CN109942446A - 一种普瑞巴林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种普瑞巴林的制备方法。具体地，本发明公开了以R‑1‑(二苄基氨基)‑4‑甲基‑2‑氯代戊烷(化合物IV)为原料制备普瑞巴林(化合物I)。本发明具有起始原料易得，反应步骤少等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域。具体地，本发明涉及普瑞巴林的合成方法。
背景技术
普瑞巴林(I)是一种新型的γ-氨基丁酸受体激动剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，2004年获美国FDA批准上市，2010年在中国注册上市，目前临床上主要用于治疗外周神经痛和辅助性治疗局部性癫痫发作。
目前已有多种文献报道该化合物的合成，例如：Org Process Res Dev 1997,1,26，Med Res Dev,1999,19,149，W09638405，W09640617等文献和专利。总结普瑞巴林制备方法，归纳起来方法主要分四大类：化学拆分法、不对称合成法、酶法和手性源法。本专利涉及手性源法。
手性源法是以天然手性化合物为原料，利用天然手性化合物中的手性碳原子，经构型保持或构型转化等化学方法合成新的手性物质，且该方法不需要拆分或手性配体，因此成本较低。
2014年专利(IN201403517)报道了如下路线(Scheme 1)，该路线以S-环氧氯丙烷为原料，与格氏试剂反应，选择性打开三元环；再与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生盖布瑞尔反应；再然后羟基与甲磺酰氯反应成磺酸酯；与丙二酸二乙酯发生加成反应；水解脱羧，脱保护基得到目标产物普瑞巴林。
该路线使用了便宜的手性物料S-环氧氯丙烷为起始原料制备普瑞巴林。实验发现该方法存在以下缺陷：邻苯二甲酰亚胺侧链不稳定，在与丙二酸二乙酯反应时容易生成大量的杂质C，且反应活性较差；最后，脱邻苯二甲酰亚胺保护基反应时，使用的水合肼具有基因毒性。
因此，本发明寻求一条更为简便、经济、安全的合成普瑞巴林的新方法。
发明内容
本发明的目的提供一种简便、经济、安全的合成普瑞巴林的新方法。该方法具有反应步骤较少，反应条件温和，能大幅提高收率，降低生产成本，节省时间。
本发明第一方面，提供一种式I所示的化合物的制备方法，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，用化合物IV与活性亚甲基化合物在碱性试剂作用下进行反应，然后任选地进行水解，得到化合物(V)；
(ii)在酸性溶剂中，在酸作用下下，用S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)进行脱羧反应，制备得到S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)；
(iii)在惰性溶剂中，对S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)进行还原，制得S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)。
在另一优选例中，所述的步骤(i)包括：将碱性试剂溶于有机溶剂中，之后加入活性亚甲基化合物，然后往反应体系中加入化合物IV，得到化合物(V)。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中活性亚甲基化合物为R1CH2R2；其中，R1、R2分别选自下组：HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-、CH3CH2CH2CH2O2C-、或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中活性亚甲基化合物选自下组：丙二酸、丙二酸甲酯、和丙二酸乙酯。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中惰性溶剂为选自下组的有机溶剂：N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚，或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中化合物IV与活性亚甲基化合物反应摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选反应摩尔比为1:1.2。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中碱性试剂选自下组：金属钠、氢化钠、氨基钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠类，或其组合；优选金属钠或钠氢。
在另一优选例中，所述的步骤(i)包括：反应温度为70℃-110℃，优选为100℃。
在另一优选例中，步骤(i)中化合物IV是由R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物Ⅲ)或R-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物Ⅱ)通过反应制备得到。
在另一优选例中，步骤(ii)中所述酸性溶剂为醋酸水溶液与其他酸的混合溶液，脱羧反应的温度为回流温度。
在另一优选例中，步骤(ii)中所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸，优选硫酸。
在另一优选例中，步骤(ii)中化合物V与酸的摩尔比为1:0.5～1:1.0，优选摩尔比为1:0.5。
在另一优选例中，步骤(iii)中所述的惰性溶剂为醇溶剂，较佳地选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇，或其组合；优选甲醇或乙醇。
在另一优选例中，步骤(iii)中所述的还原为加压氢化，优选地包括步骤：在反应体系中加入钯碳，然后通入氢气进行加压氢化。
在另一优选例中，步骤(iii)中化合物VI与钯碳反应摩尔比为1:0.1～1:0.2，优选反应摩尔比为1:0.15。
在另一优选例中，步骤(iii)中氢化釜的压力为0.4～0.8MPa，优选0.5MPa。
本发明第二方面，提供一种式(A)所示的化合物，
式中，R选自下组：Cl、
其中，R1、R2分别选自下组：H、HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-、CH3CH2CH2CH2O2C-、或其组合，且R1与R2不同时为氢。
在另一优选例中，R1、R2相同，且为选自下组的基团：HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-和CH3CH2CH2CH2O2C-。
在另一优选例中，R1为H，且R2为选自下组的基团：HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-和CH3CH2CH2CH2O2C-。
在另一优选例中，R为Cl。
在另一优选例中，R1与R2为HO2C-。
在另一优选例中，R1为H，R2为HO2C-。
