JP4823385B2 - スピロケタール誘導体の結晶およびその製造方法 - Google Patents
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Description
R1およびR2は、それぞれ独立に、1以上のRaにより置換されていてもよいC1−10アルキル、1以上のRaにより置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、1以上のRaにより置換されていてもよいC2−10アルケニル、1以上のRaにより置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、1以上のRaにより置換されていてもよいC2−10アルキニル、1以上のRaにより置換されていてもよいアリール、1以上のRaにより置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のへテロシクリル、シアノ、ハロゲン原子、ニトロ、メルカプト、−OR3、−NR4R5、−S(O)pR6、−S(O)qNR7R8、−C(=O)R35、−CR36=NOR37、−C(=O)OR9、−C(=O)NR10R11、および−SiR12R13R14から選択され;nが2以上の場合、R1はそれぞれ同一であっても、異なっていてもよく;mが2以上の場合、R2はそれぞれ同一であっても、異なっていてもよく;または、隣接する炭素原子上に存在する2つのR1は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮合する炭素環またはヘテロ環を形成してもよく;隣接する炭素原子上に存在する2つのR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮合する炭素環またはヘテロ環を形成してもよく;
pは、0〜2から選択される整数であり;qは、1および2から選択される整数であり;
R3は、水素原子、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C3−10シクロアルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−SiR12R13R14、または−C(=O)R15であり;
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−10アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−SiR12R13R14、および−C(=O)R15から選択され;
R6は、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ただし、pが0の場合、R6はさらに−SiR12R13R14、または−C(=O)R15であってもよく;
R7、R8、R10およびR11は、それぞれ独立に、水素原子、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−SiR12R13R14、および−C(=O)R15から選択され;
R9は、水素原子、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−SiR12R13R14であり;
Raは、それぞれ独立に、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C3−10シクロアルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン原子、−NR21R22、−OR38、−SR26、−S(O)2R27、−SiR23R24R25、カルボキシ、−C(O)NR28R29、−C(=O)R30、−CR31=NOR32、シアノ、および−S(O)rNR33R34から選択され;
rは、1および2から選択される整数であり;
R12、R13、R14、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、およびアリールから選択され;
R15およびR30は、それぞれ独立に、水素原子、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、C1−10アルキルチオ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
R21、R22、R28、R29、R33およびR34は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−10アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−SiR23R24R25、および−C(=O)R30から選択され;
R26は、水素原子、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、C3−10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R30、または−SiR23R24R25であり;
R27は、ヒドロキシ、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−SiR23R24R25、または−C(=O)R30であり;
R31は、水素原子、C1−10アルキル、またはC3−10シクロアルキルであり;
R32は、水素原子、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−SiR23R24R25、または−C(=O)R30であり;
R35は、水素原子、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C3−10シクロアルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルチオ、アリール、またはヘテロアリールであり;
