JP5485237B2

JP5485237B2 - スピロケタール誘導体の結晶およびその製造方法

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Publication number: JP5485237B2
Application number: JP2011193271A
Authority: JP
Inventors: 政利村形; 拓真池田; 伸彰木村; 朗川瀬; 正弘永瀬; 啓介山本; 則幸高田; 慎一吉崎; 宏治鷹野
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-06-20
Filing date: 2011-09-05
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2029-06-19
Also published as: RU2011101972A; NZ589961A; CN102046645A; EP2308886A4; CL2010001485A1; CR20110033A; MX2010014023A; JP2012001554A; ZA201100016B; JP4823385B2; US20110306778A1; ECSP11010773A; ES2907611T3; US9163051B2; CA2727923A1; EP2308886B1; SG193795A1; EP3170834B8; IL210098A0; KR101856784B1

Description

本発明は、スピロケタール誘導体の製造方法、スピロケタール誘導体の製造のために有用な合成中間体、およびスピロケタール誘導体の結晶性物質に関する。

特定の構造を有するスピロケタール誘導体が、糖尿病の予防または治療に有用であることが知られている（特許文献１〜４）。例えば、ＷＯ２００６／０８０４２１Ａ１（特許文献１）には、式（Ａ）：

で示される化合物、およびその糖尿病治療薬としての使用が開示されている。
さらに、特許文献１は式（Ａ）で示される化合物の製造方法を開示しており、スキーム３（特許文献１、第２４頁）には、ジブロモベンゼン誘導体をアルキルリチウム試薬と作用させた後、ラクトンとカップリングし、さらにスズ化合物に変換した後に、パラジウム触媒存在下カップリング反応を行い、目的の化合物を得る方法が記載されている。

また、ＷＯ２００７／１４０１９１Ａ２（特許文献２）および対応の米国出願公報ＵＳ２００７／０２７５９０７Ａ１（特許文献３）のスキーム４（特許文献２、第２４〜２５頁、図４）には、ジハロトルエン誘導体をｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉやＭｇなどで処理後、ラクトンとカップリングし、数工程を経た後に、さらにスズ化合物に変換し、ベンジルハライド誘導体とカップリングさせることにより、目的の化合物を得る方法が記載されている。

また、特許文献１には式（Ｂ）：

で示される化合物、およびこの化合物が優れたＳＧＬＴ２阻害活性を有することが記載されている。
ＷＯ２００６／０８０４２１Ａ１ＷＯ２００７／１４０１９１Ａ２ＵＳ２００７／０２７５９０７Ａ１ＷＯ２００８／０１３２８０Ａ１

上述したとおり、特許文献１のスキーム３および特許文献２のスキーム４には、ジハロベンゼン誘導体からのスピロケタール骨格を有する化合物の製造スキームが記載されているが、スズ化合物を使用する合成方法は操作が煩雑となり、さらに、不純物として混入する恐れがあるスズ化合物を入念に取り除くための工程が必須となるため、工業的製造方法として不向きである。また、上記特許文献には、当該製造スキームについての具体的な実施例は何ら開示されておらず、医薬品の活性成分として使用する式（Ａ）および（Ｂ）の化合物の工業的製造に適した効率的かつ簡便な製造方法は知られていなかった。

さらに、優れたＳＧＬＴ２阻害活性を有する式（Ｂ）の化合物について、その結晶の存在は知られていなかった。
本発明の目的は、医薬品の活性成分として使用するスピロケタール誘導体の工業的製造に適した効率的かつ簡便な製造方法、および有用な合成中間体を提供すること、および医薬品あるいは医薬品原料として、保存安定性、製剤時の取り扱い易さなどの点で優れた特性を有する結晶を提供することである。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ベンゼン環上の複数のハロゲン原子のうちの一つを位置選択的にハロゲン金属交換する方法を見出した。また、調製容易な新規有機金属化合物を中間体として経ることによりカップリング反応が円滑に進行すること、さらに、この方法によれば、連続する二つのカップリング反応を効率的なワンポット反応として行うことが可能であることを見出し、本発明を完成させた。本発明は、炭素−炭素結合形成を行う際に、スズなどの重金属および有機遷移金属錯体を使用せずに目的のスピロケタール誘導体を製造する方法を提供する。スズなどの重金属および有機遷移金属錯体を使用する方法では、不純物として混入するおそれがある当該試薬を入念に取り除く工程が必要になるのに対し、当該製造方法はそのような工程を必要とせず、医薬品原料の工業的製法として特に優れている。

さらに、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形およびその製造方法、および当該結晶が、医薬品あるいは医薬品原料として優れた特性を有することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：

［式中、ｎは０〜３から選択される整数であり、ｍは０〜５から選択される整数であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_２−１０アルケニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルケニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_２−１０アルキニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲａにより置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のへテロシクリル、シアノ、ハロゲン原子、ニトロ、メルカプト、−ＯＲ^３、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｑＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３５、−ＣＲ^３６＝ＮＯＲ^３７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４から選択され；ｎが２以上の場合、Ｒ^１はそれぞれ同一であっても、異なっていてもよく；ｍが２以上の場合、Ｒ^２はそれぞれ同一であっても、異なっていてもよく；または、隣接する炭素原子上に存在する２つのＲ^１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮合する炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；隣接する炭素原子上に存在する２つのＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮合する炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；
ｐは、０〜２から選択される整数であり；ｑは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択され；
Ｒ^６は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、ｐが０の場合、Ｒ^６はさらに−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択され；
Ｒ^９は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４であり；
Ｒａは、それぞれ独立に、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＯＲ^３８、−ＳＲ^２６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２７、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、−ＣＲ^３１＝ＮＯＲ^３２、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^３３Ｒ^３４から選択され；
ｒは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ^１５およびＲ^３０は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−１０アルキル）アミノ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３３およびＲ^３４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０から選択され；
Ｒ^２６は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、または−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５であり；
Ｒ^２７は、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０であり；
Ｒ^３１は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、またはＣ_３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ^３２は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０であり；
Ｒ^３５は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルチオ、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ^３６は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、またはＣ_２−１０アルキニルであり；
Ｒ^３７は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５であり；
Ｒ^３８は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０である］
の化合物を製造する方法であって；
工程ａ）式（ＩＩ）：

［式中、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、臭素原子およびヨウ素原子から選択され；
Ｐ^１は、金属イオン、水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｒ^４１は、Ｒ^１として既に定義した基であり、ただし当該基は１以上の保護基を有していてもよく；ｎは既に定義したとおりである］
の化合物を有機金属試薬で処理し、その後、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、およびＰ^５は、それぞれ独立に、ヒドロキシ基の保護基から選択され；または、Ｐ^２およびＰ^３、Ｐ^３およびＰ^４、ならびにＰ^４およびＰ^５は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価の基であってもよい］
を反応させて、式（ＩＶａ）：

［式中、Ｒ^４１、ｎ、Ｘ^２、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、およびＰ^５は、既に定義したとおりであり；
Ｘは、金属イオン、または水素原子である］
の化合物を得る工程；
工程ｂ）式（ＩＶｂ）：

［式中、Ｒ^４１、ｎ、Ｘ^２、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、およびＰ^５は、既に定義したとおりであり；
Ｐ^６は、金属イオン、水素原子またはヒドロキシ基の保護基である］
の化合物を、有機金属試薬で処理し、その後、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^４２は、Ｒ^２として既に定義した基であり、ただし当該基は１以上の保護基を有していてもよく、ｍは既に定義したとおりである］
の化合物と反応させる工程；
を含み、さらに、上記工程中、および／またはその前後の任意の段階において、保護基を導入する工程、および／または保護基を除去する工程を含んでいてもよい、前記製造方法が提供される。

本発明の上記側面の１つの態様において、前記製造方法は、
工程ｃ）式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、ｍ、ｎ、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、既に定義したとおりである］
の化合物を、以下の２段階
段階（１）：Ｐ^１が水素原子である式（ＶＩ）の化合物を、酸性条件下で処理する工程（但し、Ｐ^１が保護基である場合は、当該処理前の脱保護工程をさらに含む）；および、
段階（２）：還元反応により、工程ｂ）の反応により生じたヒドロキシ基を除去する工程；
（但し、いずれの段階を先に行ってもよい）に付し、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、ｍ、ｎ、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、およびＰ^５は、既に定義したとおりである］
の化合物を得る工程をさらに含む。

本明細書において使用される用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
用語「Ｃ_１−１０アルキル」は、炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、２−エチルブチル、シクロプロピルメチル、およびシクロヘキシルメチルなどが含まれる。Ｃ_１−１０アルキルには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキル、およびＣ_１−４アルキルが含まれる。

用語「Ｃ_３−１０シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピルなどが含まれる。Ｃ_３−１０シクロアルキルには、さらに、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびＣ_３−７シクロアルキルが含まれる。

用語「Ｃ_２−１０アルケニル」は、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、１，４−ペンタジエン−３−イルなどが含まれる。Ｃ_２−１０アルケニルには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_２−６アルケニル、およびＣ_２−４アルケニルが含まれる。

用語「Ｃ_３−１０シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状アルケニル基を意味し、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれ、Ｃ_５−１０シクロアルケニルなどが含まれる。

用語「Ｃ_２−１０アルキニル」は、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、および２−プロピニルなどが含まれる。Ｃ_２−１０アルキニルには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_２−６アルキニル、およびＣ_２−４アルキニルが含まれる。

用語「Ｃ_１−１０アルコキシ」は、アルキル部分として炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、および２−エチルブトキシなどが含まれる。Ｃ_１−１０アルコキシには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルコキシ、およびＣ_１−４アルコキシが含まれる。

用語「Ｃ_１−１０アルキルアミノ」は、アルキル部分として炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが含まれる。Ｃ_１−１０アルキルアミノには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキルアミノ、およびＣ_１−４アルキルアミノが含まれる。

用語「ジ（Ｃ_１−１０アルキル）アミノ」は、アルキル部分として炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該アルキル部分は同一であっても異なっていてもよく、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｓ−ブチル）アミノ、ジ（ｉ−ブチル）アミノ、ジ（ｔ−ブチル）アミノ、エチル（メチル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、メチル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（メチル）アミノ、ｓ−ブチル（メチル）アミノ、ｉ−ブチル（メチル）アミノ、ｔ−ブチル（メチル）アミノなどが含まれる。ジ（Ｃ_１−１０アルキル）アミノには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、およびジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノが含まれる。

用語「Ｃ_１−１０アルキルチオ」は、アルキル部分として炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなどが含まれる。Ｃ_１−１０アルキルチオには、さらに、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−６アルキルチオ、およびＣ_１−４アルキルチオが含まれる。

