CN102216274A - (R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮及其中间体的制备方法 - Google Patents

(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明通常涉及(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮及其中间体的制备方法、以及(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮特定多晶的制备方法。

Description

(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮及其中间体的制备方法
技术领域
本发明总体上涉及某种多晶形的化学合成和制备。
背景技术
本发明涉一种及用于治疗多种癌症和非癌症失调的MEK和/或ERK活性抑制剂，包括大脑，肺，扁平细胞，膀胱，胃，胰腺，乳房，头部，颈部，肾，肾，卵巢，前列腺，结肠直肠，结肠，表皮样瘤，食管，睾丸，妇科或者甲状腺癌；再狭窄；良性前列腺肥大(BPH)；胰腺炎；肾病；疼痛；血管发生或者血管生成(例如，肿瘤血管生成)；急性和慢性炎症疾病例如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，炎性肠疾病；皮肤病例如牛皮癣，湿疹和硬皮病；糖尿病；糖尿病视网膜病；早产儿视网膜病；老年性黄斑退化症；哮喘；中性白细胞趋化作用；败血病性休克；多发性硬化；慢性阻塞性肺疾病；以及其它。具体的，本发明涉及(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮，参见PCT公开No.WO2008/079814，2008年7月3日出版。
发明概述
本发明提供一种新的(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮的制备方法，其特征在于包括下列步骤：使下式化合物
Figure BDA0000061279960000021
其中G1是卤素并且R3和R4独立地选自由氢和合适的羟基保护基组成的组；
与2-氟-4-碘苯胺反应以得到下式化合物
其中R3和R4如上所述定义，并且进行任选的脱保护和任选的拆分。
本发明还提供如下的中间体：下式(a)的化合物
Figure BDA0000061279960000023
其中R1是合适的羧基保护基；4，4-二氰基-1-氟代3-羟基-N-甲基丁-3-烯酸胺；式(b)的化合物
Figure BDA0000061279960000024
其中Q1选自由氨基、羟基和卤素组成的组；式(c)的化合物
Figure BDA0000061279960000025
其中G1是卤素；式(d)的化合物
其中G1是卤素；式(e)的化合物
Figure BDA0000061279960000032
其中G1是卤素；式(f)的化合物
其中G1是卤素并且R3和R4独立地选自由氢和合适的羟基保护基组成的组。本发明还提供一种(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮的A型多晶的制备方法，包括在约大于约40℃的温度下使(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮在溶剂中结晶。
发明详述
术语″合适的羧基保护基″是指这样的基团，该基团通常用于在某些合成步骤中保护羧基氢，但是如果需要稍后可以除去。合适的羧基保护基的选择和使用是现有技术中熟知和理解的。合适的羧基保护基的例子包括C1-6烷基，例如甲基和正丁基；C3-8环烷基；C1-20取代的烷基羧基保护基；包含羧基保护基的甲硅烷基；等等。
术语“C1-6烷基”指的是有1到6个碳原子的饱和直链或支链。
术语″C3-8环烷基″指的是有3到8个碳原子的饱和的、任选的支化的环。例子包括环戊基和环己基。
术语″C1-20取代的烷基羧基保护基″指的是C1-6烷基，最通常是甲基和乙基，有用于羧基保护基的多种取代基。C1-20取代的烷基羧基保护基的例子包括甲氧基甲基，甲硫基甲基，苄氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲氧基，2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，2，2，2-氯乙基，2-卤乙基，2-甲硫基乙基，吡啶甲基，烯丙基，等等。还包括任选地取代的苄基，例如苄基，p-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，o-硝基苄基，p-硝基苄基，p-溴代苄基，p-氯代苄基，p-氰基苄基，p-苯基苄基，等等。
术语“包含羧基保护基的甲硅烷基”包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，正丁基二甲基甲硅烷基，正丁基二苯基甲硅烷基，等等。
术语“卤”或“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
术语″合适的羟基保护基″是指这样的基团，该基团通常用于在某些合成步骤中保护羟基氢，但是如果需要稍后可以除去。合适的羟基保护基的选择和使用是现有技术中熟知和理解的。合适的羟基保护基的例子包括C1-6烷基，例如甲基和叔丁基；C1-20取代的烷基羟基保护基；包含羟基保护基的甲硅烷基，1，2-二醇保护基；等等。
术语″C1-20取代的烷基羟基保护基″指的是C1-6烷基，通常是甲基和乙基，有用于羟基保护基的多种取代基。C1-20取代的烷基羟基保护基的例子包括甲氧基甲基，苄氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基和2，2，2-三氯乙氧基甲氧基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、四氢呋喃基、1，4-二恶烷-2-基、2-乙氧基乙基、2，2，2-氯乙氧基乙基；吡啶甲基；烯丙基；三苯甲基；等等。还包括任选地取代的苄基，例如苄基，p-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，o-硝基苄基，p-硝基苄基，p-溴代苄基，p-氯代苄基，p-氰基苄基，p-苯基苄基，等等。