R36は、水素原子、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C3−10シクロアルケニル、またはC2−10アルキニルであり;
R37は、水素原子、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C3−10シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−SiR12R13R14、または−C(=O)R15であり;
R38は、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C3−10シクロアルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、−SiR23R24R25、または−C(=O)R30である]
の化合物を製造する方法であって;
工程a)式(II):
P1は、金属イオン、水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり;
R41は、R1として既に定義した基であり、ただし当該基は1以上の保護基を有していてもよく;nは既に定義したとおりである]
の化合物を有機金属試薬で処理し、その後、式(III):
を反応させて、式(IVa):
P6は、金属イオン、水素原子またはヒドロキシ基の保護基である]
の化合物を、有機金属試薬で処理し、その後、式(V):
の化合物と反応させる工程;
を含み、さらに、上記工程中、および/またはその前後の任意の段階において、保護基を導入する工程、および/または保護基を除去する工程を含んでいてもよい、前記製造方法が提供される。
工程c)式(VI):
の化合物を、以下の2段階
段階(1):P1が水素原子である式(VI)の化合物を、酸性条件下で処理する工程(但し、P1が保護基である場合は、当該処理前の脱保護工程をさらに含む);および、
段階(2):還元反応により、工程b)の反応により生じたヒドロキシ基を除去する工程;
(但し、いずれの段階を先に行ってもよい)に付し、式(VII):
ここで、R51は、それぞれ独立に、1以上のR56により置換されていてもよいアリール、1以上のアリールにより置換されていてもよいC1−10アルコキシ、C1−10アルキルチオ、およびアリールセレニルから選択され;
R52は、それぞれ独立に、C1−10アルコキシから選択され;
R53およびR55は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、およびアリールから選択され;
R54は、水素原子、C1−10アルキル、1以上のC1−10アルコキシにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、1以上のR57により置換されていてもよいアミノ、1以上のアリールにより置換されていてもよいC1−10アルコキシ、または1以上のニトロにより置換されていてもよいアリールオキシであり;
R56は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
R57は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、およびアリールから選択される。
工程d)式(I)の化合物を、式(X):
の化合物に変換する工程;
工程e)式(X)の化合物を結晶化し、再結晶により精製する工程;
工程f)式(X)の化合物から保護基を除去し、高純度の式(I)の化合物を得る工程;
を含む、前記製造方法が提供される。
工程1:3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−トリメチルシリルオキシメチル−テトラヒドロピラン−2−オンの合成
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:−0.47(4.8H,s)、−0.40(4.2H,s)、−0.003〜0.004(5H,m)、0.07−0.08(13H,m)、0.15−0.17(18H,m)、1.200および1.202(3H,eacht,J=8.0Hz)、1.393および1.399(3H,each s)、1.44(3H,s)、2.61(2H,q,J=8.0Hz)、3.221および3.223(3H,eachs)、3.43(1H,t,J=8.5Hz)、3.54(1H,dd,J=8.5,3.0Hz)、3.61−3.66(1H,m)、3.80−3.85(3H,m)、4.56および4.58(1H,each d,J=12.4Hz)、4.92および4.93(1H,each d,J=12.4Hz)、5.80および5.82(1H,each d,J=3.0Hz)、7.14(2H,d,J=8.0Hz)、7.28−7.35(3H,m)、7.50−7.57(2H,m)。
1H−NMR(500MHz,トルエン−d8,80℃)δ:−0.25(4H,s)、−0.22(5H,s)、0.13(5H,s)、0.16(4H,s)、0.211および0.214(9H,each s)、0.25(9H,s)、0.29(9H,s)、1.21(3H,t,J=7.5Hz)、1.43(3H,s)、1.45(3H,s)、2.49(2H,q,J=7.5Hz)、3.192および3.194(3H,each s)、3.91−4.04(4H,m)、4.33−4.39(2H,m)、4.93(1H,d,J=14.5Hz)、5.10−5.17(1H,m)、5.64および5.66(1H,each s)、7.03(2H,d,J=8.0Hz)、7.28−7.35(3H,m)、7.59−7.64(1H,m)、7.87−7.89(1H,m)。
カラム:Cadenza CD−C18 50mm P/NCD032
移動相:A液:H2O,B液:MeCN
グラジェント操作:B液:5%から100%(6分間)、100%(2分間)
流速:毎分1.0mL
温度:35.0℃
検出波長:210nm