本明細書において使用される用語「飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル」は、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和、または不飽和の４〜１０員ヘテロ環式基を意味する。ヘテロシクリルの例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルなどが挙げられる。

また、用語「アリール」は、特に限定されないが、炭素数６〜１４、例えば炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。

用語「ヘテロアリール」は、特には限定されないが、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、４〜１０員の芳香族ヘテロ環式基を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびトリアゾリルなどが挙げられる。

本明細書において使用される用語「炭素環」は、特に限定されないが、炭素数６〜１４、例えば炭素数６〜１０の炭化水素環を意味し、例えば、ベンゼン、ナフタレンなどが含まれる。

本明細書において使用される用語「ヘテロ環」は、特に限定されないが、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、４〜１０員のヘテロ環を意味する。ヘテロ環の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびトリアゾールなどが挙げられる。

本発明において、Ｒ^１およびＲ^２として定義される基が１以上の保護可能な基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、アミノ、メルカプトなどを有する場合、当該基は、保護基により保護されていてもよい。各基に導入する保護基の選択および脱着操作は、例えば、「ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”（第４版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ２００６年）」の記載に基づいて行うことができる。

Ｒ^１および／またはＲ^２に含まれうるヒドロキシ基の保護基の例としては、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、−Ｂ（ＯＲ^５５）_２などの基が挙げられ；
ここで、Ｒ^５１は、それぞれ独立に、１以上のＲ^５６により置換されていてもよいアリール、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、およびアリールセレニルから選択され；
Ｒ^５２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルコキシから選択され；
Ｒ^５３およびＲ^５５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ^５４は、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、１以上のＣ_１−１０アルコキシにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、１以上のＲ^５７により置換されていてもよいアミノ、１以上のアリールにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルコキシ、または１以上のニトロにより置換されていてもよいアリールオキシであり；
Ｒ^５６は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５７は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択される。

ヒドロキシの保護基の好ましい例としては、メチル、ベンジル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、ｔ−ブチル、アリル、ビニル、トリフェニルメチル（トリチル）、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、イソブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。

Ｒ^１および／またはＲ^２に含まれうるアミノ基の保護基の例としては、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４などが挙げられ、ここで、Ｒ^５１〜Ｒ^５４は既に定義したとおりである。アミノ基の保護基の好ましい例としては、ベンジルなどが挙げられ、また、１級アミノ基は、フタル酸イミド基、コハク酸イミド基に変換して保護することもできる。

Ｒ^１および／またはＲ^２に含まれうるカルボキシ基の保護基の例としては、１以上のＲ^５１により置換していてもよいＣ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３などのエステル形成基（ここで、Ｒ^５１およびＲ^５３は既に定義したとおりである）、または−ＮＲ^５８Ｒ^５９などのアミド形成基（ここで、Ｒ^５８およびＲ^５９はそれぞれ独立して、１以上のＲ^５１により置換していてもよいＣ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３から選択され、ここで、Ｒ^５１およびＲ^５３は既に定義したとおりである）などが挙げられる。保護基の導入によるカルボキシの好ましい変換例としては、エチルエステル、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルなどが挙げられる。

Ｒ^１およびＲ^２として定義される基に１以上の保護基を導入して形成される基は、Ｒ^４１およびＲ^４２の定義に含まれる。
本発明において定義されるＲ^１およびＲ^２は、特に限定はされないが、例えば、それぞれ独立に、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_２−１０アルケニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルケニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ_２−１０アルキニル、１以上のＲａにより置換されていてもよいアリール、１以上のＲａにより置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のへテロシクリル、および−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４から選択される。より好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、および−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４から選択される。本発明において、ｎまたはｍが０の場合、ベンゼン環上にＲ^１またはＲ^２はそれぞれ存在しない。本発明の１つの態様において、ｎが０であり、ｍが０または１であり、Ｒ^２がＣ_１−４アルキルである。

Ｒ^１およびＲ^２として定義されるハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
Ｐ^１、Ｐ^６、およびＸにおいて定義される金属イオンとは、アルコキシドイオンのカウンターイオンとなる金属イオンを意味し、例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオンなどのアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンなどが挙げられ、他の金属と錯体を形成していてもよい。当該金属イオンには、例えば、本発明で使用する有機金属試薬をヒドロキシ基に作用させて生じる金属イオン（たとえば、リチウムイオン）なども含まれる。

Ｐ^１〜Ｐ^６の定義に含まれる「ヒドロキシ基の保護基」は、通常ヒドロキシ基の保護基として使用される基であれば特に限定されない。ヒドロキシ基に導入する保護基の選択および導入操作は、例えば、「ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”（第４版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ２００６年）」の記載に基づいて行うことができる。ヒドロキシ基の保護基の例としては、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、−Ｂ（ＯＲ^５５）_２などの基が挙げられる。

本明細書において使用される用語「２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価の基」は、２つのヒドロキシ基の酸素原子を連結する２価の基、例えば、Ｃ_１−１０アルキレン基（例えば、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンなど）、およびカルボニル基などを意味する。

本発明で使用する有機金属試薬は、ベンゼン環上でのハロゲン金属交換反応を行うのに適した有機金属試薬であれば特に限定されず、例えば、Ｃ_１−１０アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど）、アリールリチウム（例えば、フェニルリチウム、ナフチルリチウム、ジメトキシフェニルリチウムなど）、Ｃ_１−１０アルキルマグネシウムハライド（例えば、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリドなど）、ジ（Ｃ_１−１０アルキル）マグネシウム（例えば、ジ（ｎ−ブチル）マグネシウムなど）などが含まれる。上記有機金属試薬は、無機塩または有機塩（例えば、リチウムクロリド、リチウムブロミド、リチウムヨージド、リチウムフロリド、リチウムトリフレート、マグネシウムクロリド、マグネシウムブロミド、マグネシウムトリフレートなど）の存在下に使用してもよく、無機塩または有機塩との混合物として使用してもよい。また、当該有機金属試薬には、例えば、ＷＯ２００１／０５７０４６の１１頁から１７頁に記載された、マグネシウム化合物と有機リチウム化合物との混合物または反応生成物、例えば、ブチルマグネシウムクロリドとブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドとブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドとリチウムクロリド、ジブチルマグネシウムとブチルリチウム、ジブチルマグネシウムとエトキシリチウム、ジブチルマグネシウムとｔ−ブトキシリチウム、ジブチルマグネシウムとリチウムヘキサメチルジシラジド、ブチルマグネシウムブロミドとブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドとブチルリチウムとリチウムクロリド、ブチルマグネシウムクロリドとブチルリチウムとエトキシリチウム、ブチルマグネシウムクロリドとブチルリチウムとリチウムヘキサメチルジシラジド、イソプロピルマグネシウムブロミドとブチルリチウムとエトキシリチウム、塩化亜鉛とブチルリチウム、ジエチル亜鉛とブチルリチウムの混合物または反応生成物、日本特許公開公報２００４−２９２３２８Ａに記載の有機亜鉛錯体などが含まれる。

例えば、本発明の工程ａ）および工程ｂ）においては、有機金属試薬としてｎ−ブチルリチウムが使用される。また、当該有機金属試薬は、２種類以上の試薬を順次反応させて金属錯体を形成させ、それを使用してもよい。例えば、式（ＩＩ）で示される化合物をブチルリチウムで処理した後、系中にブチルマグネシウムクロリドとブチルリチウムを加え、その後、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させてもよい。

本明細書において式−ＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４、式−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５、および式−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３などにより特定される置換シリル基は、特には限定されず、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが含まれる。

工程ａ）で用いる式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ^１およびＸ^２は、例えば、両方とも臭素原子である。また、Ｐ^１の例としては、例えば、リチウムイオン、水素原子、および例えば、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルなど）、アリールメチルオキシＣ_１−６アルキル（例えば、ベンジルオキシメチルなど）、テトラヒドロピラニル、基−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、アラルキル（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、基−Ｂ（ＯＲ^５５）_２などの保護基が挙げられる。

工程ａ）での式（ＩＩ）の化合物の有機金属試薬による処理は、ハロゲン金属交換反応に適した溶媒を使用して行うことができる。当該溶媒の例としては、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど）、Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−テトラメチルプロパンジアミン、および２以上の前記溶媒を含む混合溶媒が挙げられる。Ｐ^１が金属イオンまたは保護基の場合、有機金属試薬は、０．５〜１．５当量、例えば、０．８〜１．１当量を使用し、Ｐ^１が水素原子の場合、有機金属試薬は、１．５〜３．０当量、例えば、１．８〜２．２当量を使用してもよい。

また、反応の位置選択性向上の観点から、有機金属試薬は少しずつ添加してもよく、例えば、１５分以上、好ましくは１５〜３００分、より好ましくは３０〜３００分かけて滴下することにより添加してもよい。また、有機金属試薬の添加は断続的に行ってもよい。上記の添加時間は、１回以上の中断時間を含んでもよく、例えば、１または２回の中断時間（例えば、５〜３００分間、好ましくは１５〜１２０分間）を挟んで添加を２または３回に分けて行ってもよい。

また、反応の位置選択性向上の観点から、有機金属試薬の添加完了後、一定量（例えば、当初から反応混合物に含まれる反応基質の量に対して、０．０５〜０．５当量、好ましくは０．１〜０．４当量）のアリールハライドを反応混合物に添加してもよい。アリールハライドとしては、例えば、ヨードベンゼン、ジヨードトルエン、ジブロモトルエン、および反応基質（例えば、２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼンなど）、好ましくは反応基質を使用することができる。

反応の位置選択性向上の観点から、有機金属試薬は、例えば、−８０〜３０℃、好ましくは−６０〜２５℃、特に−１５〜０℃の温度で系中に少しずつ（例えば、滴下して）加えることができる。試薬の添加後、一定時間（例えば、０．１〜５時間）、適当な温度下、例えば、−８０〜０℃、好ましくは、−１５〜０℃で撹拌して反応を完了させてもよい。

反応の位置選択性向上の観点から、Ｐ^１が金属イオンまたは保護基の場合、有機金属試薬は、１当量未満、例えば０．４〜０．９当量、好ましくは０．８当量を添加して、適当な温度にて、例えば、−８０〜３０℃、好ましくは−６０〜２５℃、特に−１５〜０℃で、一定時間、例えば、０．１〜５時間、好ましくは０．５〜２時間、反応混合物を撹拌してもよく、その後さらに有機金属試薬を、例えば０．１〜０．７当量、好ましくは０．３当量追加し、例えば、−８０〜３０℃、好ましくは−６０〜２５℃、特に−１５〜０℃で、一定時間、例えば、０．１〜５時間、好ましくは０．５〜２時間、反応混合物を撹拌してもよい。ここで、当量数は、反応基質である式（ＩＩ）の化合物に対するモル当量を表す。なお、本明細書において「当量」は、特に言及がない限り、モル当量を意味する。