本发明第三方面，提供一种第二方面所述的式(A)化合物的制备方法，包括下列步骤：
(3a)用R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)进行取代反应，得到式A化合物；和任选的步骤：
(3b)用式A化合物进行反应，得到式A'化合物。
式中，R选自下组：Cl、
R'为且R'与R不同。
其中，R1、R2分别选自下组：H、HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-、CH3CH2CH2CH2O2C-、或其组合，且R1与R2不同时为氢。
在另一优选例中，R1、R2相同，且为选自下组的基团：HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-和CH3CH2CH2CH2O2C-。
在另一优选例中，R1为H，且R2为选自下组的基团：HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-和CH3CH2CH2CH2O2C-。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
式中，X为Cl。
(3a’)在惰性溶剂中，用R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)与氯代试剂反应，得到化合物IV。
在另一优选例中，所述的氯代试剂选自下组：PCl3、PCl5、4-甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或二氯亚砜，优选地选自下组：甲磺酰氯或二氯亚砜。
在另一优选例中，R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)与氯代试剂反应摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选反应摩尔比为1:1.2。
在另一优选例中，所述的步骤(3a’)中，反应温度为-5℃-5℃，优选为0℃。
在另一优选例中，所述的步骤(3a’)中，反应溶剂为有机溶剂，优选为非质子有机溶剂，更优选为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在另一优选例中，所述的步骤(3a’)在碱性条件下进行，优选地，所述的碱性条件为碳酸钾或三乙胺。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
式中，X为Cl。
(3b’)在惰性溶剂中，用化合物IV与活性亚甲基化合物在碱性试剂作用下进行反应，然后任选地进行水解，得到化合物(V)。
在另一优选例中，所述的步骤(3b’)包括：将碱性试剂溶于有机溶剂中，之后加入活性亚甲基化合物，然后往反应体系中加入化合物IV，得到化合物(V)。
在另一优选例中，所述的活性亚甲基化合物选自下组：丙二酸、丙二酸甲酯、和丙二酸乙酯。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂为选自下组的有机溶剂：N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚，或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。
在另一优选例中，化合物IV与活性亚甲基化合物反应摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选反应摩尔比为1:1.2。
在另一优选例中，所述的碱性试剂选自下组：金属钠、氢化钠、氨基钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠类，或其组合；优选金属钠或钠氢。
在另一优选例中，所述的步骤(3b’)包括：反应温度为70℃-110℃，优选为100℃。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(化合物IX)与格氏试剂发生反应，得到R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)。
在另一优选例中，格氏试剂为异丙基卤化镁，优选为异丙基溴化镁或异丙基氯化镁。
在另一优选例中，S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(化合物IX)与格氏试剂反应摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选反应摩尔比为1:1。
在另一优选例中，所述的步骤(2)反应温度为-5℃-5℃，优选为0℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)的反应溶剂为非质子溶剂，优选为四氢呋喃或乙醚。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
式中，X为卤素。
(1)在惰性溶剂中，用S-(+)-环氧卤代丙烷(化合物VIII)与二苄胺反应，得到S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(化合物IX)。
在另一优选例中，S-(+)-环氧卤代丙烷(化合物VIII)与二苄胺反应的摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选反应摩尔比为1:1.1。
在另一优选例中，所述的反应在碱性条件下进行，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
在另一优选例中，所述的步骤(1)包括：用S-(+)-环氧卤代丙烷(化合物VIII)为原料与二苄胺发生选择性亲核开环反应，然后碱性环境下关环制得S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(化合物IX)。
在另一优选例中，S-(+)-环氧卤代丙烷为S-(+)-环氧氯丙烷。
在另一优选例中，X为Cl。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，反应温度为-5℃-5℃，优选为0℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，反应溶剂为有机溶剂，优选为非质子有机溶剂，更优选为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在另一优选例中，所述的式(A)化合物的制备方法，包括步骤：
(2’)R-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物II)与酰氯试剂发生重排反应，得到R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(化合物IV)。
在另一优选例中，所述的酰氯试剂选自下组：甲磺酰氯和二氯亚砜。
在另一优选例中，R-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物II)与酰氯试剂反应的摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选反应摩尔比为1:1.2。