术语“包含羟基保护基的甲硅烷基”包括用作羟基保护基的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，正丁基二甲基甲硅烷基，正丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲基硅烷基，三苯基甲基硅烷基，二苯基甲基甲基硅烷基，正丁基甲氧基苯基甲基硅烷基，等等。
术语″1，2-二醇保护基″指的是用共用基团保护1，2-二醇的羟基保护基，包括C1-14缩醛和酮缩，例如亚甲基，亚乙基，1-叔丁基亚乙基，丙酮化合物，亚环己基，亚苄基，p-甲氧基亚苄基，甲氧基亚甲基，等等；以及甲硅烷基1，2-二醇保护基例如二-叔丁基亚甲硅基，l，3-(l，l，3，3-四异丙基)二亚硅氧烷基，等等。
术语″合适的离去基团″指的是合成有机化学中、能够在烷基化条件下被取代的一组基团，例如氯代，溴代，碘，磺酰氧基团，例如三氟代甲烷基磺酰氧，甲磺酰氧基，苯磺酰氧，甲苯磺酰氧，以及对甲苯磺酰氧，等等。
对本领域技术人员而言，本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。本发明包含全部互变异构的形式。
在本发明的另一实施例中，本发明提供一种新的(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮的制备方法，其特征在于包括下列步骤：使下式化合物
其中G1是卤素并且R3和R4独立地选自由合适的羟基保护基组成的组；
与2-氟-4-碘苯胺反应以得到下式化合物
Figure BDA0000061279960000052
其中R3和R4独立地选自由合适的羟基保护基组成的组并且进行脱保护和任选的拆分。
在发明另一个实施例中提供结构(f)的化合物
Figure BDA0000061279960000061
其中G1是卤素并且R3和R4独立地选自由合适的羟基保护基组成的组。
一般的合成方法如流程图A所示。全部取代基，除非另作申明，均如前所确定。流程图A中的产品通过传统萃取，蒸发，沉淀，色谱法，结晶，研磨等方法回收。
流程图A
流程图A，步骤1描述了式(1)的化合物与丙二腈反应生成式(2)化合物。式(1)化合物是这样的化合物，其中R1是合适的羧基保护基、且R2是和其连接的氧能够一起被替代的基团，例如甲氧基。例如，反应在合适的溶剂中完成，例如，四氢呋喃(THF)，二氧杂环己烷，二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，等等。反应在使用合适的碱的条件进行，例如，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷(DBU)，1，5-二氮杂双环[3.4.0]壬-5-烯(DBN)，二异丙基乙胺，三乙基胺，1，4-二氮杂双环[2，2.2]辛烷(DABCO)，金属醇盐例如甲醇钠和乙醇钠，氢化钠，叔丁醇钾，等等。可以使用过量摩尔浓度的合适的碱。反应一般在从大约-20℃到10℃的温度下进行，通常需要1到72个小时。
流程图A，步骤2描述了式(2)的化合物与N-甲胺反应生成式(3)化合物。例如，反应在溶剂中进行，例如，THF，二氧杂环己烷，DMSO，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲醇，乙醇，异丙醇，水，等等。可以使用N-甲胺的水溶液，一般使用过量的试剂。反应一般在从-20℃到50℃的温度下进行，通常需要1到16个小时。
流程图A，步骤3描述了式(3)的化合物环合生成式(4)化合物。可以理解的，式(3)的化合物首先形成化合物2，4-二氨基-5-氟-l-甲基-6-氧代-l，6-二氢嘧啶-腈，其被水解得到式(4)的化合物。例如，反应在碱存在的条件下进行，例如氢氧化钠，金属醇盐，DBU，DABCO，等等；在水，甲醇，乙醇，异丙醇内；在10℃到50℃的温度下；通常需要2到12小时。
流程图A，步骤4描述了式(4)的化合物与卤素转化试剂反应生成式(5)化合物，其中G1是卤素。其中合适的卤素转化试剂涉及能使羟基转化成卤素的试剂，例如，三氯氧磷，五氯化磷，亚磷的五溴化物，亚磷的溴氧化物，亚硫酰氯，亚硫酰二溴，溴/三苯基膦，等等。
例如，反应通常使用过量选择的合适的卤素转化剂、在溶剂中进行，例如THF，乙腈，等等。有时候卤素转化试剂可以用作溶剂。反应通常在从0℃到被选择的溶剂回流温度下进行，通常需要1到15个小时。本领域技术人员将认识到某些卤素转化试剂的加成物可能形成，且这些加成物最好被水解以优化收率。
流程图A，步骤5描述了式(5)的化合物水解生成式(6)化合物。例如，反应在在水或者二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲苯里中进行，在含水和合适酸存在下反应更易于进行。反应一般在从50℃到100℃的温度下进行，通常需要4到10个小时。
流程图A，步骤6描述了式(6)的化合物与甲酰化试剂环化生成式(7)化合物，其中G1如上述所确定。可以理解的，步骤6的环化包含一种甲酰基中间体，且环化在没有离析来自甲酰基形成的产品下进行。例如，甲酰化反应在一种溶剂中进行。溶剂的选择取决于使用的甲酰化试剂，当试剂是甲酸时溶剂通常是水，或者反应在无水甲酸中进行。环化在溶剂，例如水中进行，通常在酸存在的条件下进行，例如盐酸，硫酸，磷酸，等等。反应在从50℃到100℃的温度下进行，通常需要4到15个小时。
流程图A，步骤7描述了式(7)的化合物与2，3-二羟基丙基转化试剂生成式(8)化合物。步骤7可以在使用外消旋或者一种对映纯的2，3-二羟基丙基转化试剂条件下进行。可以理解，使用对映纯的2，3-二羟基丙基转化试剂通常得到对映纯的式(8)化合物。优选使用对映纯的2，3-二羟基丙基转化试剂。2，3-二羟基丙基转化试剂包含下述式(10)和(11)的化合物：
Figure BDA0000061279960000081