工程6:1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノースの合成
カラム:Capcell pack ODS UG−120(4.6mmI.D.×150mm,3μm,資生堂製)
移動相:A液:H2O、B液:MeCN
移動相の送液:A液およびB液の混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
温度:25.0℃
検出波長:220nm
水分量の測定方法:
分析法:電量滴定法
KF分析装置:微量水分測定装置 三菱化学社製 型式KF−100
陽極液:アクアミクロンAX(三菱化学製)
陰極液:アクアミクロンCXU(三菱化学製)
[実施例2]2,3,4,5−テトラキス(トリメチルシリルオキシ)−6−トリメチルシリルオキシメチル−2−(5−ブロモ−2−(1−メトキシ−1−メチルエトキシメチル)フェニル)テトラヒドロピランの合成
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:−0.30(9H,s)、0.095(9H,s)、0.099(9H,s)、0.16(9H,s)、0.17(9H,s)、1.41(3H,s)、1.43(3H,s)、3.20(3H,s)、3.37−3.44(2H,m)、3.62(1H,dd,J=10.5,7.5Hz)、3.81−3.89(3H,m)、4.62(1H,d,J=13.2Hz)、4.81(1H,d,J=13.2Hz)、7.38(1H,dd,J=8.8,2.5Hz)、7.46(1H,d,J=8.8Hz)、7.70(1H,d,J=2.5Hz)。
1H−NMR(500MHz,トルエン−d8,80℃)δ:−0.16(9H,s)、0.18(9H,s)、0.22(9H,s)、0.23(9H,s)、0.29(9H,s)、1.405(3H,s)、1.412(3H,s)、3.16(3H,s)、3.87(1H,dd,J=10.5,4.3Hz)、3.98(1H,dd,J=4.3,1.5Hz)、4.02(1H,dd,J=10.5,2.5Hz)、4.14(1H,s)、4.26(1H,brs)、4.38(1H,brs)、4.90−4.96(2H,m)、7.34(1H,dd,J=8.5,1.5Hz)、7.70(1H,d,J=8.5Hz)、7.97(1H,s,brs)。
カラム:YMC−Pack ODS−AM 4.6mm I.D.×150mm、3μm (ワイエムシィ)
移動相:A液:2mM AcONH4/H2O, B液:50%(v/v)MeCN/MeOH
グラジェント操作:B液:50%から95%(15分間)、95%ホールド(15分間)、95%から100%(5分間)100%(15分間)
流速:1.0ml/分
カラム温度:40℃
検出波長:200nm
[実施例5]1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
工程1:2,3,4,5−テトラキス(トリメチルシリルオキシ)−6−トリメチルシリルオキシメチル−2−(5−(4−エチルフェニル)ヒドロキシメチル−2−(1−メトキシ−1−メチルエトキシメチル)フェニル)テトラヒドロピランの合成
カラム:Ascentis Express C18,3.0mm I.D.×100mm, 2.7μm(Supelco)
移動相:A液:2mM AcONH4水溶液、B液:MeCN
グラジェント操作:B液:30%から98%(25分間)、98%(5分間)
流速:毎分1.0mL
温度:40℃
検出波長:210nm
工程2:1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)ヒドロキシメチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの合成
カラム:Atlantis dC18,4.6mm I.D.×75mm,3μm(Waters)
移動相:A液:H2O,B液:MeCN
グラジェント操作:B液:2%から20%(3分間)、20%から28%(5分間)、28%(12分間)、28%から100%(7分間)、100%(8分間)
流速:毎分1.2mL
温度:35℃
検出条件:210nm
工程4:1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノースの合成
水分量の測定方法:
分析法:電量滴定法
KF分析装置:微量水分測定装置 三菱化学社製 型式KF−100
陽極液:アクアミクロンAX(三菱化学製)
陰極液:アクアミクロンCXU(三菱化学製)
実施例5工程5にて使用した種結晶は、以下の方法により得た結晶の一部を使用した。
カラム:ZORBAX Eclipse XDB−C18,4.6mm I.D. x 50mm,1.8μm(Agilent)
移動相:A液:H2O,B液:MeOH
グラジェント操作:B液:40%から60%(11.5分間)、60%から80%(7分間)、80%から95%(4分間)、95%(5分間)
流速:毎分1.0ml
温度:50℃
検出波長:220nm
[実施例6]2,4−ジブロモ−1−(1−メトキシ−1−メチルエトキシメチル)ベンゼンのハロゲン金属交換反応
以下の条件(条件1〜4)において2,4−ジブロモ−1−(1−メトキシ−1−メチルエトキシメチル)ベンゼンのハロゲン金属交換反応を行い、反応の位置選択性を生成物の1H−NMR分析により確認した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(6H,s)、3.24(3H,s)、4.43(2H,s)、7.21−7.24(2H,m)、7.44−7.47(2H,m)。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(6H,s)、3.24(3H,s)、4.55(2H,s)、7.10−7.14(1H,m)、7.29−7.33(1H,m)、7.51−7.55(2H,m)。