在另一优选例中，所述的步骤(2’)反应温度为-5℃-5℃，优选为0℃。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(1’)以S-(+)-亮氨醇(化合物VII)为原料与苄基卤代烃反应，得到R-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物II)。
在另一优选例中，所述的苄基卤代烃为氯苄或溴苄。
在另一优选例中，以S-(+)-亮氨醇(化合物VII)与苄基卤代烃反应的摩尔比为:1:2.0～1:4.0，优选反应摩尔比为1:2.1。
在另一优选例中，所述的步骤(1’)中，反应溶剂为有机溶剂，优选为非质子有机溶剂，更优选为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明第四方面提供一种式(A)化合物的用途，用于制备普瑞巴林(化合物I)
式中，R选自下组：Cl、
其中，R1、R2分别选自下组：H、HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-、CH3CH2CH2CH2O2C-、或其组合，且R1与R2不同时为氢。
在另一优选例中，R1、R2相同，且为选自下组的基团：HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-和CH3CH2CH2CH2O2C-。
在另一优选例中，R1为H，且R2为选自下组的基团：HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-和CH3CH2CH2CH2O2C-。
在另一优选例中，R1与R2为HO2C-。
在另一优选例中，R1为H，R2为HO2C-。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为化合物IV的1H NMR图谱。
图2为化合物V的1H NMR图谱。
图3为化合物VI的1H NMR图谱。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，得到了一种普瑞巴林制备中间体，以及经过该中间体制备普瑞巴林的方法。所述的方法反应步骤较少，反应条件温和，能大幅提高收率，降低生产成本，节省时间。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“卤素”指F、Cl、Br、I。
如本文所用，术语“卤代试剂”指能够用于在分子内引入卤素原子的试剂，常用的卤代试剂主要有氢卤酸、含磷卤代物和含硫卤代物等，如PCl3、PCl5、PBr3、4-甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或二氯亚砜。
如本文所用，术语“活性亚甲基化合物”是指-CH2-和两个吸电子基相连的化合物，常见的吸电子基主要有：硝基、羰基、酯基(优选C2-C6酯基)、羧基、磺酰基、磺酰酯基、氰基、苯基等。
如本文所用，术语“苄基卤代烃”是指甲苯中甲基被卤素取代的化合物，如氯苄、溴苄等。
普瑞巴林合成中间体
本发明提供了一种如下式所示的普瑞巴林合成中间体：
式中，R选自下组：Cl、
其中，R1、R2分别选自下组：H、HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-、CH3CH2CH2CH2O2C-、或其组合，且R1与R2不同时为氢。
在另一优选例中，R1、R2相同，且为选自下组的基团：HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-和CH3CH2CH2CH2O2C-。
在另一优选例中，R1为H，且R2为选自下组的基团：HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-和CH3CH2CH2CH2O2C-。
在另一优选例中，R为Cl。
在另一优选例中，R1与R2为HO2C-。
在另一优选例中，R1为H，R2为HO2C-。
普瑞巴林合成方法
本发明的目的提供一种简便、经济、安全的合成普瑞巴林的新方法。本发明人经过长期深入的研究，开发了以R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-氯戊烷(化合物IV)为原料经过一系列反应制得普瑞巴林(化合物I)。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明各反应中，反应溶剂，反应温度，反应时间，各反应物料的比例没有特别限制等可以根据具体的反应物进行选择。
本发明提供了一种普瑞巴林的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)先将碱性试剂溶于有机溶剂中，之后加入丙二酸酯，室温搅拌下，然后往反应体系中加入R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(化合物IV)，100℃反应2～4小时后，加入碱溶液，回流，中和，萃取，干燥制得S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)。
(2)将S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)溶于酸溶液，加入其他酸，回流反应2～4小时，脱羧制得S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)
(3)将S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)溶于醇溶剂，加入钯碳，通入氢气加压氢化，室温反应20～24小时后，过滤，浓缩，结晶得到S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)
所述步骤(1)中，所选用的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选溶剂是N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚；所选用的碱性试剂是金属钠、金属钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠类无机碱，优选碱性试剂是金属钠或氢化钠；所选用的碱溶液是氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，氢氧化钙溶液，优选碱溶液是氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液；所述化合物IV与丙二酸酯的反应摩尔比为1:1.0～1:2.0，其中，最佳反应摩尔比1:1.0～1:1.2。
所述步骤(2)中，所选用的酸溶液是乙酸水溶液与其他酸的混合溶液，其他酸为硫酸，盐酸，磷酸，三氟乙酸，优选其他酸是硫酸；所述化合物V与其他酸的反应摩尔比为1:0.5～1:1.0，其中，最佳反应摩尔比1:0.5。