其中G2是合适的离去基团、且R3和R4是氢或者合适的羟基保护基并且其立体化学或者外消旋纯或者对映纯。最便利地，化合物(10)中的R3和R4共同形成1，2-二醇保护基。可以理解地，步骤7可以额外包括一或更多脱保护和/或保护步骤。例如，式(10)的化合物可能生成R3和R4是保护基的式(8)的化合物、其可能被脱保护、或者部分或者完全，在步骤(8)生成R3或R4是氢的式(9)的化合物或者直接生成3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮之前。同样，例如，式(11)可能生成R3是氢、R4是氢或者保护基的式(8)的化合物，其可能在步骤8中生成R3是氢、R4是保护基的式(9)的化合物、或者在直接用于生成3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮之前脱保护。另外，例如，R3是氢、R4是保护基的式(8)化合物可能在R3上再增加保护基以形成全保护的式(8)化合物。当然，对本领域技术人员而言还存在各种各样的防护物和脱保护物，所有这些均包括在发明方法范围内。本发明中所使用的术语“对映纯”指纯度大于90％，优选大于95％，更优选大于97％，最优选是大于要求的99％的同分异构体。例如，反应在溶剂中进行，例如THF，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二氧杂环乙烷，等等。反应在使用合适的碱的条件进行，例如，六甲基二硅氮基锂，二异丙基氨基锂，碳酸钾，碳酸铯，金属醇盐，叔丁醇钾，胺，例如三乙胺，DBU，DBN，DABCO，等等。通常在从大约-20℃到30℃的温度下加入碱。后续加入被保护的2，3-二羟基丙基转化试剂时，温度上升至大约20℃到80℃。反应通常需要1到72个小时。这类反应通常在从大约-20℃到30℃的温度下、通常需要反应1到72个小时。
流程图A，步骤8描述了式(8)的化合物与2-氟-4-碘苯胺生成式(9)化合物。例如，反应在溶剂中进行，例如THF，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，等等。反应在使用合适的碱的条件进行，例如，优选六甲基二硅氮基锂，二异丙基氨基锂，等等。通常在从大约-25℃到15℃的温度下加入碱。加入碱后，温度可以升至约20℃到90℃。反应通常需要1到72小时。
选择性地，例如，反应可以在催化剂存在的情况下进行，例如钯[0]或者[II]催化剂。这种钯催化剂可以由膦化氢配体制备，例如PPh3，P(V-Bu)3，dppf，，三环己基磷化氢，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽，Dave′s phos，双(二-正丁基磷基)二茂铁，DEPphos，X-phos。反应在溶剂中进行，例如THF和二氧杂环乙烷。例如，反应在碱存在的条件下进行，例如，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氢氧化钾和氢氧化钠。反应通常在从大约25℃到100℃的温度下、需要反应16到72个小时。
流程图A，步骤9描述了式(9)的化合物脱保护生成(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮。术语“脱保护”指的是保护基被清除的程序。本发明脱保护理解为为本领域所众所周知的。参考例，Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience)。
在一个附加地，未示出的可选择步骤里，一种消旋混合物被溶解产生对映纯产品。同样可以理解地，如果需要，在一个可选择的未示出的步骤里，本方法产品可以形成用作药学上的可接受的盐。
可以理解地，本发明方法中某些步骤的顺序并非严格限定的。例如，在步骤4中引入G1时，基团可以在步骤8中描述的与2-氟-4-碘苯胺反应前任一时间点引入。另外，可理解地，如果需要，可以在步骤9之前或之后进行分解。
在最后一步骤避免使用氟化试剂时，本发明合成方法可以制备(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮。即，本发明提供一种有价值的制备R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮方法，其特征在于，式(8)化合物与2-氟-4-碘苯胺反应生成式(9)化合物。这样的在后续步骤避免使用昂贵和可能带来危险的氟化试剂的方法，其在大规模生产过程中有显著的优势。
本发明还提供一种(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮的A型多晶的制备方法，包括：在约40℃或更高的温度下使(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮结晶。A型的形成通常在溶剂中进行。实践中适合的溶剂有C1-3羧酸，C3-7烷基乙酸盐酯，C1-6醇，C2-8醚和C3-7烷酮。反溶剂(即与选择性溶剂相比化合物更难溶解的一种或多种溶剂)也可以应用到发明中。本发明中所使用的术语“G1-3羧酸”指的是具有1到3个碳原子的链烷酸，例如，甲酸，乙酸，丙酸。“C3-7烷基乙酸酯”指的是总共具有3到7个碳原子的直链或支链的乙酸的羟基酯；术语“C1-6醇”指具有1到6个碳原子的直链或支链的饱和烷基醇类，例如，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，1，3-丙二醇，等等；术语″C2-8醚″指的是具有2到8个碳原子的直链、支链或者环的烷基醚，例如，乙醚，甲基正丁基醚，TNF，二氧杂环己烷，等等；术语“C3-7烷酮”指的是总共具有3到7个碳原子的直链或支链有氧代基团的烷基，例如，丙酮和丁酮。
可以理解地，术语“结晶(crystallize)”、“结晶(crystallizing)”、“结晶(crystallizeation)”对随后有沉淀和浆料法的完全溶解并非是完全溶解。浆料法包括继沉淀之继续搅拌。
