CN102046645B - 螺酮缩醇衍生物的结晶及其制备方法 - Google Patents

螺酮缩醇衍生物的结晶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种经由式(VI)的化合物制备螺酮缩醇衍生物的方法，其中，所述式(VI)的化合物可采用一锅法反应从二卤代苄醇衍生物来制备。在式(VI)中，可变基团和变数，与说明书中的定义相同。

Description

螺酮缩醇衍生物的结晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及螺酮缩醇(spiroketal)衍生物的制备方法、适用于制备螺酮缩醇衍生物的合成中间体、以及螺酮缩醇衍生物的结晶性物质。
背景技术
已知具有特定结构的螺酮缩醇衍生物可用于糖尿病的预防或者治疗(专利文献1～4)。例如，WO2006/080421A1(专利文献1)公开了由式(A)
[化1]
表示的化合物、及其作为糖尿病治疗药的使用。
进而，专利文献1公开了由式(A)表示的化合物的制备方法，流程图3(专利文献1、第24页)中记载了使二溴苯衍生物与烷基锂试剂作用后，与内酯偶合，进而转化为锡化合物后，在钯催化剂存在下进行偶合反应，获得目标化合物的方法。
另外，WO2007/140191A2(专利文献2)和对应的美国专利公报US2007/0275907A1(专利文献3)的流程图4(专利文献2、第24～25页、图4)中，记载了通过将二卤代甲苯衍生物用n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi或Mg等处理后，与内酯偶合，经过数道工序后，进而转化成锡化合物，再使其与苄基卤衍生物偶合，获得目标化合物的方法。
另外，专利文献1中记载了由式(B)
[化2]
表示的化合物、以及该化合物具有优良的SGLT2抑制活性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2006/080421A1
专利文献2：WO2007/140191A2
专利文献3：US2007/0275907A1
专利文献4：WO2008/013280A1
发明内容
发明要解决的课题
如上所述，专利文献1的流程图3和专利文献2的流程图4中，虽然记载了由二卤代苯衍生物制备具有螺酮缩醇骨架的化合物的流程图，但使用锡化合物的合成方法，其操作复杂，而且，需要一个用于仔细除去有可能作为杂质混入的锡化合物的工序，因此，不适合作为工业的制备方法。另外，上述专利文献没有公开任何有关该制备流程图的具体实施例，也未报导适宜工业制备作为药品活性成分使用的式(A)和(B)的化合物的有效且简便的制备方法。
进而，关于具有优良SGLT2抑制活性的式(B)的化合物，也未报导其结晶的存在。
本发明的目的在于，提供适于工业制备作为药品活性成分使用的螺酮缩醇衍生物的高效且简便的制备方法、以及有用的合成中间体；以及提供作为药品或者药品原料的、在保存稳定性、制剂时的易操作性等方面具有优良特性的结晶。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述的课题而反复进行了深入的研究，结果发现了将苯环上的多个卤原子中的一个位置选择性地进行卤素金属交换的方法。另外，通过经历将容易制备的新的有机金属化合物作为中间体来使偶合反应顺利地进行，进而，根据该方法，可以有效地将连续的两个偶合反应作为一锅法反应(one-pot synthesis，一锅法合成)来进行，至此完成了本发明。本发明提供在形成碳-碳键时，不使用锡等重金属以及有机过渡金属配合物来制备作为目标产物的螺酮缩醇衍生物的方法。在使用锡等重金属以及有机过渡金属配合物的方法中，需要仔细除去有可能作为杂质混入的该试剂的工序，与此相比，本发明的制备方法不需要这样的工序，作为药品原料的工业制法是特别优良的。
进而，本发明人等发现，由式(I)表示的化合物的结晶形式及其制备方法、以及该结晶作为药品或者药品原料具有优良的特性，至此完成了本发明。
即，根据本发明的1个方面，提供式(I)的化合物的制备方法，
[化3]
[式中，n为选自0～3的整数；m为选自0～5的整数；
R1和R2各自独立地选自可被1个以上Ra取代的C1-10烷基、可被1个以上Ra取代的C3-10环烷基、可被1个以上Ra取代的C2-10烯基、可被1个以上Ra取代的C3-10环烯基、可被1个以上Ra取代的C2-10炔基、可被1个以上Ra取代的芳基、可被1个以上Ra取代的饱和、部分不饱和、或者不饱和的杂环基、氰基、卤原子、硝基、巯基、-OR3、-NR4R5、-S(O)pR6、-S(O)qNR7R8、-C(＝O)R35、-CR36＝NOR37、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、以及-SiR12R13R14；当n为2以上时，R1可以各自相同或不同；当m为2以上时，R2可以各自相同或不同；或者，相邻碳原子上存在的2个R1与它们所连接的碳原子一起形成与苯环稠合的碳环或者杂环；相邻碳原子上存在的2个R2与它们所连接的碳原子一起形成与苯环稠合的碳环或者杂环；
p为选自0～2的整数；q为选自1和2的整数；
R3为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14、或者-C(＝O)15；
R4和R5各自独立地选自氢原子、羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14以及-C(＝O)R15；
R6为C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、或者杂芳基，其中，当p为0时，R6也可以为-SiR12R13R14、或者-C(＝O)R15；
R7、R8、R10和R11各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14以及-C(＝O)R15；
R9为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、或者-SiR12R13R14；