所述步骤(3)中，所选用的醇溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇，优选醇溶液是甲醇、乙醇；所述化合物VI与钯碳反应摩尔比为1:0.1～0.2，最佳反应摩尔比1:0.15；所述氢化釜的压力0.4～0.8MPa，最佳反应压力比0.5MPa。
化合物IV可由以下两种方法制得：
(一)、用S-(+)-亮氨醇(化合物VII)为原料与溴苄发生取代反应制得R-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物II)；R-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物II)与甲磺酰氯或二氯亚砜发生重排反应制得R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(化合物IV)
(二)、用S-(+)-环氧氯丙烷(化合物VIII)为原料与二苄胺发生选择性亲核开环反应，然后碱性环境下关环制得S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(化合物IX)；S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(化合物IX)与格氏试剂(异丙基卤化镁)发生亲核开环反应制得R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)；R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)与甲磺酰氯或二氯亚砜发生取代反应制得R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(化合物IV)
将R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(化合物IV)与丙二酸酯发生加成反应，然后酯水解制得S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)；S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)酸性条件下脱羧制得S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)；S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)氢化脱苄制得S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)
本发明总的合成路线如下：
与背景技术中描述的普瑞巴林的制备方法相比，本合成方法具有反应步骤较少，反应条件温和的优点。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：R-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物II)的合成
在100ml三口烧瓶中加入4.0g(34.1mmol)S-(+)-亮氨醇(VII)14.2g(102.4mmol)碳酸钾，3.28g(10.2mmol)四丁基溴化铵和40ml乙腈，室温下缓慢滴加12.3g(71.7mmol)溴苄，滴加完毕后，升温至回流反应10小时。反应完毕，过滤得到滤液，减压回收有机溶剂乙腈，残留物用50ml乙酸乙酯溶解，50ml水洗有机相，再用30ml乙酸乙酯萃取水相2次；合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1v/v)得9.3g化合物II，收率91.6％。
MS(ESI+):298.06[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.68-7.08(m,10H),3.85(d,J＝13.3Hz,2H),3.60-3.44(m,2H),3.41(d,J＝13.2Hz,2H),3.25(s,1H),2.89(tdd,J＝10.1,5.0,2.6Hz,1H),1.67-1.48(m,2H),1.27-1.12(m,1H),0.93(dd,J＝25.4,6.0Hz,6H)。
实施例2：R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(化合物IV)的合成
在150ml三口烧瓶中加入10.0g(33.6mmol)R-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇(II)，4.08g(40.3mmol)三乙胺和50ml二氯甲烷，搅拌下冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加4.62g(40.3mmol)甲磺酰氯，滴加完毕后，撤去冰浴反应4小时。反应完毕，加入50ml水，30ml二氯甲烷萃取×2萃取；合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝80:1v/v)得9.60g化合物IV，收率90.4％。化合物IV的1H NMR图谱如图1所示。
MS(ESI+):316.23[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34(ddd,J＝30.0,15.9,7.1Hz,10H),3.95(dtd,J＝10.2,6.8,3.3Hz,1H),3.67(dd,J＝32.8,13.5Hz,4H),2.83(dd,J＝13.4,6.5Hz,1H),2.73(dd,J＝13.5,7.1Hz,1H),1.93-1.80(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.40(ddd,J＝14.5,10.5,4.2Hz,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例3：S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(化合物IX)的合成
在500ml三口烧瓶中加入35ml异丙醇和23.5g(0.12mol)二苄胺,搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加12.0g(0.13mol)S-(+)-环氧氯丙烷(VIII)和15ml异丙醇的混合物，滴加完毕，撤去冰浴室温反应24小时。反应完毕，加入50ml异丙醇稀释反应液，并用冰浴冷却至0℃，分批加入53.8g(0.96mol)氢氧化钾，反应液控温在0℃，加完后将反应液继续搅拌30分钟，然后加入100ml水，用50ml正己烷×3萃取，分离有机相，有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1v/v)得27.6g化合物IX，收率91.5％。
MS(ESI+):254.30[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56-7.27(m,10H),3.85(d,J＝13.7Hz,2H),3.61(d,J＝13.7Hz,2H),3.12(td,J＝6.4,3.8Hz,1H),2.81(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.48(dd,J＝12.6,5.1Hz,1H),2.46-2.42(m,1H)。
