液中加入间甲磺酰基溴苯44.6g（0.191mol），0.2g醋酸钯和甲基三苯基膦0.6g，然后在50-60℃保温反应4小时。反应完后成将反应液抽滤，将滤液倒入到300ml的1mol/L氯化铵水溶液中，然后加入200ml的二氯甲烷提取分层，分出水层，有机层用200ml的1mol/L氯化铵水溶液洗涤，将有机层干燥蒸干，向残余物中加入异丙醚150ml，搅拌3小时，抽滤，固体用30ml异丙醚洗涤，减压下在45-55℃干燥5小时得38g白色固体，收率58%。
3）化合物1的制备：在250ml的三口瓶中加入化合物40g，加入甲醇120ml和水60ml，然后加入氢氧化钠5g，然后搅拌3小时，反应完成后将反应液倒入到400ml水中，然后用浓盐酸将反应液的pH值调到3-4，有固体析出，搅拌半小时，抽滤，固体用20ml异丙醚洗涤，常压下在45-55℃干燥5小时得36g白色固体，收率91%。
实施例 2
1）化合物6的制备参考实施例1。
2）化合物7的制备：在500ml的三口瓶中加入锌粉27g（0.428mol）和200ml的THF，在氮气保护下，加入2ml的1，2-二溴乙烷然后加热回流30分钟，然后冷却到室温，将63g（0.191mol）化合物5溶于200ml的DMF中滴加到上述反应液中，滴加完后搅拌30分钟。向反应液中加入间甲磺酰基溴苯44.6g（0.191mol），0.2g氯化钯和三苯基膦0.6g，然后在50-60℃保温反应4小时。反应完后成将反应液抽滤，将滤液倒入到300ml的1mol/L氯化铵水溶液中，然后加入200ml的二氯甲烷提取分层，分出水层，有机层用200ml的1mol/L氯化铵水溶液洗涤，将有机层干燥蒸干，向残余物中加入异丙醚150ml，搅拌3小时，抽滤，固体用30ml异丙醚洗涤，减压下在45-55℃干燥5小时得38g白色固体，收率55%。
3） 化合物1的制备：在250ml的三口瓶中加入化合物40g，加入四氢呋喃120ml和水60ml，然后加入氢氧化钠5g，然后搅拌3小时，反应完成后将反应液倒入到400ml水中，然后用浓盐酸将反应液的pH值调到3-4，有固体析出，搅拌半小时，抽滤，固体用20ml异丙醚洗涤，常压下在45-55℃干燥5小时得36g白色固体，收率95%。
实施例 3
1）化合物6的制备参考实施例1。
2）化合物7的制备：在500ml的三口瓶中加入锌粉27g（0.428mol）和200ml的THF，在氮气保护下，加入2ml的1，2-二溴乙烷然后加热回流30分钟，然后冷却到室温，将63g（0.191mol）化合物5溶于200ml的DMF中滴加到上述反应液中，滴加完后搅拌30分钟。向反应液中加入间甲磺酰基溴苯44.6g（0.191mol），0.2g钯黑和三苯基膦0.6g，然后在50-60℃保温反应4小时。反应完后成将反应液抽滤，将滤液倒入到300ml的1mol/L氯化铵水溶液中，然后加入200ml的二氯甲烷提取分层，分出水层，有机层用200ml的1mol/L氯化铵水溶液洗涤，将有机层干燥蒸干，向残余物中加入异丙醚150ml，搅拌3小时，抽滤，固体用30ml异丙醚洗涤，减压下在45-55℃干燥5小时得38g白色固体，收率50%。
3） 化合物1的制备：在250ml的三口瓶中加入化合物40g，加入乙醇120ml和水60ml，然后加入氢氧化锂3g，然后搅拌3小时，反应完成后将反应液倒入到400ml水中，然后用浓盐酸将反应液的pH值调到3-4，有固体析出，搅拌半小时，抽滤，固体用20ml异丙醚洗涤，常压下在45-55℃干燥5小时得36g白色固体，收率90%。

Claims (6)

1.一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于包含以下三个步骤：
A.化合物5在非质子溶剂中和碘化钠或者碘化钾回流反应将结构中的对甲苯磺酸基置换成碘生成化合物6；
B.化合物6和活化后的锌粉反应生成有机锌试剂，然后在金属钯和配体的催化作用下偶联生成化合物7；
C.化合物7在水和有机溶剂组成的混合溶剂中在氢氧化钠的或其他碱的作用下生成目标化合物1；
。
2.根据权利要求1所述立他司特中间体的制备方法，其特征在于步骤A中所使用到的溶剂为丙酮。
3.根据权利要求1所述立他司特中间体的制备方法，其特征在于步骤B中使用到的金属钯的为钯黑、醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯中的一种。
4.根据权利要求1所述立他司特中间体的制备方法，其特征在于步骤B中使用的配体选自三苯基膦、甲基三苯基膦、三环己基膦中的一种。
5.根据权利要求1所述立他司特中间体的制备方法，其特征在于步骤C中所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求1所述立他司特中间体的制备方法，其特征在于步骤C中所使用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种。
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