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3,4,6−テトラ−O−メトキシカルボニル−β−D−グルコピラノース(湿性粉末88.2g)の1,2−ジメトキシエタン(285ml)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(5M、285ml)を室温にて加えて、同温で1時間攪拌した。この溶液に硫酸水溶液(1M、713ml)加えた後、さらに水(100ml)を加え、酢酸エチル(500ml)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1000ml)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウム(250g)で乾燥後、減圧下で溶媒をおよそ半量留去し、析出した生成物を結晶性粉末として得た(10.3g)。得られた結晶性粉末の一部(4mg)をジメチルスルホキシド(0.02ml)に溶解させ、当該溶液を−20℃で2日間凍結乾燥し、ジメチルスルホキシドを除去した。残渣に水(0.02ml)を加えた後、ごく少量の上記の結晶性粉末を種結晶として加え、室温にて10日間振とう攪拌(100rpm、TAITEC社製DOUBLE SHAKER NR−3)し、表題の化合物を結晶として得た。得られた結晶の粉末X線回折を測定し、ピークが試験例5で測定した1水和物の回折パターンと同じ回折角(2θ)に観測されたことにより、当該結晶が1水和物であることを確認した。
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの1水和物結晶(200mg)と酢酸ナトリウム(40mg)をメタノール(1ml)に80℃にて溶解させ、室温に冷却した後、イソプロパノール(2ml)を加えた。減圧下に溶媒(約2ml)を留去した後、標題の共結晶の種結晶を加え、室温にて一夜撹拌し、析出した結晶をろ取し、イソプロパノール(4ml)で洗浄後、乾燥し、標題の共結晶(融点約162℃)を得た。共結晶の1H−NMR[(CD3)2SO]分析より、表題の化合物のエチル基のCH3のプロトン(δ1.12−1.16(3H,t))のピークと酢酸ナトリウムのCH3(δ1.56(3H,s))の積分比から存在比を算出したところ1:1の共結晶であった。
分析法:示差走査熱量測定(DSC)
装置:DSC6200R エスアイアイ・ナノテクノロジー社製
走査速度:10℃/分
走査範囲:30〜210℃
試料量:3〜4mg
[実施例9]1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノース酢酸カリウム共結晶の調製
1,1−アンヒドロ−1−C−[5−(4−エチルフェニル)メチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−β−D−グルコピラノースの1水和物結晶(200mg)と酢酸カリウム(48mg)をメタノール(1ml)に80℃にて溶解させ、室温に冷却した後、イソプロパノール(2ml)を加えた。減圧下に溶媒(約2ml)を留去した後、標題の共結晶の種結晶を加え、室温にて一夜撹拌し、析出した結晶をろ取し、イソプロパノール(4ml)で洗浄後、乾燥し、標題の共結晶(融点約176℃)を得た。共結晶の1H−NMR[(CD3)2SO]分析より、表題の化合物のエチル基のCH3のプロトン(δ1.13−1.16(3H,t))のピークと酢酸カリウムのCH3(δ1.53(3H,s))の積分比から存在比を算出したところ1:1の共結晶であった。
[試験例1]1水和物結晶の水分吸着等温線の測定
式(XI):
本発明の式(XI)の化合物の1水和物結晶および当該化合物のアモルファスを用い、保存安定性試験を行った。式(XI)の化合物の1水和物結晶は、実施例1の工程7に記載の方法に準じて製造した。式(XI)の化合物のアモルファスは以下の方法で製造した。当該化合物の1水和結晶(15g)をホットステージ上で加熱し、融解後、調湿デシケーター(25℃/dry)内で室温にて放冷し、固化したものを乳鉢で粉砕することにより得たものを試料として使用した。各試料を25℃および40℃に設定した恒温槽に保存し、1ヶ月後、3ヶ月後および6ヶ月後に試料の純度を確認した。
使用機器:2695 Separations Module(Waters製)、2487 Dual λ Absorbance Detector(Waters製)または996 Photodiode Array Detector(Waters製)
カラム:YMC-Pack ODS-AM AM-302-3、内径4.6 mm×長さ15 cm、粒子径3μm(YMC製)
溶出液:A液=メタノール、B液=水
グラジェント操作:A液:55%(15分間)、A液55から100%(10分間)、100%(5分間)
流量:1.0mL/分
検出波長:220nm
サンプルクーラー温度:5℃
面積測定範囲:溶液注入後30分間
結果を表2に示す。25℃および40℃のいずれにおいても、アモルファスの不純物総量は経時的に増加したのに対し、25℃および40℃のいずれにおいても1水和物結晶の不純物総量は6ヶ月間ほぼ一定であった。
本発明の式(XI)の化合物の酢酸ナトリウム共結晶を用い、保存安定性試験を試験例2の方法に準じて行った。式(XI)の化合物の酢酸ナトリウム共結晶は、実施例5に記載の方法に準じて製造した。試料を25℃および40℃に設定した恒温槽に保存し、1ヶ月後、および3ヶ月後に試料の純度を確認した。得られた測定結果を試験例2で得られたアモルファスの結果と比較した。
本発明の式(XI)の化合物の酢酸カリウム共結晶を用い、保存安定性試験を試験例2の方法に準じて行った。式(XI)の化合物の酢酸カリウム共結晶は、実施例6に記載の方法に準じて製造した。試料を25℃および40℃に設定した恒温槽に保存し、1ヶ月後、および3ヶ月後に試料の純度を確認した。得られた測定結果を試験例2で得られたアモルファスの結果と比較した。
測定装置:RINT1100(Rigaku社製)
対陰極:Cu
管電圧:40kV
管電流:40mA
走査速度:2.000°/分
サンプリング幅:0.020°
発散スリット:1°
散乱スリット:1°
受光スリット:0.15mm