实施例4：R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)的合成
在氮气保护下，于250ml三口烧瓶中加入10.8g(39.4mmol)S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(IX)和0.75g(4.0mmol)碘化亚铜和15ml无水四氢呋喃，搅拌下冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加60ml异丙基溴化镁(1N)，反应液控温在0℃，滴加完毕后，缓慢升温室温反应18小时。反应完毕，冰浴冷却至0℃用饱和氯化铵淬灭反应液，用30ml乙酸乙酯×3萃取，分离有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1v/v)得9.25g化合物III，收率72.9％。
MS(ESI+):298.21[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44-7.26(m,10H),3.88(d,J＝13.4Hz,2H),3.83-3.72(m,1H),3.42(d,J＝13.4Hz,2H),3.29(s,1H),2.52-2.37(m,2H),1.80(tt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.30(ddd,J＝14.0,8.5,5.7Hz,1H),1.12-1.02(m,1H),0.98–0.80(m,6H)。
实施例5：R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)的合成
在氮气保护下，于250ml三口烧瓶中加入10.8g(39.4mmol)S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(IX)和0.75g(4.0mmol)碘化亚铜和15ml无水四氢呋喃，搅拌下冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加60ml异丙基氯化镁(1N)，反应液控温在0℃，滴加完毕后，缓慢升温室温反应18小时。反应完毕，冰浴冷却至0℃用饱和氯化铵淬灭反应液，用30ml乙酸乙酯×3萃取，分离有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1v/v)得8.89g化合物III，收率70.1％。
实施例6：R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(化合物IV)的合成
在150ml三口烧瓶中加入9.25g(31.1mmol)R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(III)，3.78g(40.3mmol)三乙胺和45ml二氯甲烷，搅拌下冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加4.27g(37.3mmol)甲磺酰氯，滴加完毕后，撤去冰浴反应4小时。反应完毕，加入50ml水分液，30ml二氯甲烷萃取×2萃取；合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝80:1v/v)得8.80g化合物IV，收率89.6％。
MS(ESI+):316.23[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.51-7.20(m,10H),3.95(dtd,J＝10.2,6.8,3.3Hz,1H),3.67(dd,J＝32.8,13.5Hz,4H),2.82(dd,J＝13.4,6.5Hz,1H),2.73(dd,J＝13.5,7.1Hz,1H),1.86(tt,J＝10.8,6.6Hz,1H),1.70-1.59(m,1H),1.40(ddd,J＝14.5,10.5,4.2Hz,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例7：S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)的合成
在氮气保护下，于100ml三口烧瓶中加入0.76g(19.0mmol)钠氢，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加10ml无水N,N-二甲基甲酰胺，控温在0℃，缓慢滴加3.00g(19.0mmol)丙二酸二乙酯和5ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，撤去冰浴室温搅拌30分钟，缓慢滴加5.00g(15.8mmol)R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(IV)和10ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，升温至100℃反应3小时反应完毕，冷却至室温加入20ml饱和氢氧化钠溶液，80℃反应2小时，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；20ml水洗三次，合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:4v/v)得3.04g化合物V，收率50.1％。化合物V的1H NMR图谱如图2所示。
MS(ESI+):384.21[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74-7.22(m,10H),4.57(d,J＝12.6Hz,1H),4.20(d,J＝13.0Hz,1H),3.76-3.54(m,2H),3.27(t,J＝10.6Hz,1H),2.75(s,1H),2.63(d,J＝16.3Hz,1H),2.27-2.11(m,1H),1.97-1.82(m,1H),1.58(dt,J＝21.9,10.6Hz,2H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例8：S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)的合成
在氮气保护下，于100ml三口烧瓶中加入0.63g(15.8mmol)钠氢，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加10ml无水N,N-二甲基甲酰胺，控温在0℃，缓慢滴加3.00g(15.8mmol)丙二酸二乙酯和5ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，撤去冰浴室温搅拌30分钟，缓慢滴加5.00g(15.8mmol)R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(IV)和10ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，升温至100℃反应3小时反应完毕，冷却至室温加入20ml饱和氢氧化钠溶液，80℃反应2小时，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；20ml水洗三次，合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:4v/v)得2.80g化合物V，收率46.1％。