Ra各自独立地选自C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、羟基、卤原子、-NR21R22、-OR38、-SR26、-S(O)2R27、-SiR23R24R25、羧基、-C(O)NR28R29、-C(＝O)R30、-CR31＝NOR32、氰基以及-S(O)rNR33R34；
r为选自1和2的整数；
R12、R13、R14、R23、R24和R25各自独立地选自C1-10烷基、以及芳基；
R15和R30各自独立地选自氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基、二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷硫基、芳基、以及杂芳基；
R21、R22、R28、R29、R33和R34各自独立地选自氢原子、羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、以及-C(＝O)R30；
R26为氢原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、芳氧基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R30、或者-SiR23R24R25；
R27为羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、或者-C(＝O)R30；
R31为氢原子、C1-10烷基、或者C3-10环烷基；
R32为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、或者-C(＝O)R30；
R35为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、芳基、或者杂芳基；
R36为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、或者C2-10炔基；
R37为氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、芳基、杂芳基、-SiR12R13R14、或者-C(＝O)R15；
R38为C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C3-10环烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、芳基、杂芳基、-SiR23R24R25、或者-C(＝O)R30]；
该方法包括工序a)和工序b)：
工序a)为将式(II)的化合物用有机金属试剂进行处理，然后，使其与式(III)的化合物反应，获得式(IVa)的化合物的工序：
[化4]
[式中，X1和X2各自独立地选自溴原子和碘原子；
P1为金属离子、氢原子或者羟基的保护基；
R41是如上述对R1所定义的基团，其中该基团也可以具有1个以上的保护基；n的定义如上所述。
[式中，P2、P3、P4和P5各自独立地选自羟基的保护基；或者，P2和P3、P3和P4、以及P4和P5一起独立地为分别保护2个羟基并形成环的2价基团]
[化6]
[式中，R41、n、X2、P1、P2、P3、P4和P5的定义如上所述；
X为金属离子、或者氢原子]；
工序b)为将式(IVb)的化合物用有机金属试剂进行处理，然后，使其与式(V)的化合物进行反应的工序：
[化7]
[式中，R41、n、X2、P1、P2、P3、P4和P5的定义如上所述；
P6为金属离子、氢原子或者羟基的保护基]
[化8]
[式中，R42是如上述对R2所定义的基团，其中该基团也可以具有1个以上的保护基；m的定义如上所述]；
进而，在上述工序中、和/或在其前后的任意阶段中，也可以包括引入保护基的工序、和/或除去保护基的工序。
在本发明的上述方面的1个实施方案中，上述制备方法还包括工序c)：
工序c)将式(VI)的化合物进行以下的2个阶段处理：
阶段(1)：将P1为氢原子的式(VI)的化合物在酸性条件下进行处理的工序(其中，当P1为保护基时，还包括该处理前的脱保护工序)；以及，
阶段(2)：通过还原反应除去由工序b)的反应所生成的羟基的工序；
(其中，也可以首先进行任意阶段)，由此获得式(VII)的化合物的工序：
[化9]
[式中，R41、R42、m、n、P1、P2、P3、P4、P5和P6的定义如上所述]。
[化10]
[式中，R41、R42、m、n、P2、P3、P4和P5的定义如上所述]。
本说明书中使用的术语“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
术语“C1-10烷基”是指碳数1～10的直链或支链的烷基，包括例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基、2-乙基丁基、环丙基甲基、以及环己基甲基等。C1-10烷基中还包括直链或支链的C1-6烷基、以及C1-4烷基。
术语“C3-10环烷基”是指碳数3～10的环状烷基，包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲基环丙基等。C3-10环烷基中还包括C3-8环烷基、以及C3-7环烷基。
术语“C2-10烯基”是指碳数2～10的直链或支链的烯基，包括例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丙烯-2-基、3-丁烯基(高烯丙基)、1，4-戊二烯-3-基等。C2-10烯基中还包括直链或支链的C2-6烯基、以及C2-4烯基。
术语“C3-10环烯基”是指碳数3～10的环状烯基，包括例如，环戊烯基、环己烯基等，还包括C5-10环烯基等。
术语“C2-10炔基”是指碳数2～10的直链或支链的炔基，包括例如，乙炔基、1-丙炔基、以及2-丙炔基等。C2-10炔基中还包括直链或支链的C2-6炔基、以及C2-4炔基。
术语“C1-10烷氧基”是指作为烷基部分具有碳数1～10的直链或支链的烷基的烷氧基，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基、以及2-乙基丁氧基等。C1-10烷氧基中还包括直链或支链的C1-6烷氧基、以及C1-4烷氧基。