走査範囲:3〜35°
1水和物結晶の測定条件(測定条件2)
測定装置:X’Pert−Pro MPD(PANalytical社製)
対陰極:Cu
管電圧:45kV
管電流:40mA
走査方式:連続
ステップ幅:0.017
走査軸:2θ
ステップあたりのサンプリング時間:30秒
走査範囲:2〜35°
アモルファスの測定条件
測定装置:RINT1100(Rigaku社製)
対陰極:Cu
管電圧:40kV
管電流:20mA
走査速度:2.000°/分
サンプリング幅:0.020°
発散スリット:1°
散乱スリット:1°
受光スリット:0.15mm
走査範囲:2〜35°
酢酸ナトリウム共結晶および酢酸カリウム共結晶の測定条件
測定装置:X’Pert MPD(PANalytical社製)
対陰極:Cu
管電圧:45kV
管電流:40mA
走査速度:1.000°/分
サンプリング幅:0.050°
発散スリット:0.25°
散乱スリット:0.25°
受光スリット:0.2mm
走査範囲:3〜35°
1水和結晶の結果を図2に示す。3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4°、および24.4°付近の回折角(2θ)にピークが観測された。酢酸ナトリウム共結晶の結果を図4に示す。4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°、および22.0°付近の回折角(2θ)にピークが観測された。酢酸カリウム共結晶の結果を図5に示す。5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4°、および25.2°付近の回折角(2θ)にピークが観測された。
なお、本発明により、以下の方法(1)〜(7)が提供される。
(1)高純度の上記式(I)の化合物の製造方法であって;
工程d)式(I)の化合物を、式(X):
の化合物に変換する工程;
工程e)式(X)の化合物を結晶化し、再結晶により精製する工程;
工程f)式(X)の化合物から保護基を除去し、高純度の式(I)の化合物を得る工程;
を含む、前記製造方法。
(2)本明細書に記載した上記式(I)の化合物の製造方法、特に本明細書段落番号[0014]〜[0080]に記載の製造方法により、工程d)の式(I)の化合物を製造する工程を更に含む、上記(1)に記載の製造方法。
(3)メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、1−ヘキサノール、テトラヒドロフラン、t−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ヘキシル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジブチルホルムアミド、1−クロロヘキサン、n−プロピルベンゼン、ヘキシルベンゼン、ヘプタン、トルエン、アセトン、2−ブタノン、2−ヘプタノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、および水から選択される溶媒、または2以上の前記溶媒を含む混合溶媒を用いて、得られた式(I)の化合物を結晶化する工程をさらに含む、上記(1)または(2)に記載の製造方法。
(4)工程d)の変換において、1−メチルイミダゾールを塩基として使用する、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の製造方法。
(5)P 7 が、C 1−6 アルキルカルボニル、C 1−6 アルコキシカルボニル、−SiR 23 R 24 R 25 から選択され、R 23 、R 24 、およびR 25 は、本明細書に定義したとおりである、上記(1)〜(4)のいずれかに記載の製造方法。
(6)P 7 が、t−ブチルカルボニルおよびメトキシカルボニルから選択される、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の製造方法。
(7)式(I)において、nが0であり、mが0または1であり、R 2 がC 1−4 アルキルである、上記(1)〜(6)のいずれかに記載の製造方法。
また、本発明により以下の結晶(8)〜(22)が提供される。
(8)式(XI):
(9)1水和物である、上記(8)に記載の式(XI)の化合物の結晶。
(10)粉末X線回折パターンにおいて、3.5°、6.9°、および13.8°付近の回折角(2θ)にピークを有する、上記(8)または(9)に記載の式(XI)の化合物の結晶。
(11)粉末X線回折パターンにおいて、3.5°、6.9°、13.8°、16.0°、17.2°、および18.4°付近の回折角(2θ)にピークを有する、上記(8)〜(10)のいずれかに記載の式(XI)の化合物の結晶。
(12)粉末X線回折パターンにおいて、3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4°、および24.4°付近の回折角(2θ)にピークを有する、上記(8)〜(11)のいずれかに記載の式(XI)の化合物の結晶。
(13)アセトンおよび水の混合溶媒からの結晶化により得られる、上記(8)〜(12)のいずれかに記載の式(XI)の化合物の結晶。
(14)アセトン:水の容積比が1:3.5から1:7である、アセトンおよび水の混合溶媒を使用する、上記(13)に記載の式(XI)の化合物の結晶。
(15)酢酸ナトリウム共結晶である、上記(8)に記載の式(XI)の化合物の結晶。
(16)粉末X線回折パターンにおいて、4.9°、14.7°、16.0°、17.1°、および19.6°付近の回折角(2θ)にピークを有する、上記(8)または(15)に記載の式(XI)の化合物の結晶。
(17)粉末X線回折パターンにおいて、4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°、および22.0°付近の回折角(2θ)にピークを有する、上記(8)、(15)または(16)に記載の式(XI)の化合物の結晶。