反応の位置選択性向上の観点から、Ｐ^１が水素原子の場合、有機金属試薬は、２当量未満、例えば１．４〜１．９当量、好ましくは１．８当量を添加して、適当な温度にて、例えば、−８０〜３０℃、好ましくは−６０〜２５℃、特に−１５〜０℃で、一定時間、例えば、０．１〜５時間、好ましくは０．５〜２時間、反応混合物を撹拌してもよく、その後さらに有機金属試薬を、例えば０．１〜０．７当量、好ましくは０．３当量追加し、例えば、−８０〜３０℃、好ましくは−６０〜２５℃、特に−１５〜０℃で、一定時間、例えば、０．１〜５時間、好ましくは０．５〜２時間、反応混合物を撹拌してもよい。ここで、当量数は、反応基質である式（ＩＩ）の化合物に対するモル当量を表す。

工程ａ）の反応では、複数の反応点を有する式（ＩＩ）の化合物のＸ^１において優先的にハロゲン金属交換反応が起こり、その結果、Ｘ^２におけるハロゲン金属交換反応に由来する副生成物を上回る量の目的の式（ＩＶａ）の化合物を与える。この点において、当該反応は位置選択的反応である。工程ａ）の位置選択性は特には限定されないが、例えば、目的物：副生成物の比が、１０：１以上、好ましくは３０：１以上である。

また、Ｃ_１−１０アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、またはｔ−ブチルリチウムなど）、アリールリチウム（例えば、フェニルリチウム、ナフチルリチウム、ジメトキシフェニルリチウムなど）を用いて行われたハロゲン金属交換反応の後に、別種の有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルマグネシウムクロリドとｎ−ブチルリチウム、またはジブチルマグネシウムなど）を加え、適当な温度にて、例えば、−８０〜３０℃、好ましくは−６０〜２５℃、特に−１５〜０℃で、一定時間、例えば、０．１〜５時間、好ましくは０．５〜２時間、反応混合物を撹拌した後、錯体を形成させてもよい。

本発明の１つの態様において、工程ａ）でＰ^１が水素原子である式（ＩＩ）の化合物が使用される。
工程ａ）で用いる式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、およびＰ^５の例としては、例えば、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルなど）、アリールメチルオキシＣ_１−６アルキル（例えば、ベンジルオキシメチルなど）、テトラヒドロピラニル、基−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、アラルキル（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、トリフェニルメチルなど）、基−Ｂ（ＯＲ^５５）_２、Ｃ_１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ピバロイルなど）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）、ｔ−ブチルなどの保護基が挙げられる。また、Ｐ^４およびＰ^５は一緒になって、２つのヒドロキシ基を保護して環を形成する２価の基（例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨＰｈ−など）であってもよい。

有機金属試薬で処理した式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば、適当な溶媒中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を、適当な温度下、例えば、−１００〜０℃、好ましくは−９０〜−３０℃、特に−８０〜−４０℃で、式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、１．０〜１．１当量）を含む反応混合物中に少しずつ（例えば、滴下して）加えることにより行うことができる。適当な溶媒の例としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど）など、および２以上の前記溶媒を含む混合溶媒などが挙げられる。式（ＩＩ）の化合物の添加後、一定時間（例えば、０．５〜５時間）、適当な温度下、例えば、−８０〜−４０℃で撹拌して反応を完了させてもよい。

本反応は慣用の手法により後処理を行うことができ、得られる生成物は慣用の手法により精製することにより式（ＩＶａ）の化合物を得ることができるが、製造工程の簡略化、使用する溶媒量の抑制、製造コストの抑制などの観点から、本反応の後処理を行うことなく次の工程を行うことが好ましい。

本発明の製造方法は、式（ＩＶａ）の化合物に保護基を導入して、Ｐ^６がヒドロキシ基の保護基である式（ＩＶｂ）の化合物を得る工程を含んでいてもよい。当該工程における保護基の導入は、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物に有機金属試薬で処理した式（ＩＩ）の化合物を添加した後の反応混合物に、保護基を導入するための試薬（例えば、１．０〜２．０当量）、および必要に応じて適量（例えば、０．１〜１．０当量）の塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミンなどを、適当な温度下、例えば、−１００〜０℃、好ましくは−９０〜−６０℃、特に−８０〜−７５℃で加えることにより行うことができる。試薬の添加後または試薬添加に続く昇温後、一定時間（例えば、０．１〜５時間）撹拌して反応を完了させてもよい。

保護基を導入するための試薬としては、例えば、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、イソプロピルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドなどのシリル化剤、ヨウ化メチル、ベンジルブロミドなどのアルキルハライド、ピバロイルクロリドなどの酸ハライド、メトキシメチルクロリド、エトキシメチルクロリドなどのＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルハライドなどが挙げられる。式（ＩＶａ）の化合物のＰ^１が金属イオンまたは水素原子の場合には、当該工程において適当な試薬の量を使用することにより、当該箇所に保護基を導入してＰ^１がヒドロキシ基の保護基である式（ＩＶｂ）の化合物を得ることもできる。したがって、本発明の１つの態様において、工程ｂ）において、Ｐ^６がヒドロキシ基の保護基である（ＩＶｂ）の化合物が使用される。

この保護基導入反応は慣用の手法により後処理を行うことができ、得られる生成物は慣用の手法により精製することにより式（ＩＶｂ）の化合物を得ることができる。しかし、製造工程の簡略化、使用する溶媒量の抑制、製造コストの抑制などの観点から、この反応についても後処理を行うことなく次の工程を行うことが好ましい。

工程ｂ）での式（ＩＶｂ）の化合物の有機金属試薬による処理は、ハロゲン金属交換反応に適した溶媒を使用して行ってもよい。当該溶媒の例としては、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど）など、および２以上の前記溶媒を含む混合溶媒が挙げられる。前工程で後処理を行わない場合は、前工程の溶媒をそのまま使用することができる。

有機金属試薬は、０．３〜４．０当量、例えば、１．０〜３．０当量、好ましくは１．１〜２．１当量を使用することができる。
当該有機金属試薬は、例えば、−１００〜３０℃、好ましくは−９０〜−１０℃、特に−９０〜−７０℃の温度下で系中に少しずつ（例えば、滴下して）加えることができる。有機金属試薬の添加後、適当な温度下、例えば、−１００〜３０℃、好ましくは−９０〜−１０℃、特に−９０〜−７０℃で、一定時間、例えば、０．１〜５時間、好ましくは０．５〜２時間、反応を撹拌してもよい。

有機金属試薬で処理した式（ＩＶｂ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応は、例えば、適当な溶媒中の式（Ｖ）の化合物の溶液を、適当な温度下、例えば、−１００〜３０℃、好ましくは−９０〜−１０℃、特に−８０〜−７０℃で、式（ＩＶｂ）の化合物を含む反応混合物中に加えることにより行うことができる。ここで、式（Ｖ）の化合物は、１．０〜１５．０当量、例えば、１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜２．２当量を使用することができる。適当な溶媒の例としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど）など、および２以上の前記溶媒を含む混合溶媒が挙げられる。式（Ｖ）の添加後、一定時間（例えば、０．１〜５時間）、適当な温度下、例えば、−９０〜０℃で撹拌して反応を完了させてもよい。

工程ｂ）の反応は慣用の手法により後処理を行うことができ、得られる生成物を慣用の手法により精製して式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。製造工程の簡略化、使用する溶媒量の抑制、製造コストの抑制などの観点から、後処理をして得られる粗生成物を特に精製することなく次の工程を行うことが好ましい。

式（ＶＩ）の化合物においてＰ^１がヒドロキシ基の保護基である場合は、工程ｃ）の段階（１）の前に脱保護を行うことにより、Ｐ^１が水素原子である化合物に変換される。本発明の１つの態様において、当該脱保護により、Ｐ^２〜Ｐ^６として導入されている保護基も除去される。脱保護は、当該技術分野において知られた方法により行うことができ、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などの、酸またはルイス酸；水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基；ブチルリチウム、グリニャール試薬などの有機金属試薬；水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムホウ素、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属ヒドリド試薬；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体−エタンチオール、ハロゲン化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム、ハロゲン化アルミニウム−チオール、ハロゲン化アルミニウム−スルフィドなどのルイス酸と求核試剤を組み合わせた試薬；炭素担持パラジウム、白金、均一系パラジウム錯体、均一系ルテニウム錯体、均一系ロジウム錯体などの触媒を使用する水素添加などを使用して行うことができる。

段階（１）の処理により、スピロ環構造が形成する。段階（１）の反応は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなど）、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、水、または２以上の前記溶媒を含む混合溶媒中で、適当な温度下、例えば、−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、特に２０〜３０℃で行うことができる。反応時間は適宜設定することができるが、例えば、０．５〜１５時間、好ましくは２〜１０時間程度である。使用できる酸は特に限定されず、ルイス酸を使用してもよい。その具体例としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などが挙げられる。

本発明の１つの態様において、段階（１）の酸性条件下での処理により、Ｐ^１〜Ｐ^６として導入された保護基の除去と、スピロ環の形成を同時に行うことができる。
工程ｃ）の段階（２）の還元反応は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなど）、アセトン、水、または２以上の前記溶媒を含む混合溶媒中で、適当な温度下、例えば、−８０〜８０℃、好ましくは−３０〜７０℃、特に−２０〜６０℃で行うことができる。反応時間は適宜設定することができるが、例えば、０．５〜２４時間、好ましくは５〜１５時間程度である。当該還元反応は、式（ＶＩ）の化合物の２つのベンゼン環を連結する炭素原子上のヒドロキシ基を除去するために適当な還元剤および／または触媒を使用するものであれば特に限定されず、例えば、水素雰囲気下での金属触媒（例えば、炭素担持パラジウム、白金、均一系パラジウム錯体、均一系ルテニウム錯体、均一系ロジウム錯体）；ルイス酸と組み合わせたヒドリド型還元剤（例えば、塩化アルミニウム−水素化ホウ素ナトリウム、トリフルオロ酢酸−トリエチルシラン）などを使用することができる。