实施例9：S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)的合成
在氮气保护下，于100ml三口烧瓶中加入1.26g(31.6mmol)钠氢，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加10ml无水N,N-二甲基甲酰胺，控温在0℃，缓慢滴加5.06g(31.6mmol)丙二酸二乙酯和5ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，撤去冰浴室温搅拌30分钟，缓慢滴加5.00g(15.8mmol)R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(IV)和10ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，升温至100℃反应3小时反应完毕，冷却至室温加入20ml饱和氢氧化钠溶液，80℃反应2小时，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；20ml水洗三次，合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:4v/v)得2.86g化合物V，收率47.1％。
实施例10：S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)的合成
在氮气保护下，于100ml三口烧瓶中加入0.76g(19.0mmol)金属钠，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加10ml无水N,N-二甲基甲酰胺，控温在0℃，缓慢滴加3.00g(19.0mmol)丙二酸二乙酯和5ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，撤去冰浴室温搅拌30分钟，缓慢滴加5.00g(15.8mmol)R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(IV)和10ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，升温至100℃反应3小时反应完毕，冷却至室温加入20ml饱和氢氧化钠溶液，80℃反应2小时，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；20ml水洗三次，合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:4v/v)得3.14g化合物V，收率51.7％。
实施例11：S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)的合成
在氮气保护下，于100ml三口烧瓶中加入0.76g(19.0mmol)钠氢，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加10ml无水四氢呋喃，控温在0℃，缓慢滴加3.00g(19.0mmol)丙二酸二乙酯和5ml无水四氢呋喃的混合物，滴加完毕，撤去冰浴室温搅拌30分钟，缓慢滴加5.00g(15.8mmol)R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(IV)和10ml无水四氢呋喃的混合物，滴加完毕，升温至100℃反应3小时反应完毕，冷却至室温加入20ml饱和氢氧化钠溶液，80℃反应2小时，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；20ml水洗三次，合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:4v/v)得2.43g化合物V，收率40.0％。
实施例12：S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)的合成
在氮气保护下，于100ml三口烧瓶中加入0.76g(19.0mmol)钠氢，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加10ml无水丙二酸二甲酯，控温在0℃，缓慢滴加3.00g(19.0mmol)丙二酸二乙酯和5ml无水丙二酸二甲酯的混合物，滴加完毕，撤去冰浴室温搅拌30分钟，缓慢滴加5.00g(15.8mmol)R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(IV)和10ml无水丙二酸二甲酯的混合物，滴加完毕，升温至100℃反应3小时反应完毕，冷却至室温加入20ml饱和氢氧化钠溶液，80℃反应2小时，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；20ml水洗三次，合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:4v/v)得2.58g化合物V，收率42.5％。
实施例13：S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)的合成
在氮气保护下，于100ml三口烧瓶中加入0.76g(19.0mmol)钠氢，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加10ml无水乙二醇二甲醚，控温在0℃，缓慢滴加3.00g(19.0mmol)丙二酸二乙酯和5ml无水乙二醇二甲醚的混合物，滴加完毕，撤去冰浴室温搅拌30分钟，缓慢滴加5.00g(15.8mmol)R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(IV)和10ml无水乙二醇二甲醚的混合物，滴加完毕，升温至100℃反应3小时反应完毕，冷却至室温加入20ml饱和氢氧化钠溶液，80℃反应2小时，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；20ml水洗三次，合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:4v/v)得2.67g化合物V，收率44.0％。
实施例14：S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)的合成