(18)メタノールおよびイソプロパノールの混合溶媒からの結晶化により得られる、請求項(8)、および(15)〜(17)のいずれかに記載の式(XI)の化合物の結晶。
(19)酢酸カリウム共結晶である、上記(8)に記載の式(XI)の化合物の結晶。
(20)粉末X線回折パターンにおいて、5.0°、15.1°、19.0°、20.1°および25.2°付近の回折角(2θ)にピークを有する、上記(8)または(19)に記載の式(XI)の化合物の結晶。
(21)粉末X線回折パターンにおいて、5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4°、および25.2°付近の回折角(2θ)にピークを有する、上記(8)、(19)および(20)のいずれか1項に記載の式(XI)の化合物の結晶。
(22)メタノールおよびイソプロパノールの混合溶媒からの結晶化により得られる、上記(8)、(19)〜(21)のいずれかに記載の式(XI)の化合物の結晶。
Claims (32)
- 式(I):
R2は、C1−4アルキルである]
の化合物を製造する方法であって;
工程a)式(II):
P1は、金属イオン、水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり;
nは既に定義したとおりである]
の化合物を有機金属試薬で処理し、その後、式(III):
の化合物を反応させて、式(IVa):
Xは、金属イオン、または水素原子である]
の化合物を得る工程;
工程b)式(IVb):
P6は、金属イオン、水素原子またはヒドロキシ基の保護基である]
の化合物を、有機金属試薬で処理し、その後、式(V):
の化合物と反応させて、式(VI):
の化合物を得る工程;
を含み、さらに、式(IVa)の化合物に保護基を導入して、P 6 がヒドロキシ基の保護基である式(IVb)の化合物を得る工程を含んでいてもよい、前記製造方法。 - 工程c)式(VI):
の化合物を、以下の2段階
段階(1):P1が水素原子である式(VI)の化合物を、酸性条件下で処理する段階(但し、P1が保護基である場合は、当該処理前の脱保護工程をさらに含む);および、
段階(2):工程b)の反応により生じたヒドロキシ基を還元反応により除去する段階;
(但し、いずれの段階を先に行ってもよい)に付し、式(VII):
の化合物を得る工程;
をさらに含む、請求項1に記載の製造方法。 - 工程a)において、有機金属試薬を15〜300分かけて添加する、請求項1または2に記載の製造方法。
- 工程a)において、有機金属試薬の添加を断続的に行う、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 工程a)において、P1が金属イオンまたは保護基の場合、有機金属試薬を式(II)の化合物に対して0.4〜0.9当量添加した後に添加を中断し、その後さらに有機金属試薬を式(II)の化合物に対して0.1〜0.7当量添加する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 工程a)において、P1が水素原子の場合、有機金属試薬を式(II)の化合物に対して1.4〜1.9当量添加した後に添加を中断し、その後さらに有機金属試薬を式(II)の化合物に対して0.1〜0.7当量添加する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 工程a)において、P1が金属イオンまたは保護基である式(II)の化合物を含む反応系に有機金属試薬を添加し、その後、式(II)の化合物をさらに加える、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 工程a)において、P1がヒドロキシ基の保護基である式(II)の化合物を使用する、請求項1〜5および7のいずれか1項に記載の製造方法。
- 工程b)において、P6がヒドロキシ基の保護基である式(IVb)の化合物を使用する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製造方法。
- Xが、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製造方法。
- Xが、アルカリ金属イオンである、請求項10に記載の製造方法。
- Xが、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオンまたはマグネシウムイオンである、請求項10に記載の製造方法。
- P1およびP6が、それぞれ独立に、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、水素原子、1以上のR51により置換されていてもよいC1−10アルキル、1以上のR52により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、C2−10アルケニル、−Si(R53)3、−C(=O)R54、−B(OR55)2から選択され;
P2、P3、P4およびP5が、それぞれ独立に、1以上のR51により置換されていてもよいC1−10アルキル、1以上のR52により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、C2−10アルケニル、−Si(R53)3、−C(=O)R54、−B(OR55)2から選択され;または、P2およびP3、P3およびP4、ならびにP4およびP5は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ2つのヒドロキシ基を保護して環を形成するC1−10アルキレン基またはカルボニル基であってもよく;
ここで、R51は、それぞれ独立に、1以上のR56により置換されていてもよいアリール、1以上のアリールにより置換されていてもよいC1−10アルコキシ、C1−10アルキルチオ、およびアリールセレニルから選択され;
R52は、それぞれ独立に、C1−10アルコキシから選択され;