本発明の１つの態様において、段階（２）の還元反応により、Ｐ^１〜Ｐ^６に導入された保護基の除去と、ヒドロキシ基の除去を同時に行うことができる。工程ｃ）の段階（１）および（２）はいずれを先に行ってもよく、また、Ｐ^１またはＰ^１〜Ｐ^６の脱保護を行う場合は、段階（１）より前の任意の段階で行うことができる。

本発明の製造方法は、工程ｃ）で得られた化合物に含まれる任意の保護基を除去する工程をさらに含んでいてもよく、また、本発明の製造方法により得られる式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に変換する工程をさらに含んでいてもよい。

本発明の１つの態様において、工程ａ）およびｂ）はいわゆるワンポット反応、すなわち、後処理や精製を行うことなく必要な試薬などを順次加えていくことにより行うことができる。したがって、本発明の製造方法は、良好な収率で目的物を得ることができることに加え、ワンポット反応を行うことにより、製造工程の簡略化、使用する溶媒量の抑制、製造コストの抑制などを図ることができる点においても非常に優れている。

本発明の別の側面によれば、高純度の本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって；
工程ｄ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｘ）：

［式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、ｍ、およびｎは、本明細書において定義したとおりであり、Ｐ^７は、ヒドロキシ基の保護基である］
の化合物に変換する工程；
工程ｅ）式（Ｘ）の化合物を結晶化し、再結晶により精製する工程；
工程ｆ）式（Ｘ）の化合物から保護基を除去し、高純度の式（Ｉ）の化合物を得る工程；
を含む、前記製造方法が提供される。

上記式（Ｘ）の化合物には、例えば、式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物が含まれる：

Ｐ^７として定義される「ヒドロキシ基の保護基」は、通常ヒドロキシ基の保護基として使用される基であれば特に限定されず、例えば、「ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”（第４版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ２００６年）」に記載された保護基が含まれる。ヒドロキシ基の保護基の例としては、１以上のＲ^５１により置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、１以上のＲ^５２により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｓｉ（Ｒ^５３）_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５４、−Ｂ（ＯＲ^５５）_２など基が挙げられ、Ｒ^５１〜Ｒ^５５は既に定義したとおりである。

本発明の１つの態様において、Ｐ^７が、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５から選択され、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、既に定義したとおりである。

工程ｄ）の保護基導入反応は、当該技術分野で知られた方法により行うことができ、例えば、「ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”（第４版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ２００６年）」に記載の試薬および反応条件を使用することができる。反応で使用する溶媒の例としては、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなど）、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、水など、および２以上の前記溶媒を含む混合溶媒が挙げられる。

導入する保護基に応じて、保護基導入のための試薬を選択することができ、例えば、Ｃ_１−６アルキルカルボニルクロリド、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルクロリド、Ｃｌ−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５などを、水酸基に対して１．０〜４．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量を使用することができ、必要に応じて、塩基を使用してもよい。塩基の例としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、エチルジイソプロピルアミン、ルチジン、モルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、１−メチルイミダゾールを使用してもよい。反応温度は特には限定されないが、例えば、−２０〜５０℃、好ましくは−１０〜２５℃であり、一定時間、例えば、１〜１０時間、好ましくは２〜４時間、反応を撹拌してもよい。

工程ｅ）における結晶化は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘプタン、トルエン、もしくは水、または２以上の前記溶媒を含む混合溶媒を使用して行うことができる。また当該工程の再結晶は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘプタン、トルエン、もしくは水、または２以上の前記溶媒を含む混合溶媒を使用して、当該技術分野で知られた方法により行うことができる。

脱保護は、除去する保護基により当該技術分野において知られた方法を選択して行うことができ、例えば、「ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”（第４版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ２００６年）」に記載の試薬および反応条件を使用することができる。例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などの酸またはルイス酸；水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基；ブチルリチウム、グリニャール試薬などの有機金属試薬；水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムホウ素、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属ヒドリド試薬；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体−エタンチオール、ハロゲン化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム、ハロゲン化アルミニウム−チオール、ハロゲン化アルミニウム−スルフィドなどのルイス酸と求核試薬の組み合わせた試薬；炭素担持パラジウム、白金、均一系パラジウム錯体、均一系ルテニウム錯体、均一系ロジウム錯体などの触媒を使用する水素添加などを使用して行うことができる。

本発明の１つの態様において、工程ｄ）における式（Ｉ）の化合物として、本明細書で定義した工程ａ）〜ｃ）を含む製造方法により得られる粗生成物が使用される。前記の工程ａ）〜ｃ）は、精製を行うことなく目的物を製造することが可能であることから、高度の精製を行うことができる工程ｄ）〜ｆ）を組み合わせることは、製造の効率化の観点から非常に有利である。また、工程ｄ）〜ｆ）は、式（Ｉ）の化合物のその他の製造方法と組み合わせてもよい。

本発明において「高純度」とは、工程ｄ）の原料として使用する式（Ｉ）の化合物よりも純度が向上していることを意味する。高純度の式（Ｉ）の化合物としては、例えば、純度が９０．０重量％以上、好ましくは９７．０重量％以上の式（Ｉ）の化合物が挙げられる。

本発明の１つの態様において、本発明の製造方法は、工程ｆ）で得られる高純度の式（Ｉ）の化合物をさらに結晶化する工程を含む。結晶化において使用される溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、１−ヘキサノール）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ヘキシル）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド）、ハロゲン化炭化水素（例えば、１−クロロヘキサン）、炭化水素類（例えば、ｎ−プロピルベンゼン、ヘキシルベンゼン、ヘプタン、トルエン）、ケトン類（例えば、アセトン、２−ブタノン、２−ヘプタノン）、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドから選択される溶媒、またはその混合液が挙げられる。

得られた式（Ｉ）の化合物は再結晶によりさらに精製してもよい。再結晶に使用できる溶媒としては、例えば水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、または１−ヘキサノール）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、またはジイソプロピルエーテル）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、または酢酸ヘキシル）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジブチルホルムアミド）、ハロゲン類（例えば、１−クロロヘキサン）、炭化水素類（例えば、ｎ−プロピルベンゼン、ヘキシルベンゼン、ヘプタン、またはトルエン）、ケトン類（例えば、アセトン、２−ブタノン、２−ヘプタノン）、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドから選択される溶媒、または２以上の前記溶媒を含む混合溶媒などが挙げられる。

本発明の別の態様において、ｎが０であり、ｍが０または１であり、Ｒ^２はＣ_１−４アルキルである高純度の式（Ｉ）の化合物が製造される。また、本発明の別の態様において、ｎが０であり、ｍが０または１であり、Ｒ^２はＣ_１−４アルキルである高純度の式（Ｉ）の化合物の結晶が製造される。

上記工程ｄ）〜ｆ）を含む本発明の製造方法は、操作が煩雑で、多量の溶媒および吸着剤が必要となるカラムクロマトグラフィーなどの精製方法を行うことなく、高純度の式（Ｉ）の化合物を製造でき、製造方法の効率化、製造コストの抑制の観点から有用である。また、医薬品として使用される化合物から不純物を効率的に除去する方法は非常に重要であり、本発明の製造方法は安全な医薬品を安定して提供するためにも有用である。

本発明のさらに別の側面によれば、式（ＩＶｂ）：

［式中、Ｒ^４１、ｎ、Ｘ^２、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、既に定義したとおりである］
の化合物が提供される。当該化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。

本発明のさらに別の側面によれば、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、ｍ、ｎ、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５、およびＰ^６は、既に定義したとおりである］
の化合物が提供される。当該化合物もまた、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。

本発明のさらに別の側面によれば、式（ＸＩ）：

の化合物の結晶が提供される。本発明の１つの態様において、当該結晶は１水和物である。ここで、１水和物とは、医薬品が通常保存・使用される環境下（温度、相対湿度など）で、安定して約１当量の水分を保持する結晶であれば特に限定されない。上記側面の１つの態様において、当該結晶は酢酸ナトリウム共結晶または酢酸カリウム共結晶として提供される。また、本発明のさらに別の側面によれば、高純度の式（ＸＩ）の化合物の１水和物結晶が提供される。

本発明の１水和物結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、および１３．８°付近、具体的には、３．５°、６．９°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、および１８．４°付近、より具体的には３．５°、６．９°、１０．４°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、１８．４°、２０．８°、２１．４°、および２４．４°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。本発明の酢酸ナトリウム共結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、および１９．６°付近、より具体的には４．９°、８．７°、９．３°、１１．９°、１２．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、１７．７°、１９．６°、２１．６°、および２２．０°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。本発明の酢酸カリウム共結晶は粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．０°、１５．１°、１９．０°、２０．１°および２５．２°付近、より具体的には５．０°、１０．０°、１０．４°、１２．４°、１４．５°、１５．１°、１９．０°、２０．１°、２１．４°、および２５．２°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。ここで、粉末Ｘ線回折パターンは通常の方法により測定することができる。また、本発明の結晶の粉末Ｘ線回折ピークの回折角の値は、測定条件および試料の状態によって、誤差が見込まれる。例えば±０．２程度の誤差が見込まれる。

本発明の１水和物結晶は、水、メタノールと水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒、アセトンと水の混合溶媒、および１，２−ジメトキシエタンと水の混合溶媒などの溶媒から結晶化することにより得ることができる。当該結晶化は、例えば、アセトンと水の混合溶媒を使用して行うことができ、好ましくはアセトンと水の容積比は、アセトン：水＝１：３．５から１：７、より好ましくはアセトン：水＝１：４から１：７、である。

本発明の酢酸ナトリウム共結晶は、例えば、メタノール、イソプロパノール、１−ヘキサノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ヘキシル、２−ブタノン、２−ヘプタノン、ｎ−プロピルベンゼン、ヘキシルベンゼン、および１−クロロヘキサンから選択される溶媒から、または２以上の当該溶媒の混合溶媒から、好ましくはメタノールとイソプロパノールの混合溶媒から結晶化することにより得ることができる。本発明の酢酸カリウム共結晶は、例えば、メタノール、イソプロパノール、１−ヘキサノール、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、アセトン、およびジイソプロピルエーテルから選択される溶媒から、または２以上の当該溶媒の混合溶媒から、好ましくはメタノールとイソプロパノールの混合溶媒から得ることができる。

本発明の１水和物結晶は、一定範囲の相対湿度下で含水量がほぼ一定となる性質を有し、製剤工程での当該化合物の取り扱いが容易である。また、本発明の１水和物結晶、酢酸ナトリウム共結晶、および酢酸カリウム共結晶は、良好な保存安定性を有する医薬製剤を製造するために有用である。また、本発明の１水和物結晶、酢酸ナトリウム共結晶、および酢酸カリウム共結晶は、式（ＸＩ）の化合物を効率的かつ高度に精製するために使用することができ、当該化合物を含む医薬品の効率的な製造の観点からも有用である。