在氮气保护下，于100ml三口烧瓶中加入0.76g(19.0mmol)钠氢，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加10ml无水N,N-二甲基甲酰胺，控温在0℃，缓慢滴加3.00g(19.0mmol)丙二酸二乙酯和5ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，撤去冰浴室温搅拌30分钟，缓慢滴加5.00g(15.8mmol)R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(IV)和10ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，升温至70℃反应3小时反应完毕，冷却至室温加入20ml饱和氢氧化钠溶液，80℃反应2小时，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；20ml水洗三次，合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:4v/v)得2.86g化合物V，收率47.1％。
实施例15：S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)的合成
在氮气保护下，于100ml三口烧瓶中加入0.76g(19.0mmol)钠氢，冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加10ml无水N,N-二甲基甲酰胺，控温在0℃，缓慢滴加3.00g(19.0mmol)丙二酸二乙酯和5ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，撤去冰浴室温搅拌30分钟，缓慢滴加5.00g(15.8mmol)R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(IV)和10ml无水N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴加完毕，升温至110℃反应3小时反应完毕，冷却至室温加入20ml饱和氢氧化钠溶液，80℃反应2小时，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；20ml水洗三次，合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:4v/v)得2.91g化合物V，收率47.9％。
实施例16：S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)的合成
在50ml三口烧瓶中加入4.56g(11.9mmol)S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(V)，25ml水，3ml乙酸和0.59g(6.0mmol)浓硫酸，回流反应3小时，反应完毕，冷却至室温加氢氧化钠调pH至5-6，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1v/v)得3.84g化合物VI，收率95.1％。化合物VI的1H NMR图谱如图3所示。
MS(ESI+):340.07[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34(ddd,J＝19.7,13.0,5.0Hz,10H),3.88(d,J＝13.3Hz,2H),3.46(d,J＝13.3Hz,2H),2.78-2.65(m,1H),2.46(dt,J＝16.7,6.4Hz,1H),2.39-2.24(m,1H),1.92(td,J＝14.9,8.1Hz,1H),1.65(dt,J＝10.8,6.7Hz,2H),1.59-1.47(m,1H),1.31-1.20(m,1H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.84(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例17：S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)的合成
在50ml三口烧瓶中加入4.56g(11.9mmol)S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(V)，25ml水，3ml乙酸和1.17g(11.9mmol)浓硫酸，回流反应3小时，反应完毕，冷却至室温加氢氧化钠调pH至5-6，30ml乙酸乙酯萃取×2萃取；合并有机相经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机相，减压回收有机溶剂，剩留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1v/v)得3.74g化合物VI，收率92.6％。
实施例18：S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)的合成
在氮气氛围下，向氢化釜中加入1.16g(3.42mmol)S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(VI)，15ml甲醇和0.55g(0.52mmol)10％Pd/C。密封后，用氢气置换两次，通氢气至0.5MPa。于室温反应24小时，放出氢气，过滤，滤饼用甲醇洗涤。收集滤液，浓缩至干。剩余物用1ml水和0.4ml乙醇溶解，向该溶液中加入0.21g(3.42mmol)醋酸，搅拌，有大量白色固体析出。加热至70℃，搅拌15分钟，冷却至0-4℃，放置过夜，过滤得到0.45g白色固体化合物I(普瑞巴林)，收率82.7％。
MS(ESI+):160.15[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.96(dd,J＝12.8,3.4Hz,1H),2.83(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),2.44(dd,J＝15.7,3.2Hz,1H),2.32-2.24(m,1H),2.24-1.90(m,1H),1.69(td,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.35-1.07(m,2H),0.93(t,J＝6.4Hz,6H)。
实施例19：S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)的合成
在氮气氛围下，向氢化釜中加入1.16g(3.42mmol)S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(VI)，15ml乙醇和0.55g(0.52mmol)10％Pd/C。密封后，用氢气置换两次，通氢气至0.5MPa。于室温反应24小时，放出氢气，过滤，滤饼用乙醇洗涤。收集滤液，浓缩至干。剩余物用1ml水和0.4ml乙醇溶解，向该溶液中加入0.21g(3.42mmol)醋酸，搅拌，有大量白色固体析出。加热至70℃，搅拌15分钟，冷却至0-4℃，放置过夜，过滤得到0.42g白色固体化合物I(普瑞巴林)，收率77.2％。
实施例20：S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)的合成