R53およびR55は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、およびアリールから選択され;
R54は、それぞれ独立に、水素原子、C1−10アルキル、1以上のC1−10アルコキシにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、1以上のR57により置換されていてもよいアミノ、1以上のアリールにより置換されていてもよいC1−10アルコキシ、または1以上のニトロにより置換されていてもよいアリールオキシであり;
R56は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
R57は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、およびアリールから選択され;
Xが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、または水素原子である、請求項1〜4および10のいずれか1項に記載の製造方法。 - P1が、リチウムイオン、水素原子、C1−6アルコキシC1−6アルキル、アリールメチルオキシC1−6アルキル、テトラヒドロピラニル、基−Si(R53)3、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、および基−B(OR55)2から選択され;
P2、P3、P4およびP5が、それぞれ独立に、C1−6アルコキシC1−6アルキル、アリールメチルオキシC1−6アルキル、テトラヒドロピラニル、基−Si(R53)3、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、基−B(OR55)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブチルから選択され;または、P4およびP5は一緒になって、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、および−CHPh−から選択される、2つのヒドロキシ基を保護して環を形成する2価の基であってもよく;
X、P6、R53およびR55は、請求項13に定義したとおりである、請求項1〜4および10のいずれか1項に記載の製造方法。 - P1が、C1−6アルコキシC1−6アルキルである、請求項1〜4および10〜14のいずれか1項に記載の製造方法。
- P1が、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオンまたはマグネシウムイオンである、請求項1〜4および10〜13のいずれか1項に記載の製造方法。
- P2、P3、P4およびP5が、それぞれ独立に、基−Si(R53)3から選択され;R53が、それぞれ独立に、C1−10アルキルおよびアリールから選択される、請求項1〜4および10〜16のいずれか1項に記載の製造方法。
- P6が、基−Si(R53)3から選択され;R53が、それぞれ独立に、C1−10アルキルおよびアリールから選択される、請求項1〜4および10〜17に記載の製造方法。
- P6が、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオンまたはマグネシウムイオンから選択される、請求項1〜4および10〜17に記載の製造方法。
- P1が、C1−6アルコキシC1−10アルキルであり;
P2、P3、P4、P5およびP6が、それぞれ独立に、基−Si(R53)3から選択され;R53が、それぞれ独立に、C1−10アルキルおよびアリールから選択され;
Xが、アルカリ金属イオンである、請求項1〜4、10、11、13〜15、17および18に記載の製造方法。 - 工程a)およびb)をワンポット反応で行う、請求項1〜20のいずれか1項に記載の製造方法。
- P7が、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、および−SiR23R24R25から選択され;R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、およびアリールから選択される、請求項22に記載の製造方法。
- P7が、t−ブチルカルボニルおよびメトキシカルボニルから選択される、請求項22に記載の製造方法。
- P1およびP6が、それぞれ独立に、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、水素原子、1以上のR51により置換されていてもよいC1−10アルキル、1以上のR52により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、C2−10アルケニル、−Si(R53)3、−C(=O)R54、−B(OR55)2から選択され;
P2、P3、P4およびP5が、それぞれ独立に、1以上のR51により置換されていてもよいC1−10アルキル、1以上のR52により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、C2−10アルケニル、−Si(R53)3、−C(=O)R54、−B(OR55)2から選択され;または、P2およびP3、P3およびP4、ならびにP4およびP5は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ2つのヒドロキシ基を保護して環を形成するC1−10アルキレン基またはカルボニル基であってもよく;
ここで、R51は、それぞれ独立に、1以上のR56により置換されていてもよいアリール、1以上のアリールにより置換されていてもよいC1−10アルコキシ、C1−10アルキルチオ、およびアリールセレニルから選択され;
R52は、それぞれ独立に、C1−10アルコキシから選択され;
R53およびR55は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、およびアリールから選択され;