図１は、試験例１にて測定した水分吸着等温線の測定結果の一例である。図２は、試験例５の測定条件１にて測定した１水和物結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例である。図３は、試験例５の測定条件２にて測定した１水和物結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例である。図４は、試験例５にて測定したアモルファス体の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例である。図５は、試験例５にて測定した酢酸ナトリウム共結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例である。図６は、試験例５にて測定した酢酸カリウム共結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例である。

以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
ＮＭＲは、核磁気共鳴装置ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（ＪＥＯＬ製）、またはＪＮＭ−ＥＣＰ−４００（ＪＥＯＬ製）を用いて測定した。質量分析は、質量分析装置ＬＣＴＰｒｅｍｉｅｒＸＥ（Ｗａｔｅｒｓ製）を用いて測定した。分取高速液体クロマトグラフィーは、ジーエルサイエンス分取システムを用いた。高速液体クロマトグラフィーは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００（Ａｇｉｌｅｎｔ製）を用いた。水分測定は、ＫＦ分析装置型式ＫＦ−１００（微量水分測定装置三菱化学社製）を用いた。なお、生成物を精製なしで次の工程に使用する場合は、生成物の一部を取るか、または別途同じ手法で調製した生成物を適宜精製し、その後にＮＭＲを測定した。

［実施例１］１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
工程１：３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オンの合成

Ｄ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（７．８８ｋｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（３５．８ｋｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｋｇ）溶液に、トリメチルシリルクロリド（２９．１ｋｇ）を４０℃以下で加えた後、３０〜４０℃で２時間攪拌した。この液を０℃に冷却し、トルエン（３４ｋｇ）および水（３９ｋｇ）を加えて有機層を分離した。この有機層を５％リン酸二水素ナトリウム水溶液（３９．５６ｋｇ）で２回、水（３９ｋｇ）で１回洗浄し、溶媒を減圧留去し、標題化合物を油状物として得た。生成物は、さらに精製することなく以下の工程３に使用した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１３（９Ｈ，ｓ）、０．１７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（９Ｈ，ｓ）、０．２０（９Ｈ，ｓ）、３．７４−３．８３（３Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ）。

工程２：２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼンの合成

窒素雰囲気下、２，４−ジブロモベンジルアルコール（４０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）に、２−メトキシプロペン（１４４ｍｌ、１．５ｍｏｌ）を室温で加えた後、０℃に冷却した。０℃にて、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。続いて、反応混合物を、０℃に冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を油状物として定量的に得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（６Ｈ，ｓ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。

工程３：２，３，４，５−テトラキス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−２−（５−（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）フェニル）テトラヒドロピランの合成

窒素雰囲気下、前工程にて得られた２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン（７０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を、トルエン（７００ｍＬ）、およびｔ−ブチルメチルエーテル（７０ｍｌ）に溶解させ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６５Ｍ、１３８ｍｌ、２２７ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分間で滴下した。０℃にて１．５時間攪拌した後、この溶液を、３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン（実施例１、１０８ｇ、２１７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０７ｍｌ）に−７８℃にて滴下し、同温で２時間攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（５．８ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２９．６ｍｌ、２３２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温して１時間攪拌し、２，３，４，５−テトラキス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−２−（５−ブロモ−２−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）フェニル）テトラヒドロピランを含む溶液を得た。

得られた溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６５Ｍ、２６３ｍｌ、４３４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分攪拌した。４−エチルベンズアルデヒド（６２ｍｌ、４５５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を水洗後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を含む生成物を油状物として得た（２３８ｇ）。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。

得られた油状物の一部を、高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３、２０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ；アセトニトリル、３０ｍＬ／分）により精製し、標題の化合物を４種類のジアステレオマー（各２種類のジアステレオマーを含む２つの混合物）として得た。

ジアステレオマー１および２の混合物：
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：−０．４７（４．８Ｈ，ｓ）、−０．４０（４．２Ｈ，ｓ）、−０．００３〜０．００４（５Ｈ，ｍ）、０．０７−０．０８（１３Ｈ，ｍ）、０．１５−０．１７（１８Ｈ，ｍ）、１．２００および１．２０２（３Ｈ，eachｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．３９３および１．３９９（３Ｈ，each ｓ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２２１および３．２２３（３Ｈ，eachｓ）、３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ）、３．６１−３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．８０−３．８５（３Ｈ，ｍ）、４．５６および４．５８（１Ｈ，each ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．９２および４．９３（１Ｈ，each ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．８０および５．８２（１Ｈ，each ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５７（２Ｈ，ｍ）。

ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：８７５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
ジアステレオマー３および４の混合物：
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，トルエン−ｄ_８，８０℃）δ：−０．２５（４Ｈ，ｓ）、−０．２２（５Ｈ，ｓ）、０．１３（５Ｈ，ｓ）、０．１６（４Ｈ，ｓ）、０．２１１および０．２１４（９Ｈ，each ｓ）、０．２５（９Ｈ，ｓ）、０．２９（９Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、２．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１９２および３．１９４（３Ｈ，each ｓ）、３．９１−４．０４（４Ｈ，ｍ）、４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、５．１０−５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．６４および５．６６（１Ｈ，each ｓ）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．８７−７．８９（１Ｈ，ｍ）。

ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：８７５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
工程４：１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成

窒素雰囲気下、前工程で得られた２，３，４，５−テトラキス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−２−（５−（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）フェニル）テトラヒドロピランを含む油状物（２３８ｇ）をアセトニトリル（６９３ｍｌ）に溶解させ、水（３７ｍｌ）および１ＮＨＣｌ水溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温にて５．５時間攪拌した。反応混合物に水（６９３ｍｌ）およびｎ−ヘプタン（６９３ｍｌ）を加え、水層を分離した。水層をさらにｎ−ヘプタン（６９３ｍｌ）で２回洗浄後、減圧下に水を留去し、水および標題化合物（ジアステレオマー混合物）を含む油状物を得た（１８７ｇ）。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．２０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．４４−３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．７６−３．８４（４Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２４および７．２５（１Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ）、７．４０−７．４２（１Ｈ，ｍ）。

ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４２５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
工程５：１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース（粗生成物）の合成

前工程で得た１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースを含む油状物（１８７ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（６９３ｍｌ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（２６ｇ、６．２ｍｍｏｌ、含水率５３％）を加え、水素雰囲気下にて室温で４時間攪拌した。反応混合物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を含む油状物を得た（５９ｇ）。得られた化合物の純度を、高速液体クロマトグラフィーにより測定した面積の比として算出したところ、８５．７％であった。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４２−３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．０Ｈｚ）、３．７４−３．８２（４Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、７．０８−７．１２（４Ｈ，ｍ）、７．１８−７．２３（３Ｈ，ｍ）。

ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３８７［Ｍ＋１］^＋。
高速液体クロマトグラフィーの測定条件：
カラム：ＣａｄｅｎｚａＣＤ−Ｃ１８５０ｍｍＰ／ＮＣＤ０３２
移動相：Ａ液：Ｈ_２Ｏ，Ｂ液：ＭｅＣＮ
グラジェント操作：Ｂ液：５％から１００％（６分間）、１００％（２分間）
流速：毎分１．０ｍＬ
温度：３５．０℃
検出波長：２１０ｎｍ
工程６：１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成

窒素雰囲気下、前工程で得られた１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースを含む油状物（５９ｇ）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（１７５ｇ、１４３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０４０ｍｌ）溶液に、クロロギ酸メチル（９５ｍｌ、１２３１ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、室温まで昇温しながら３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を３％硫酸水素カリウム水溶液−２０％塩化ナトリウム水溶液にて３回洗浄、２０％塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール（９４３ｍｌ）を加え、７５℃に加熱し残渣を溶解させた。６０℃に冷却し、標題化合物の種結晶を加えた後、室温に冷却し、１時間攪拌した。固体析出を確認後、水（４７２ｍｌ）加え、室温にて２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、水およびエタノール（１：１）の混合溶媒で洗浄後減圧下乾燥し、標題化合物（９４ｇ）を得た。得られた標題化合物（９１ｇ）に再度、エタノール（１０９２ｍｌ）を加え、７５℃に加熱し、溶解させた。６０℃に冷却し、標題化合物の種結晶を加えた後、室温に冷却し、１時間攪拌した。固体析出を確認後、水（３６０ｍｌ）加え、室温にて２時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、水およびエタノール（１：１）の混合溶媒で洗浄後減圧下乾燥し、標題化合物を得た［８３ｇ、工程３で使用した２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼンからの通算収率６８％］。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．８Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．０Ｈｚ）、４．３６−４．４０（１Ｈ，ｍ）、５．１１−５．２０（３Ｈ，ｍ）、５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．０７−７．１１（４Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：６１９［Ｍ＋１］^＋、６３６［Ｍ＋１８］^＋。
なお、工程６とは別に、種結晶を用いなかったことを除き工程６と同様の方法を行ったところ、表題の化合物を結晶として得た。

工程７：１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成

１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース（湿性粉末８．９２ｋｇ、乾燥粉末換算８．００ｋｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２８ｋｇ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３０．０２ｋｇ）を２０℃にて加えて、１時間攪拌した。この混合物に水（８．０ｋｇ）を加えて分液した後に、有機層に２５％塩化ナトリウム水溶液（４０ｋｇ）および酢酸エチル（３６ｋｇ）を加えた。取り出した有機層を２５％塩化ナトリウム水溶液（４０ｋｇ）で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣の純度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した面積の比として算出したところ、９８．７％であった。この残渣にアセトン（３２．０ｋｇ）および水（０．８ｋｇ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。残渣にアセトン（１１．７ｋｇ）および水（１５．８ｋｇ）を加え溶解させ、溶液を５℃以下に冷却した。この溶液に水（６４ｋｇ）を１０℃以下で加え、１０℃以下で１時間撹拌した後、得られた結晶を遠心分離し、アセトン（１．３ｋｇ）と水（８．０ｋｇ）の混合液で洗浄した。この湿性粉末を通気温度１３〜１６℃、相対湿度２４〜３３％の条件下において８時間通気乾燥し、標題の化合物（３．９４ｋｇ）を１水和物結晶（水分量：４．５０２％）として得た。得られた化合物の純度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した面積の比として算出したところ、９９．１％であった。

ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３８７［Ｍ＋１］^＋。
高速液体クロマトグラフィー測定条件：
カラム：ＣａｐｃｅｌｌｐａｃｋＯＤＳＵＧ−１２０（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ，３μｍ，資生堂製）
移動相：Ａ液：Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：ＭｅＣＮ
移動相の送液：Ａ液およびＢ液の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。