例如，非A型的(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮在约40℃或更高的温度下，从溶剂中结晶。温度可以拓宽至选择溶剂的搅拌温度，通常低于115℃。结晶过程涉及完全溶解的地方，优选缓慢冷却。结晶形成A型不需要完全溶解。可以进行浆料过程。一种浆料可以通过没有完全溶解处理或者通过随后有在初始沉淀之后处理的完全溶解形成。在浆料过程中，应该提供充分的容积以供浆料自由流动。
发明的一个实施例中，非A型的(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮在约50℃或更高的温度下从溶剂中结晶。在另一个实施例中，非A型的(R)-3(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮在约60℃或更高的温度下从溶剂中结晶。
溶剂应该是一种(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮能够稍微溶解的溶剂。溶剂的体积不关键，但是为了方便应该被保持到最小的数量。任选地，结晶可以利用A晶作为晶种。结晶过程一般需要2小时到7天时间。通过目前的方法A型的(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮可以制备成高纯度。术语“高纯度”指的是大于90％，优选大于97％，更优选大于99％，甚至更优选大于99.8％的多形态纯度。
发明中结晶方法的原材料可以是任意形态的(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮，包括A型、非A型多晶与A型混合的混合物、或者非A型的多晶。
A型可以通过X-射线衍射鉴别。吸收峰通过具有铜源、原色照射单色仪和位置敏感探测器的粉末衍射仪测定。入射光通过1°发散狭缝校准。运行初始电压为40KV、电流为30mA。以0.04度的范围收集3至45度的X-射线粉末衍射数据。衍射仪通过标准硅校准。A型测定在角度2-θ具有下列峰，四舍五入到2个有效数字(相对强度)：11.03(34％)，15.88(15％)，16.26(100％)，19.32(90％)，20.11(15％)，22.16(23％)，26.66(17％)，27.84(33％)，和30.18(17％)。
A型(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮其特征峰在11.03，16.26，19.32，20.11，22.16，或者27.84 2-θ。A型(R)-3(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮特征峰还在16.26和19.32 2θ；16.26和27.84 2θ；19.32和27.84 2θ；11.03和16.26 2θ；11.03和19.32 2θ；11.03，16.26和19.32 2θ；16.26，19.32，和27.84 2θ；19.32，22.16和27.84 2θ；11.03，16.26，19.32和27.84 2θ；和11.03，16.26，19.32，20.11，22.16和27.84 2θ。
认识到，X射线衍射峰相对强度可取决于优先取向和其他因素。因此，A型需要处理减轻这些因素的影响，例如用研钵研磨样品或者通过其它方法。应理解，衍射峰的相对强度并不排除是与A型一致所获取的图案。
A型可以通过示差扫描量热法进行鉴别。A型的差示热分析图显示，在238-240℃时其与融化一致、A型呈单核吸热。
为了更充分理解本发明，下面举例说明上述过程。实施例仅仅是为了更好的说明发明的技术方案，并非限定发明保护的范围。
实施例1
2-氨基-5-氟-4-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-腈
在THF(50ml)中加入二甲基氟代丙二酸酯(10克，0.066mol)和丙二腈(4.4克，0.066mol)，冷却至约-35℃。在保持内部温度低于约-25℃下、在约20分钟内加入DBU(20mL，0.128mol)。加入DBU结束后，缓慢升温至环境温度。18小时后，缓慢加入水性甲胺(40％，30mL，0.44mol)。2小时后，加入水性氢氧化钠(10M，1mL)。3小时后，真空蒸发获得大量水性残渣，冷却至约0℃，加入浓盐酸(约5ml)至pH值约为1以获得固体。通过过滤收集固体并且用水和乙醇(10mL)冲洗，得标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，IH)，7.29(s，2H)，3.27(s，3H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ154，7(d，J＝21.9Hz)，153.1，151.4(d，J＝13.2Hz)，129.5(d，J＝211Hz)，115.4(d，J＝3.7Hz)，63.2(d，J＝2.9Hz)，28.7；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-178.9；MS(M+H)+m/z计算值184.0，测量值184.0.
实施例2
2-氨基-5-氟-4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-腈
加入2-氨基5-氟-4-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-腈(30.0g，0.164mol)和无水乙腈(150mL)。缓慢加入三氯氧磷(37mL)。加入完成后加热搅拌。3小时后，冷却至环境温度，而后放入冰浴中。加入另一部分乙腈(150mL)。缓慢加入冰水(300mL，10倍体积)。5小时后，在冰浴中冷却，得固体，过滤，用水冲洗固体，真空干燥得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，2H).3.33(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ153.3(d，J＝32.9Hz)，139.2，136.9，128.5(d，J＝16.9Hz)，115.3(d，J＝2，2Hz)，68.1，29.7(d，J＝1.4Hz)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-152.0；MS(M+H)+m/z计算值202.0，测量值202.0。加入标题化合物(4.4克)至40ml二甲基乙酰胺(40mL)中，加热至38℃。加活性炭(4.4g)。30分钟后通过