在氮气氛围下，向氢化釜中加入1.16g(3.42mmol)S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(VI)，15ml甲醇和0.36g(0.34mmol)10％Pd/C。密封后，用氢气置换两次，通氢气至0.5MPa。于室温反应24小时，放出氢气，过滤，滤饼用甲醇洗涤。收集滤液，浓缩至干。剩余物用1ml水和0.4ml乙醇溶解，向该溶液中加入0.21g(3.42mmol)醋酸，搅拌，有大量白色固体析出。加热至70℃，搅拌15分钟，冷却至0-4℃，放置过夜，过滤得到0.40g白色固体化合物I(普瑞巴林)，收率73.5％。
实施例21：S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)的合成
在氮气氛围下，向氢化釜中加入1.16g(3.42mmol)S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(VI)，15ml甲醇和0.72g(0.68mmol)10％Pd/C。密封后，用氢气置换两次，通氢气至0.5MPa。于室温反应24小时，放出氢气，过滤，滤饼用甲醇洗涤。收集滤液，浓缩至干。剩余物用1ml水和0.4ml乙醇溶解，向该溶液中加入0.21g(3.42mmol)醋酸，搅拌，有大量白色固体析出。加热至70℃，搅拌15分钟，冷却至0-4℃，放置过夜，过滤得到0.43g白色固体化合物I(普瑞巴林)，收率79.0％。
实施例22：S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)的合成
在氮气氛围下，向氢化釜中加入1.16g(3.42mmol)S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(VI)，15ml甲醇和0.72g(0.68mmol)10％Pd/C。密封后，用氢气置换两次，通氢气至0.4MPa。于室温反应24小时，放出氢气，过滤，滤饼用甲醇洗涤。收集滤液，浓缩至干。剩余物用1ml水和0.4ml乙醇溶解，向该溶液中加入0.21g(3.42mmol)醋酸，搅拌，有大量白色固体析出。加热至70℃，搅拌15分钟，冷却至0-4℃，放置过夜，过滤得到0.41g白色固体化合物I(普瑞巴林)，收率75.4％。
实施例23：S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)的合成
在氮气氛围下，向氢化釜中加入1.16g(3.42mmol)S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(VI)，15ml甲醇和0.72g(0.68mmol)10％Pd/C。密封后，用氢气置换两次，通氢气至0.8MPa。于室温反应24小时，放出氢气，过滤，滤饼用甲醇洗涤。收集滤液，浓缩至干。剩余物用1ml水和0.4ml乙醇溶解，向该溶液中加入0.21g(3.42mmol)醋酸，搅拌，有大量白色固体析出。加热至70℃，搅拌15分钟，冷却至0-4℃，放置过夜，过滤得到0.44g白色固体化合物I(普瑞巴林)，收率80.9％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，用化合物IV与活性亚甲基化合物在碱性试剂作用下进行反应，然后任选地进行水解，得到化合物(V)；
(ii)在酸性溶剂中，在酸作用下，用S-2-[1-(二苄基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)进行脱羧反应，制备得到S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)；
(iii)在惰性溶剂中，对S-3-[(二苄基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)进行还原，制得S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)。
2.一种式(A)所示的化合物
式中，R选自下组：Cl、
其中，R1、R2分别选自下组：H、HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-、CH3CH2CH2CH2O2C-、或其组合，且R1与R2不同时为氢。
3.一种如权利要求2中所述的式(A)化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
(3a)用R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)进行取代反应，得到式A化合物；和任选的步骤：
(3b)用式A化合物进行反应，得到式A'化合物；
式中，R选自下组：Cl、
R'为且R'与R不同；
其中，R1、R2分别选自下组：H、HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-、CH3CH2CH2CH2O2C-、或其组合，且R1与R2不同时为氢。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
式中，X为Cl；
(3a’)在惰性溶剂中，用R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)与氯代试剂反应，得到化合物IV。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
式中，X为Cl；
(3b’)在惰性溶剂中，用化合物IV与活性亚甲基化合物在碱性试剂作用下进行反应，然后任选地进行水解，得到化合物(V)。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(化合物IX)与格氏试剂发生反应，得到R-1-(二苄基氨基)-4-甲基-2-戊醇(化合物III)。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
式中，X为卤素；
(1)在惰性溶剂中，用S-(+)-环氧卤代丙烷(化合物VIII)与二苄胺反应，得到S-N,N-二苄基-2-环氧乙烷甲胺(化合物IX)。
8.一种如权利要求3中所述的式(A)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(2’)R-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物II)与酰氯试剂发生重排反应，得到R-N,N-二苄基-2-氯-4-甲基-1-戊胺(化合物IV)。
9.一种如权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤：
(1’)以S-(+)-亮氨醇(化合物VII)为原料与苄基卤代烃反应，得到R-2-(二苄基氨基)-4-甲基-1-戊醇(化合物II)。
10.一种式(A)化合物的用途，其特征在于，用于制备普瑞巴林(化合物I)
式中，R选自下组：Cl、
其中，R1、R2分别选自下组：H、HO2C-、CH3O2C-、CH3CH2O2C-、CH3CH2CH2O2C-、CH3CH2CH2CH2O2C-、或其组合，且R1与R2不同时为氢。
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