流速：毎分１．０ｍＬ
温度：２５．０℃
検出波長：２２０ｎｍ
水分量の測定方法：
分析法：電量滴定法
ＫＦ分析装置：微量水分測定装置三菱化学社製型式ＫＦ−１００
陽極液：アクアミクロンＡＸ（三菱化学製）
陰極液：アクアミクロンＣＸＵ（三菱化学製）
［実施例２］２，３，４，５−テトラキス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−２−（５−ブロモ−２−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）フェニル）テトラヒドロピランの合成

実施例１の工程３の操作に従って、２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼンを、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液、３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、トリエチルアミン、およびトリメチルシリルクロライドで処理した。反応混合物を後処理に付し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３、２０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ；アセトニトリル、３０ｍＬ／分）により精製して、標題の化合物を２種類のジアステレオマーとして単離した。

ジアステレオマー５：
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：−０．３０（９Ｈ，ｓ）、０．０９５（９Ｈ，ｓ）、０．０９９（９Ｈ，ｓ）、０．１６（９Ｈ，ｓ）、０．１７（９Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｓ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．５Ｈｚ）、３．８１−３．８９（３Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。

ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：８１９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
ジアステレオマー６：
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，トルエン−ｄ_８，８０℃）δ：−０．１６（９Ｈ，ｓ）、０．１８（９Ｈ，ｓ）、０．２２（９Ｈ，ｓ）、０．２３（９Ｈ，ｓ）、０．２９（９Ｈ，ｓ）、１．４０５（３Ｈ，ｓ）、１．４１２（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｓ）、４．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．９０−４．９６（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｓ，ｂｒｓ）。

ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：８１９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
［実施例３］１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成

１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの１水和物（３．９５ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（８．３６ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化ピバロイル（７．８ｍｌ、６３．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温にて約２４時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、ヘキサンにて抽出した後、有機層を、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、油状の残渣（７．７４ｇ）を得た。残渣（５００ｍｇ）をイソプロパノール（４ｍｌ）に溶解させ、室温にて水（１．５ｍｌ）、イソプロパノール（１ｍｌ）を順次加えて１時間撹拌した。水（０．５ｍｌ）を追加して１時間撹拌し、さらに０℃にて１時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、水およびイソプロパノール（１：１）の混合液（４ｍｌ）で洗浄後、乾燥し、標題の化合物（４０３ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７１（９Ｈ，ｓ）、１．１１（９Ｈ，ｓ）、１．１７（９Ｈ，ｓ）、１．２０（９Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｓ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．５Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．５Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０，１０．０Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。

ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：７２３［Ｍ＋１］^＋。
［実施例４］３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オンの合成

Ｄ−（＋）−グルコノ−１，５−ラクトン（２１．６ｋｇ）およびＮ−メチルモルホリン（９８．２ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１９２ｋｇ）溶液に、トリメチルシリルクロリド（７９．１ｋｇ）を４０℃以下で加え、得られた混合物を３０〜４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１７℃に冷却し、トルエン（９３．６ｋｇ）および水（１０９ｋｇ）を加え、有機相を分離した。この有機層を５％リン酸二水素ナトリウム水溶液（１０８ｋｇ）で２回、水（１０８ｋｇ）で１回洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（１５４ｋｇ）を加えて溶媒を減圧下留去した後に、再度、テトラヒドロフラン（１５４ｋｇ）を加えて溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２５３ｋｇ）に溶解させ、標題の化合物をテトラヒドロフラン溶液として得た。高速液体クロマトグラフィーにより測定した面積比から純度を算出したところ、純度９９．０％（変換率９９．１％）であった。

高速液体クロマトグラフィー測定条件
カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−ＡＭ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ、３μｍ（ワイエムシィ）
移動相：Ａ液：２ｍＭＡｃＯＮＨ_４／Ｈ_２Ｏ, Ｂ液：５０％（ｖ/ｖ）ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ
グラジェント操作：Ｂ液：５０％から９５％（１５分間）、９５％ホールド（１５分間）、９５％から１００％（５分間）１００％（１５分間）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
検出波長：２００ｎｍ
［実施例５］１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
工程１：２，３，４，５−テトラキス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−２−（５−（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）フェニル）テトラヒドロピランの合成

アルゴン雰囲気下、２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン（２７７ｇ、８２０ｍｍｏｌ）をトルエン（２６１６ｍＬ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（２６２ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ、４２６ｍｌ、６５６ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下し、−１０℃にて０．５時間攪拌した。次いで、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ、１６０ｍｌ、２４６ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下し、−１０℃にて１時間攪拌した。ハロゲン金属交換反応の位置選択性を確認するために、反応混合物から一部少量を取り、飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。得られた混合物に含まれる４−ブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼンと２−ブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼンの比をＨＰＬＣの面積比より算出したところ、５３：１であった（変換率９８％）。

得られた反応混合物を−４８℃まで冷却した後、−７７℃に冷却した３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−オン（４０２ｇ、８６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０１２ｍｌ）中の溶液に滴下し、−７０℃で１．５時間攪拌した。この溶液にトリエチルアミン（２４ｍｌ、１７２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロライド（９８ｇ、９０３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温し、２，３，４，５−テトラキス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−２−（５−ブロモ−２−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）フェニル）テトラヒドロピランを含む溶液を得た。この溶液を−７８℃に冷却し、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４Ｍ、１１１９ｍｌ、１７２４ｍｍｏｌ）を同温で滴下し、１時間攪拌した。４−エチルベンズアルデヒド（２４２ｇ、１８０６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下し、同温で２．５時間攪拌した。反応混合物を２０％塩化アンモニウム水溶液に加え、有機層を分離した。有機層を水洗後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を含む油状物を得た（８７９ｇ）。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。

高速液体クロマトグラフィー測定条件
カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８，３．０ｍｍＩ．Ｄ．×１００ｍｍ，２．７μｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）
移動相：Ａ液：２ｍＭＡｃＯＮＨ_４水溶液、Ｂ液：ＭｅＣＮ
グラジェント操作：Ｂ液：３０％から９８％（２５分間）、９８％（５分間）
流速：毎分１．０ｍＬ
温度：４０℃
検出波長：２１０ｎｍ
工程２：１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成

窒素雰囲気下、前工程で得られた２，３，４，５−テトラキス（トリメチルシリルオキシ）−６−トリメチルシリルオキシメチル−２−（５−（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）フェニル）テトラヒドロピランを含む油状物のうち６２８ｇをテトラヒドロフラン（９９１ｍｌ）に溶解させ、水（６３ｍｌ）および１ＮＨＣｌ溶液（２３ｍｌ）を加え、２８℃にて７時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（３．８ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水（１９８ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（３９６ｍｌ）を加え、層を分離し、水層をｎ−ヘプタン（５９５ｍｌ）で洗浄した。水層に、水（９９ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１９８ｍｌ）を加え、n−ヘプタン（５９５ｍｌ）で洗浄後、水層を減圧下濃縮した。得られた残渣に１，２−ジメトキシエタン（７９３ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下留去して標題化合物を含む油状物（２４７ｇ）として得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程３：１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成

前工程で得た１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースを含む油状物のうち１２５ｇを１，２−ジメトキシエタン（４００ｍｌ）に溶解させ、水（１５０ｍｌ）および５％Ｐｄ/Ｃ（含水率５０％、１９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下にて室温で６時間攪拌した。反応混合物をろ過後、残渣を１，２−ジメトキシエタン（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を、ろ液に加えた。この混合液に、１，２−ジメトキシエタン（５００ｍｌ）を加えた後、n-ヘプタン（１０００ｍｌ）で２回洗浄した。水層に酢酸エチル（５００ｍｌ）および２５％塩化ナトリウム水溶液（６００ｇ）を加え、生成物を有機層に抽出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（６００ｇ）で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にアセトン（５００ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を含む生成物（１０６ｇ）を得た。得られた化合物の純度を、高速液体クロマトグラフィーにより測定した面積の比として算出したところ、９３．９％であった。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。

高速液体クロマトグラフィー測定条件
カラム：ＡｔｌａｎｔｉｓｄＣ１８，４．６ｍｍＩ．Ｄ．×７５ｍｍ，３μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
移動相：Ａ液：Ｈ_２Ｏ，Ｂ液：ＭｅＣＮ
グラジェント操作：Ｂ液：２％から２０％（３分間）、２０％から２８％（５分間）、２８％（１２分間）、２８％から１００％（７分間）、１００％（８分間）
流速：毎分１．２ｍＬ
温度：３５℃
検出条件：２１０ｎｍ
工程４：１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノースの合成

前工程で得た１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース（１０６ｇ）および１−メチルイミダゾール（３１８ｍｌ、３９９４ｍｍｏｌ）をアセトン（４００ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、クロロギ酸メチル（１８２ｍｌ、２３６７ｍｍｏｌ）を当該溶液に１５℃にて滴下し、１８℃まで昇温しながら３時間攪拌した。反応混合物に水（８００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（８００ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％硫酸水素カリウム-５％塩化ナトリウム水溶液（８００ｍｌ）にて洗浄した。続いて有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液（８００ｍｌ）にて２回洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール（１２００ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）および、２−プロパノール(１３０ｍｌ)を加えた。この混合物を７４℃に加熱し残渣を溶解させた後、５５℃に冷却し１時間攪拌した。固体析出を確認後、５５℃から２５℃まで１．５時間かけて冷却した。２−プロパノール（２７０ｍｌ）を加え、２５℃にて１時間攪拌した。得られた結晶をろ過し、エタノール：２−プロパノール（３：１）の混合溶媒（３００ｍｌ）で洗浄した。続いて、エタノール：水（１：１）の混合溶媒（３００ｍｌ）で洗浄し、標題化合物を湿性粉末（１２２ｇ、乾燥減量１４％、乾燥粉末換算１０４ｇ、工程１で使用した２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼンからの通算収率５７％）として得た。