Figure BDA0000061279960000131
过滤，用二甲基乙酰胺冲洗，加水至滤液，在冰浴中冷却，得固体。通过过滤收集固体，用水(20ml)冲洗，真空干燥得标题化合物。
实施例3
5-氯-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
在干燥容器中加入2-氨基-5-氟-4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶腈(33.0g，0.164mol)和99％的甲酸(264mL，8倍体积)。加热至70℃。当形成溶液时，加浓缩水性盐酸(165mL，5倍体积)。20小时后，加入另一部分浓缩的水性盐酸(35mL)，加热至70℃，4小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，加入冰水(350mL，10倍体积)。冰浴中冷却，得固体。30分钟后，通过过滤收集固体，用水(2x30mL)冲洗，真空干燥，得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，IH)，8.35(s，IH).3.61(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ157.7(d，J＝4.4Hz)，154.6(d，J＝26.4Hz)，151.2(d，J＝2,2Hz)，149.9，146.4(d，J＝242Hz)，125.0(d，J＝16.9Hz)，99.94，29.8；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-133.8；MS(M+H)+m/z计算值230.0，测量值230.0。
实施例4.1
5-氯-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
在干燥容器中加入2-氨基-5-氟-4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶腈(4.97g，246mmol)和99％的甲酸(40mL，8倍体积)。加热至80℃。当形成溶液时，加入9N硫酸(25mL，5倍体积)。20小时后，冷却至环境温度，加入冰水(350mL，10倍体积)，冰浴中冷却，得固体。30分钟后，通过过滤收集固体，用水(2x 5mL)冲洗，真空干燥，得标题化合物。
实施例4.2
5-氯-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
在干燥容器中加入2-氨基-5-氟-4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-腈(50.0g，0.248mol)和88％的甲酸(400mL，8倍体积)。在低于室温下缓慢加入浓缩(96％)硫酸(125mL，2.5倍体积)，得溶液。70℃下加热24小时。冷却低于环境温度，缓慢加入水(625ml，12.5倍体积)，保持温度低于环境温度下、获得稀浆。4小时后，通过过滤收集固体，用水(2x100mL)冲洗，真空干燥，得标题化合物。
实施例5.1
(R)-5-氯-3-((2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮
在干燥容器中加入5-氯-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(20.0g，87.1mmol)和二甲基乙酰胺(100mL，5倍体积)。在冰浴中冷却，加入六甲基二硅氮基锂(1M/L，在THF中，96.0mL，96.0mmol)。5分钟后加入(S)-2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基-4-硝基苯磺酸酯(30.4g，95.7mmol)。缓慢加热至60℃。15小时后，冷却至环境温度，真空蒸发THF，冰浴中冷却剩余反应混合物，然后加入冰水(60ml，3倍体积)，得固体。通过过滤收集固体，用水冲洗，真空干燥。把固体(24.0g)加入到乙酸异丙酯(170ml，～7倍体积)，加热搅拌。3小时后，冷却至环境温度，得固体。通过过滤收集固体，用乙酸异丙酯/庚烷(20ml，1∶1体积比)冲洗，真空干燥，得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，IH)，4.38(m，IH)，4.22(dd，IH，J＝13.6，3.6Hz)，4.07(dd，lH，J＝8.4，6.4Hz)，3.94(dd，IH，J＝13.6，7.6Hz)，3.76(dd，IH，J＝8.8，5.2Hz)，3.61(s，3H)，1,37(s，3H)，1.24(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ157.0(d，J＝3.6Hz)，154.5(d，J＝25.6Hz)，152.4，150.5(d，J＝2,2Hz)，146.8(d，J＝243Hz)，124.9(d，J＝17.6Hz)，109.1，99.1，72,3，66.1，48.8，29.7，26.5，25.0；HRMS(QSTAR)(M+H)+m/z计算值344.0808，测量值344.0799。
实施例5.2
(R)-5-氯-3-((2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮
加入5-氯-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(5.00g，21.8mmoD，(S)-2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基-4-硝基苯磺酸酯(7.60g，24.0mmol)和N-甲基吡咯烷酮(25.0mL，259mmol)。向悬浮液中加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯(3.58mL，24.0mmol)。加热至至60℃，搅拌过夜。
往烧瓶中加入乙酸异丙酯(50.0mL，427mmol)，而后加入水(50.0mL，2780mmol)，维持温度高于50℃。60℃下搅拌1小时，分离相，将水性相转移至烧瓶。向烧瓶中加入乙酸异丙酯(50.0mL，427mmol)，60℃下搅拌1小时，分层。将有机相真空浓缩至体积低于25ml，得固体。冷却至环境温度，搅拌不长于2小时，通过过滤收集固体，真空浓缩过夜，得标题化合物。
实施例6.1
(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮
在THF(25ml)中加入(R)-5-氯-3-((2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(5.00g，14.5mmol)和2-氟-4-碘苯胺(3.45g，14.5mmol)。冰浴中冷却。保持温度低于约10℃下加入六甲基二硅氮基锂(1.0M，在THF中，36.4mL，36.4mmol)。10分钟后，加热至环境温度。30分钟后，加热至55℃。20小时后，冷却至环境温度，加入二甲基乙酰胺(35mL)，真空蒸发除去大部分THF。冰浴中冷却剩余混合物，然后加入水(17.5ml)至形成固体。加入(20ml)，然后通过过滤收集固体，以水(3x15mL)、庚烷(15mL)冲洗，真空干燥得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，IH)，8.60(s，IH)，7.68(d，IH，J＝10.4，2.0Hz)，7.52(d，IH，J＝8.8Hz)，6.96(td，IH，J＝8.8，6.0Hz)，4.41(m，IH)，4.25(dd，IH，J＝13.6，3.6Hz)，4.06(dd，IH，J＝8.8，6.4Hz)，3.98(dd，IH，J＝13.6，7.6Hz)，3.78(dd，IH，J＝9.2，5.6Hz)，3.58(s，3H)，1,37(s，3H)，1.23(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ161.1(d，J＝4.4Hz)，155.7(d，J＝8.8Hz)，155.4，153.3，151.1(d，J＝109Hz)，135.6，133.6(d，J＝7.3Hz)，133.1(d，J＝3.7Hz)，127.9(d，J＝13.2Hz)，125.2(d，J＝6.5Hz)，123.9(d，J＝21.9Hz)，109.1，95.1(d，J＝4.4Hz)，87.1(d，J＝7.3Hz)，72,2，66.1，48.9，28.8，26.6，25.0；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-124.5，-149.3；MS(M+H)+m/z计算值545.0，测量值545.0。
实施例6.2
(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮
合并(R)-5-氯-3-((2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(4.00g，11.6mmol)、2-氟-4-碘苯胺(2.76g，11.6mmol)和四氢呋喃(16.0mL，197mmol)。在冰浴中冷却至0℃到5℃，在保持温度低于10℃下向四氢呋喃(23.3mL，23.3mmol)中加入1.0M六甲基二硅氮基锂。冰浴中搅动不超过30分钟，然后加热至环境温度、且搅拌过夜。加入水(20.0ml)和二氯甲烷(40.0mL)并且搅拌，相分离。合并40ml水和有机相，用2N盐酸调pH值至7。分离有机相，用水萃取(20ml)，用硫酸镁干燥，浓缩至20ml，得固体。加入乙酸异丙酯(40.0mL，342mmol)至悬浮液，在环境温度下搅拌不超过2小时，通过过滤收集固体，用乙酸异丙酯(20mL)冲洗，在30℃下真空干燥过夜，得标题化合物。
实施例7
(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮
在脱气二氧杂环乙烷(2.0mL)中加入(R)-5-氯-3-((2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(0.050g，0.15mmol)和2-氟-4-碘苯胺(0.052g，0.22mmol)。加乙酸钯(1.6mg)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(8.5mg)和叔丁醇钠(35mg)。加热到85℃。2小时后，用醋酸乙酯稀释，用水性盐酸、然后盐水冲洗，用硫酸钠干燥，真空浓缩得残渣。通过快速柱色谱、以乙酸乙酯/己烷洗脱，得标题化合物。
实施例8.1
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮
加入(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(24,75g，45.58mmol)和乙醇(250mL)。5分钟内加入水性9N的硫酸(50ml)。加热至75℃。2小时后，冷却至环境温度，然后在冰浴中冷却，得固体。通过过滤收集固体，用乙醇(3x 30mL)漂洗，干燥得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，IH)，8.52(s，IH)，7.69(dd，IH，J＝10.4，1.8Hz)，7.52(d，IH，J＝8.6Hz)，6.98(m，IH)，5.14(brs，IH)，4.83(brs，IH)，4.32(dd，IH，J＝12.9，2.5Hz)，3.76(m，IH)，3.67(dd，IH，J＝13.1，12.9Hz)，3.58(s，3H)，3.46(ddd，IH，J＝10.9，5.3，5.1Hz)，3.38(m，IH)；13C NMR(IOOMHz，DMSO-d6)δ161,3(d，J＝4.0Hz)，155.6(d，J＝22.8Hz)，154.6(d，J＝250Hz)，152.0，150.6，134.3(d，J＝23I Hz)，133.8(d，J＝7.1Hz)，133.1(d，J＝3.0Hz)，127.8(d，J＝10.3Hz)，125.3(d，J＝7.0Hz)，123.9(d，J＝21.5Hz)，95.0(d，J＝4.0Hz)，87.1(d，J＝7.8Hz)，68.0，63.8，50.1，28.8；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-124.4，-149.8；MS(M+H)+m/z计算值505.0，测量值505.0。
实施例8.2
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
合并(R)-3-((2，2-二甲基-1，3-二草脲胺-4-基)甲基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(0.50g，0.919mmol)、甲醇(5.0mL)和6.00M盐酸(0.50mL，3.0mmol)，并加热至60℃。2小时后，冷却至50℃、搅拌24小时，冷却至环境温度，过滤收集固体，用甲醇冲洗，30℃下真空干燥得标题化合物。
实施例9
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮，(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42度，2θ和231℃下的一个吸热事件)(19.89g)于甲醇中(300ml)，加热至60℃，搅拌。48小时后，冷却至环境温度。30分钟后，通过过滤收集固体，40℃下真空干燥，得标题化合物。
实施例10
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42度，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于乙酸乙酯(2.0ml)中。密封，加热至40℃，搅拌。24小时后，冷却至环境温度。通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例11
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于乙醇(2.0mL)中。密封，加热至40℃，搅拌。24小时后，冷却至环境温度。通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例12
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于乙醇(2.0mL)中。密封，加热至40℃，搅拌。24小时后，冷却至环境温度。通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例13
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于乙酸乙酯(2.0mL)中。密封，加热至40℃，搅拌。24小时后，冷却至环境温度。通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例14
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)(0.10g)于乙醇(2.0mL)中。密封，环境温度下搅拌。48小时后，通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例15
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于甲醇(2.0mL)中。密封，环境温度下搅拌。24小时后，通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例16
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于乙酸乙酯(2.0ml)中，密封，加热至40℃，搅拌。30分钟后，加入5mg A型。24小时后，冷却至环境温度。通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例17
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于乙醇(2.0ml)中，密封，加热至40℃，搅拌。30分钟后，加入5mg A型。24小时后，冷却至环境温度。通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例18
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于甲醇(2.0ml)中，密封，加热至40℃，搅拌。30分钟后，加入5mg A型。24小时后，冷却至环境温度。通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例19
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于乙酸乙酯(2.0ml)中，密封，在环境温度下搅拌。30分钟后，加入5mg A型。24小时后，通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例20
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于乙醇(2.0ml)中，密封，在环境温度下搅拌。30分钟后，加入5mg A型。24小时后，通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例21