R54は、それぞれ独立に、水素原子、C1−10アルキル、1以上のC1−10アルコキシにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、1以上のR57により置換されていてもよいアミノ、1以上のアリールにより置換されていてもよいC1−10アルコキシ、または1以上のニトロにより置換されていてもよいアリールオキシであり;
R56は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
R57は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、およびアリールから選択される、請求項25に記載の化合物。 - P1が、リチウムイオン、水素原子、C1−6アルコキシC1−6アルキル、アリールメチルオキシC1−6アルキル、テトラヒドロピラニル、基−Si(R53)3、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、および基−B(OR55)2から選択され;
P2、P3、P4およびP5が、それぞれ独立に、C1−6アルコキシC1−6アルキル、アリールメチルオキシC1−6アルキル、テトラヒドロピラニル、基−Si(R53)3、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、基−B(OR55)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブチルから選択され;または、P4およびP5は一緒になって、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、および−CHPh−から選択される、2つのヒドロキシ基を保護して環を形成する2価の基であってもよく;
P6、R53およびR55は、請求項26に定義したとおりである、請求項25に記載の化合物。 - P1が、C1−6アルコキシC1−10アルキルであり;
P2、P3、P4、P5およびP6が、それぞれ独立に、基−Si(R53)3から選択され;R53が、それぞれ独立に、C1−10アルキルおよびアリールから選択される、請求項25に記載の化合物。 - P1およびP6が、それぞれ独立に、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、水素原子、1以上のR51により置換されていてもよいC1−10アルキル、1以上のR52により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、C2−10アルケニル、−Si(R53)3、−C(=O)R54、−B(OR55)2から選択され;
P2、P3、P4およびP5が、それぞれ独立に、1以上のR51により置換されていてもよいC1−10アルキル、1以上のR52により置換されていてもよい飽和、部分不飽和、または不飽和のヘテロシクリル、C2−10アルケニル、−Si(R53)3、−C(=O)R54、−B(OR55)2から選択され;または、P2およびP3、P3およびP4、ならびにP4およびP5は一緒になって、それぞれ独立に、それぞれ2つのヒドロキシ基を保護して環を形成するC1−10アルキレン基またはカルボニル基であってもよく;
ここで、R51は、それぞれ独立に、1以上のR56により置換されていてもよいアリール、1以上のアリールにより置換されていてもよいC1−10アルコキシ、C1−10アルキルチオ、およびアリールセレニルから選択され;
R52は、それぞれ独立に、C1−10アルコキシから選択され;
R53およびR55は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、およびアリールから選択され;
R54は、それぞれ独立に、水素原子、C1−10アルキル、1以上のC1−10アルコキシにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、1以上のR57により置換されていてもよいアミノ、1以上のアリールにより置換されていてもよいC1−10アルコキシ、または1以上のニトロにより置換されていてもよいアリールオキシであり;
R56は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
R57は、それぞれ独立に、C1−10アルキル、およびアリールから選択される、請求項29に記載の化合物。 - P1が、リチウムイオン、水素原子、C1−6アルコキシC1−6アルキル、アリールメチルオキシC1−6アルキル、テトラヒドロピラニル、基−Si(R53)3、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、および基−B(OR55)2から選択され;
P2、P3、P4およびP5が、それぞれ独立に、C1−6アルコキシC1−6アルキル、アリールメチルオキシC1−6アルキル、テトラヒドロピラニル、基−Si(R53)3、ベンジル、4−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、基−B(OR55)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、t−ブチルから選択され;または、P4およびP5は一緒になって、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、および−CHPh−から選択される、2つのヒドロキシ基を保護して環を形成する2価の基であってもよく;
P6、R53およびR55は、請求項30に定義したとおりである、請求項29に記載の化合物。 - P1が、C1−6アルコキシC1−10アルキルであり;
P2、P3、P4、P5およびP6が、それぞれ独立に、基−Si(R53)3から選択され;R53が、それぞれ独立に、C1−10アルキルおよびアリールから選択される、請求項29に記載の化合物。
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