工程５：１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成

窒素雰囲気下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース（湿性粉末９６ｇ、乾燥粉末換算８２ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３２８ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２６５ｍｌ、１０６０ｍｍｏｌ）を４０℃にて滴下した後、４０℃にて４．５時間攪拌した。反応混合物に水（８２ｍｌ）を加え、有機層を分離した。続いて、１８％リン酸二水素ナトリウム２水和物−１２％リン酸水素二ナトリウム１２水和物水溶液（４１０ｍｌ）で有機層を洗浄後、酢酸エチル（４１０ｍｌ）を加えた。有機層を２５％塩化ナトリウム水溶液（４１０ｍｌ）にて２回洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣にアセトン（４１０ｍｌ）および水(８．２ｍｌ)を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にアセトン（１６４ｍｌ）および水(６５５ｍｌ)を加え、２８℃に昇温し残渣を溶解させた。２５℃に冷却し、標題化合物の種結晶（８２ｍｇ）を加えた後、２５℃から２０℃まで２４分かけて冷却し、２０℃にて１時間攪拌した。固体析出を確認後、２５℃に昇温し、２５℃にて１時間攪拌した。続いて、２５℃から−５℃まで２．４時間かけて冷却し、結晶をろ過した。得られた結晶に水（２４６ｍｌ）を加え、４℃にて１時間攪拌した後、結晶をろ過した。得られた湿性粉末を減圧下にて２０分間乾燥（圧力：１ｈＰａ、外温度：２０〜２５℃）し湿性粉末水分量が８．２４９％になった後に、引き続き減圧下にて３０分間乾燥（圧力：２５ｈＰａ、外温度：２０〜２５℃）し、標題の化合物（４４ｇ、収率８２％）を１水和物結晶（水分量：４．４７０％）として得た。得られた化合物の純度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した面積の比として算出したところ、９９．９％であった。
水分量の測定方法：
分析法：電量滴定法
ＫＦ分析装置：微量水分測定装置三菱化学社製型式ＫＦ−１００
陽極液：アクアミクロンＡＸ（三菱化学製）
陰極液：アクアミクロンＣＸＵ（三菱化学製）
実施例５工程５にて使用した種結晶は、以下の方法により得た結晶の一部を使用した。

１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース（１８０．４ｇ）に水（２５０ｍｌ）およびアセトン（２５０ｍｌ）を加え、２５℃で溶解させた後、不溶物を濾過により除去した。この濾液へ水（３２６ｍｌ）とアセトン（３２６ｍｌ）の混合液を加えた後、４℃へ冷却し、水（２．３１ｌ）を１１℃以下で加えながら撹拌し析出物を得た。得られた析出物を濾過により回収した後、水（２８９ｍｌ）とアセトン（５９ｍｌ）の混合液で洗浄し、通気乾燥して結晶（１６０．７ｇ）を取得した。

高速液体クロマトグラフィー測定条件
カラム：ＺＯＲＢＡＸＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ−Ｃ１８，４．６ｍｍＩ.Ｄ. ｘ５０ｍｍ，１．８μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
移動相：Ａ液：Ｈ_２Ｏ，Ｂ液：ＭｅＯＨ
グラジェント操作：Ｂ液：４０％から６０％（１１．５分間）、６０％から８０％（７分間）、８０％から９５％（４分間）、９５％（５分間）
流速：毎分１．０ｍｌ
温度：５０℃
検出波長：２２０ｎｍ
［実施例６］２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼンのハロゲン金属交換反応
以下の条件（条件１〜４）において２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼンのハロゲン金属交換反応を行い、反応の位置選択性を生成物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析により確認した。

条件１：窒素雰囲気下、２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．６５ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（０．３５ｍｌ）に溶解させ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１．０１ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて３分かけて滴下して加えた。添加終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、４−ブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン（以下、４−ブロモ体ともいう）および２−ブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン（以下、２−ブロモ体ともいう）を含む生成物を油状物として得た（３７６ｍｇ）。生成物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析より、ベンジル位プロトンのピーク（４−ブロモ体：δ４．４３、２−ブロモ体：δ４．５５）の積分比から存在比を算出したところ４−ブロモ体：２−ブロモ体＝１６：１であった。

４−ブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、４．４３（２Ｈ，ｓ）、７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ）。

２−ブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（６Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ）。

条件２：窒素雰囲気下、２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．６５ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（０．３５ｍｌ）に溶解させ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１．０１ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて３分かけて滴下して加えた。トルエン（１．１ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（０．１１ｍｌ）中の２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加えた。滴下終了後、０℃にて３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し、４−ブロモ体および２−ブロモ体を含む生成物を油状物として得た（４５８ｍｇ）。生成物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析より、ベンジル位プロトンのピークの積分比から４−ブロモ体および２−ブロモ体の存在比を算出したところ、４−ブロモ体：２−ブロモ体＝２２０：１であった。

条件３：窒素雰囲気下、２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．１ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（０．１１ｍｌ）に溶解させ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、０．３ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃にて３分かけて滴下して加えた。滴下終了後、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し、４−ブロモ体および２−ブロモ体を含む生成物を油状物として得た（１０８ｍｇ）。生成物の^１Ｈ−ＮＭＲを分析し、ベンジル位プロトンピークの積分比から４−ブロモ体および２−ブロモ体の存在比を算出したところ４−ブロモ体：２−ブロモ体＝１６：１であった。

条件４：窒素雰囲気下、２，４−ジブロモ−１−（１−メトキシ−１−メチルエトキシメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．６５ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（０．３５ｍｌ）に溶解させ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１．０１ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し、４−ブロモ体および２−ブロモ体を含む生成物を油状物として得た（３７３ｍｇ）。生成物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析より、ベンジル位プロトンピークの積分比から４−ブロモ体および２−ブロモ体の存在比を算出したところ、４−ブロモ体：２−ブロモ体＝４０：１であった。

［実施例７］１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの合成
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース（湿性粉末８８．２ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２８５ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、２８５ｍｌ）を室温にて加えて、同温で１時間攪拌した。この溶液に硫酸水溶液（１Ｍ、７１３ｍｌ）加えた後、さらに水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウム（２５０ｇ）で乾燥後、減圧下で溶媒をおよそ半量留去し、析出した生成物を結晶性粉末として得た（１０．３ｇ）。得られた結晶性粉末の一部（４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．０２ｍｌ）に溶解させ、当該溶液を−２０℃で２日間凍結乾燥し、ジメチルスルホキシドを除去した。残渣に水（０．０２ｍｌ）を加えた後、ごく少量の上記の結晶性粉末を種結晶として加え、室温にて１０日間振とう攪拌（１００ｒｐｍ、ＴＡＩＴＥＣ社製ＤＯＵＢＬＥＳＨＡＫＥＲＮＲ−３）し、表題の化合物を結晶として得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、ピークが試験例５で測定した１水和物の回折パターンと同じ回折角（２θ）に観測されたことにより、当該結晶が１水和物であることを確認した。

［実施例８］１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース酢酸ナトリウム共結晶の調製
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの１水和物結晶（２００ｍｇ）と酢酸ナトリウム（４０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に８０℃にて溶解させ、室温に冷却した後、イソプロパノール（２ｍｌ）を加えた。減圧下に溶媒（約２ｍｌ）を留去した後、標題の共結晶の種結晶を加え、室温にて一夜撹拌し、析出した結晶をろ取し、イソプロパノール（４ｍｌ）で洗浄後、乾燥し、標題の共結晶（融点約１６２℃）を得た。共結晶の^１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］分析より、表題の化合物のエチル基のＣＨ_３のプロトン（δ１．１２−１．１６（３Ｈ，ｔ））のピークと酢酸ナトリウムのＣＨ_３（δ１．５６（３Ｈ，ｓ））の積分比から存在比を算出したところ１：１の共結晶であった。

上記調製において使用した種結晶は、以下の方法により入手した。１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの１水和物結晶（８ｍｇ）と酢酸ナトリウム（２ｍｇ）をメタノール（０．１ｍｌ）に８０℃にて溶解させた。当該溶液から８０℃にて溶媒を完全に蒸発させ、目的の結晶性物質を得た。

融点の測定方法：
分析法：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：ＤＳＣ６２００Ｒエスアイアイ・ナノテクノロジー社製
走査速度：１０℃／分
走査範囲：３０〜２１０℃
試料量：３〜４ｍｇ
［実施例９］１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース酢酸カリウム共結晶の調製
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの１水和物結晶（２００ｍｇ）と酢酸カリウム（４８ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に８０℃にて溶解させ、室温に冷却した後、イソプロパノール（２ｍｌ）を加えた。減圧下に溶媒（約２ｍｌ）を留去した後、標題の共結晶の種結晶を加え、室温にて一夜撹拌し、析出した結晶をろ取し、イソプロパノール（４ｍｌ）で洗浄後、乾燥し、標題の共結晶（融点約１７６℃）を得た。共結晶の^１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ］分析より、表題の化合物のエチル基のＣＨ_３のプロトン（δ１．１３−１．１６（３Ｈ，ｔ））のピークと酢酸カリウムのＣＨ_３（δ１．５３（３Ｈ，ｓ））の積分比から存在比を算出したところ１：１の共結晶であった。

上記調製において使用した種結晶は、以下の方法により入手した。１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの１水和物結晶（８ｍｇ）と酢酸カリウム（２ｍｇ）をメタノール（０．１ｍｌ）に８０℃にて溶解させた。当該溶液から８０℃にて溶媒を完全に蒸発させ、目的の結晶性物質を得た。融点は実施例７と同じ方法で測定した。
［試験例１］１水和物結晶の水分吸着等温線の測定
式（ＸＩ）：

の化合物の１水和物結晶について、水分吸着等温線を動的水分吸着等温装置：ＤＶＳ−１（ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓ）を使用して、以下のように測定した。

サンプルパンに粉砕した上記化合物の１水和物結晶（約１０ｍｇ、水分量４．５％）を精密に量り取り、測定試料とした。空のサンプルパンを対照試料とした。測定試料および対照試料を装置にセットし，２５℃付近の一定温度において、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、および０％の順に相対湿度（ＲＨ）を変化させ，測定試料の質量変化を測定した。測定結果を図１に示す。式（ＸＩ）の化合物は相対湿度１０〜９０％の範囲で、１水和物で安定に存在することが確認された。

［試験例２］１水和物結晶の保存安定性試験
本発明の式（ＸＩ）の化合物の１水和物結晶および当該化合物のアモルファスを用い、保存安定性試験を行った。式（ＸＩ）の化合物の１水和物結晶は、実施例１の工程７に記載の方法に準じて製造した。式（ＸＩ）の化合物のアモルファスは以下の方法で製造した。当該化合物の１水和結晶（１５ｇ）をホットステージ上で加熱し、融解後、調湿デシケーター（２５℃／ｄｒｙ）内で室温にて放冷し、固化したものを乳鉢で粉砕することにより得たものを試料として使用した。各試料を２５℃および４０℃に設定した恒温槽に保存し、１ヶ月後、３ヶ月後および６ヶ月後に試料の純度を確認した。

純度の確認は以下の手順で行った。試料（約６ｍｇ）を量り取り、水／メタノール混液（１：１）に溶解させ正確に１０ｍＬとし、試料溶液とした。調製した各溶液（１０μＬ）を、以下の条件のＨＰＬＣ分析に付し、不純物総量を以下の式にしたがって算出した。