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.10g)于乙醇(2.0ml)中，密封，在环境温度下搅拌。30分钟后，加入5mg A型。24小时后，通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例22
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(3.0g)于乙醇(60.0ml)中，密封，加热至40℃，搅拌。24小时后，冷却至环境温度。通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例23
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮无定形起始材料(特征在于X-射线衍射图案没有可辨别峰，并且正交偏振光下显微镜法分析显示较弱或没有双折射)(30mg)于四氢呋喃(1.0mL)中。密封、在环境温度下搅拌。一周后，通过过滤收集固体，得标题化合物。
实施例24
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮无定形起始材料(特征在于X-射线衍射图案没有可辨别峰，并且正交偏振光下显微镜法分析显示较弱或没有双折射)(20mg)于丙酮(1.0mL)中。密封、在环境温度下搅拌。六天后，通过过滤收集固体，得标题化合物。
实施例25
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮无定形起始材料(特征在于X-射线衍射图案没有可辨别峰，并且正交偏振光下显微镜法分析显示较弱或没有双折射)(0.3g)于丙酮(15.0mL)中。密封、在环境温度下搅拌。六天后，通过过滤收集固体，得标题化合物。
实施例26
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
悬浮(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(特征在于X射线衍射峰为22.61和18.42，2θ和231℃下的一个吸热事件)(0.50g)于乙醇(10ml)中，密封，加热至50℃，搅拌。30分钟后，加入25mg A型。24小时后，冷却至环境温度。通过过滤收集固体，干燥得标题化合物。
实施例27
(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮的A型
75℃下将(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)二酮(19.9g)溶解于乙酸乙酯(0.8ml)中，过滤，转移至预加热的玻璃瓶中。加入甲苯(1.5ml等份)以20℃/h的速度冷却至环境温度。24小时后，通过过滤收集固体，环境温度下真空干燥，得标题化合物。

Claims (19)

1.一种(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮的制备方法，包括下列步骤：使下式化合物
Figure FDA0000061279950000011
其中G1是卤素并且R3和R4独立地选自由氢和合适的羟基保护基组成的组；
与2-氟-4-碘苯胺反应以得到下式化合物
Figure FDA0000061279950000012
其中R3和R4如上所述定义，并且进行任选的脱保护和任选的拆分。
2.一种(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮的制备方法，包括下列步骤：使下式化合物
Figure FDA0000061279950000013
其中G1是卤素并且R3和R4独立地选自由合适的羟基保护基组成的组；
与2-氟-4-碘苯胺反应以得到下式化合物
Figure FDA0000061279950000021
其中R3和R4是选择的羟基保护基，并且进行脱保护和任选的拆分。
3.如权利要求1所述的方法，当G1是氯时，R3和R4一起是丙酮化合物，起始材料和产物的立体化学性均是(R)-构型。
4.下式化合物
Figure FDA0000061279950000022
其中R1是合适的羧基保护基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中R1是甲基。
6.化合物4，4-二氰基-1-氟-3-羟基-N-甲基丁-3-烯酸胺。
7.下式化合物
Figure FDA0000061279950000023
其中Q1选自由氨基、羟基和卤素组成的组。
8.如权利要求6所述的化合物，其中Q1是羟基。
9.如权利要求6所述的化合物，其中Q1是氯。
10.下式化合物
Figure FDA0000061279950000024
其中G1是卤素。
11.下式化合物
Figure FDA0000061279950000031
其中G1是卤素。
12.下式化合物
其中G1是卤素。
13.如权利要求11所述的化合物，其中G1是氯。
14.下式化合物
Figure FDA0000061279950000033
其中G1是卤素并且R3和R4独立地选自由氢和合适的羟基保护基组成的组。
15.下式化合物
Figure FDA0000061279950000034
其中G1是卤素并且R3和R4独立地选自由合适的羟基保护基组成的组。
16.如权利要求14所述的化合物，其中所述立体化学性是(R)-构型。
17.如权利要求13、14和15中任一项所述的化合物，其中G1是氯。
18.如权利要求15所述的化合物，其中G1是氯并且R3和R4一起是丙酮化合物。
19.一种(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮的A型多晶的制备方法，包括：在约大于或等于40℃的温度下使(R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮在溶剂中结晶。
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