HPLC測定条件
使用機器：2695 Separations Module（Waters製）、2487 Dual λ Absorbance Detector（Waters製）または996 Photodiode Array Detector（Waters製）
カラム：YMC-Pack ODS-AM AM-302-3、内径4.6 mm×長さ15 cm、粒子径3μｍ（YMC製）
溶出液：Ａ液＝メタノール、Ｂ液＝水
グラジェント操作：Ａ液：５５％（１５分間）、Ａ液５５から１００％（１０分間）、１００％（５分間）
流量：１．０ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ
サンプルクーラー温度：５℃
面積測定範囲：溶液注入後３０分間
結果を表２に示す。２５℃および４０℃のいずれにおいても、アモルファスの不純物総量は経時的に増加したのに対し、２５℃および４０℃のいずれにおいても１水和物結晶の不純物総量は６ヶ月間ほぼ一定であった。

［試験例３］酢酸ナトリウム共結晶の保存安定性試験
本発明の式（ＸＩ）の化合物の酢酸ナトリウム共結晶を用い、保存安定性試験を試験例２の方法に準じて行った。式（ＸＩ）の化合物の酢酸ナトリウム共結晶は、実施例５に記載の方法に準じて製造した。試料を２５℃および４０℃に設定した恒温槽に保存し、１ヶ月後、および３ヶ月後に試料の純度を確認した。得られた測定結果を試験例２で得られたアモルファスの結果と比較した。

結果を表３に示す。２５℃および４０℃のいずれにおいても、アモルファスの不純物量は経時的に増加したのに対し、２５℃および４０℃のいずれにおいても酢酸ナトリウム共結晶の不純物総量は３ヶ月間ほぼ一定であった。

［試験例４］酢酸カリウム共結晶の保存安定性試験
本発明の式（ＸＩ）の化合物の酢酸カリウム共結晶を用い、保存安定性試験を試験例２の方法に準じて行った。式（ＸＩ）の化合物の酢酸カリウム共結晶は、実施例６に記載の方法に準じて製造した。試料を２５℃および４０℃に設定した恒温槽に保存し、１ヶ月後、および３ヶ月後に試料の純度を確認した。得られた測定結果を試験例２で得られたアモルファスの結果と比較した。

結果を表４に示す。２５℃および４０℃のいずれにおいても、アモルファスの不純物量は経時的に増加したのに対し、２５℃および４０℃のいずれにおいても酢酸カリウム共結晶の不純物総量は３ヶ月間ほぼ一定であった。

［試験例５］粉末Ｘ線回折測定
式（ＸＩ）の化合物の１水和物結晶、アモルファス、酢酸ナトリウム共結晶および酢酸カリウム共結晶の粉末Ｘ線回折を測定した。測定条件を以下に示す。

１水和物結晶の測定条件（測定条件１）
測定装置：ＲＩＮＴ１１００（Ｒｉｇａｋｕ社製）
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
走査速度：２．０００°／分
サンプリング幅：０．０２０°
発散スリット：１°
散乱スリット：１°
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：３〜３５°
１水和物結晶の測定条件（測定条件２）
測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ−ＰｒｏＭＰＤ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製）
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
走査方式：連続
ステップ幅：０．０１７
走査軸：２θ
ステップあたりのサンプリング時間：３０秒
走査範囲：２〜３５°
アモルファスの測定条件
測定装置：ＲＩＮＴ１１００（Ｒｉｇａｋｕ社製）
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２０ｍＡ
走査速度：２．０００°／分
サンプリング幅：０．０２０°
発散スリット：１°
散乱スリット：１°
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：２〜３５°
酢酸ナトリウム共結晶および酢酸カリウム共結晶の測定条件
測定装置：Ｘ’ＰｅｒｔＭＰＤ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製）
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
走査速度：１．０００°／分
サンプリング幅：０．０５０°
発散スリット：０．２５°
散乱スリット：０．２５°
受光スリット：０．２ｍｍ
走査範囲：３〜３５°
１水和結晶の結果を図２に示す。３．５°、６．９°、１０．４°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、１８．４°、２０．８°、２１．４°、および２４．４°付近の回折角（２θ）にピークが観測された。酢酸ナトリウム共結晶の結果を図４に示す。４．９°、８．７°、９．３°、１１．９°、１２．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、１７．７°、１９．６°、２１．６°、および２２．０°付近の回折角（２θ）にピークが観測された。酢酸カリウム共結晶の結果を図５に示す。５．０°、１０．０°、１０．４°、１２．４°、１４．５°、１５．１°、１９．０°、２０．１°、２１．４°、および２５．２°付近の回折角（２θ）にピークが観測された。

なお、本発明により、以下の方法（１）〜（７）が提供される。
（１）高純度の上記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって；
工程ｄ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｘ）：

［式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、ｍ、およびｎは、本明細書において定義したとおりであり、Ｐ^７は、ヒドロキシ基の保護基である］
の化合物に変換する工程；
工程ｅ）式（Ｘ）の化合物を結晶化し、再結晶により精製する工程；
工程ｆ）式（Ｘ）の化合物から保護基を除去し、高純度の式（Ｉ）の化合物を得る工程；
を含む、前記製造方法。

（２）本明細書に記載した上記式（Ｉ）の化合物の製造方法、特に本明細書段落番号［００１４］〜［００８０］に記載の製造方法により、工程ｄ）の式（Ｉ）の化合物を製造する工程を更に含む、上記（１）に記載の製造方法。

（３）メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、１−ヘキサノール、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ヘキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、１−クロロヘキサン、ｎ−プロピルベンゼン、ヘキシルベンゼン、ヘプタン、トルエン、アセトン、２−ブタノン、２−ヘプタノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、および水から選択される溶媒、または２以上の前記溶媒を含む混合溶媒を用いて、得られた式（Ｉ）の化合物を結晶化する工程をさらに含む、上記（１）または（２）に記載の製造方法。

（４）工程ｄ）の変換において、１−メチルイミダゾールを塩基として使用する、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）Ｐ^７が、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５から選択され、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、本明細書に定義したとおりである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。

（６）Ｐ^７が、ｔ−ブチルカルボニルおよびメトキシカルボニルから選択される、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）式（Ｉ）において、ｎが０であり、ｍが０または１であり、Ｒ^２がＣ_１−４アルキルである、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。

また、本発明により以下の結晶（８）〜（２２）が提供される。
（８）式（ＸＩ）：

の化合物の結晶。
（９）１水和物である、上記（８）に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
（１０）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、および１３．８°付近の回折角（２θ）にピークを有する、上記（８）または（９）に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。

（１１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、および１８．４°付近の回折角（２θ）にピークを有する、上記（８）〜（１０）のいずれかに記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。

（１２）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、１０．４°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、１８．４°、２０．８°、２１．４°、および２４．４°付近の回折角（２θ）にピークを有する、上記（８）〜（１１）のいずれかに記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。

（１３）アセトンおよび水の混合溶媒からの結晶化により得られる、上記（８）〜（１２）のいずれかに記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
（１４）アセトン：水の容積比が１：３．５から１：７である、アセトンおよび水の混合溶媒を使用する、上記（１３）に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。

（１５）酢酸ナトリウム共結晶である、上記（８）に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
（１６）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、および１９．６°付近の回折角（２θ）にピークを有する、上記（８）または（１５）に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。

（１７）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９°、８．７°、９．３°、１１．９°、１２．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、１７．７°、１９．６°、２１．６°、および２２．０°付近の回折角（２θ）にピークを有する、上記（８）、（１５）または（１６）に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。

（１８）メタノールおよびイソプロパノールの混合溶媒からの結晶化により得られる、請求項（８）、および（１５）〜（１７）のいずれかに記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。

（１９）酢酸カリウム共結晶である、上記（８）に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
（２０）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．０°、１５．１°、１９．０°、２０．１°および２５．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、上記（８）または（１９）に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。

（２１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．０°、１０．０°、１０．４°、１２．４°、１４．５°、１５．１°、１９．０°、２０．１°、２１．４°、および２５．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、上記（８）、（１９）および（２０）のいずれか１項に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。

（２２）メタノールおよびイソプロパノールの混合溶媒からの結晶化により得られる、上記（８）、（１９）〜（２１）のいずれかに記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。

Claims

式（ＸＩ）：

の化合物の１水和物結晶。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、および１３．８°付近の回折角（２θ）にピークを有する、請求項１に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、および１８．４°付近の回折角（２θ）にピークを有する、請求項１または２に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、１０．４°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、１８．４°、２０．８°、２１．４°、および２４．４°付近の回折角（２θ）にピークを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
アセトンおよび水の混合溶媒からの結晶化により得られる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
アセトン：水の容積比が１：３．５から１：７である、アセトンおよび水の混合溶媒を使用する、請求項５に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
式（ＸＩ）：

の化合物の酢酸ナトリウム共結晶。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、および１９．６°付近の回折角（２θ）にピークを有する、請求項７に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９°、８．７°、９．３°、１１．９°、１２．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、１７．７°、１９．６°、２１．６°、および２２．０°付近の回折角（２θ）にピークを有する、請求項７または８に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
メタノールおよびイソプロパノールの混合溶媒からの結晶化により得られる、請求項７〜９のいずれか１項に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
式（ＸＩ）：

の化合物の酢酸カリウム共結晶。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．０°、１５．１°、１９．０°、２０．１°および２５．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、請求項１１に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．０°、１０．０°、１０．４°、１２．４°、１４．５°、１５．１°、１９．０°、２０．１°、２１．４°、および２５．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、請求項１１または１２に記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
メタノールおよびイソプロパノールの混合溶媒からの結晶化により得られる、請求項１、１１〜１３のいずれかに記載の式（ＸＩ）の化合物の結晶。
高純度の請求項１〜１４のいずれか１項に記載した式（ＸＩ）：

の化合物の結晶の製造方法であって；
工程ｄ）式（ＸＩ）の化合物を、式（Ｘｃ）：

［式中、Ｐ^７は、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−ＳｉＲ^２３Ｒ^２４Ｒ^２５から選択される保護基であり、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１０アルキル、およびアリールから選択される］
の化合物に変換する工程；
工程ｅ）式（Ｘｃ）の化合物を結晶化し、再結晶により精製する工程；
工程ｆ）式（Ｘｃ）の化合物から保護基を除去し、高純度の式（ＸＩ）の化合物を得て、該化合物を結晶化する工程；
を含む、前記製造方法。
Ｐ^７が、ｔ−ブチルカルボニルおよびメトキシカルボニルから選択される、請求項１５に記載の製造方法。