术语“C1-10烷基氨基”是指作为烷基部分具有碳数1～10的直链或支链的烷基的烷基氨基，包括例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。C1-10烷基氨基中还包括直链或支链的C1-6烷基氨基、以及C1-4烷基氨基。
术语“二(C1-10烷基)氨基”是指作为烷基部分具有碳数1～10的直链或支链的烷基的二烷基氨基，该烷基部分可以相同也可以不同，包括例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(仲丁基)氨基、二(异丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、乙基(甲基)氨基、甲基(正丙基)氨基、甲基(异丙基)氨基、正丁基(甲基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、异丁基(甲基)氨基、叔丁基(甲基)氨基等。二(C1-10烷基)氨基中还包括直链或支链的二(C1-6烷基)氨基、以及二(C1-4烷基)氨基。
术语“C1-10烷硫基”是指作为烷基部分具有碳数1～10的直链或支链的烷基的烷硫基，包括例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基等。C1-10烷硫基中还包括直链或支链的C1-6烷硫基、以及C1-4烷硫基。
本说明书中使用的术语“饱和、部分不饱和、或者不饱和的杂环基”是指含有例如选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个以上杂原子的、饱和、部分不饱和、或者不饱和的4-10元杂环式基团。作为杂环基的例子，可举出吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、以及吗啉基等。
另外，术语“芳基”没有特殊限定，是指具有碳数6～14、例如碳数6～10的芳香烃环的芳基，包括例如，苯基、1-萘基和2-萘基等。
术语“杂芳基”没有特殊限定，是指含有例如选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个以上杂原子的、4～10元的芳香族杂环式基团。作为杂芳基的例子，可举出吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、以及三唑基等。
本说明书中使用的术语“碳环”没有特殊限定，是指碳数6～14、例如碳数6～10的烃环，包括例如，苯、萘等。
本说明书中使用的术语“杂环”没有特殊限定，是指含有例如选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个以上杂原子的、4～10元的杂环。作为杂环的例子，可举出吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、以及三唑等。
本发明中，作为R1和R2定义的基团具有1个以上可保护的基团，例如，羟基、羧基、羰基、氨基、巯基等时，该基团也可以被保护基保护起来。选择引入到各基团中的保护基以及将其脱除的操作，可以按照例如，“Greene和Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”(第4版，John Wiley & Sons，2006)”的记载来进行。
作为R1和/或R2中可能含有的羟基的保护基的例子，可举出可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或者不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C-(＝O)R54、-B(OR55)2等的基团；
此处，R51各自独立地选自可被1个以上R56取代的芳基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、以及芳基氢硒基；
R52各自独立地选自C1-10烷氧基；
R53和R55各自独立地选自C1-10烷基、以及芳基；
R54为氢原子、C1-10烷基、可被1个以上C1-10烷氧基取代的芳基、杂芳基、可被1个以上R57取代的氨基、可被1个以上芳基取代的C1-10烷氧基、或者可被1个以上硝基取代的芳氧基；
R56各自独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基、以及杂芳基；
R57各自独立地选自C1-10烷基、以及芳基。
作为羟基的保护基的优选例子，可举出甲基、苄基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、叔丁基、烯丙基、乙烯基、三苯基甲基(三苯甲基)、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、异丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
作为R1和/或R2中可能含有的氨基的保护基的例子，可举出可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或者不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(＝O)R54等，此处，R51～R54的定义如上所述。作为氨基的保护基的优选例子，可举出苄基等，另外，伯氨基也可以转变成苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基来进行保护。
作为R1和/或R2中可能含有的羧基的保护基的例子，可举出可被1个以上R51取代的C1-10烷基、C2-10烯基、-Si(R53)3等酯形成基(此处，R51和R53的定义如上所述)、或者-NR58R59等酰胺形成基(此处，R58和R59各自独立地选自可被1个以上R51取代的C1-10烷基、C2-10烯基、-Si(R53)3，此处，R51和R53的定义如上所述)等。作为通过向羧基引入保护基而转变的优选转变例，可举出乙酯、苄酯、叔丁酯等。
向作为R1和R2定义的基团中引入1个以上保护基所形成的基团，包含在R41和R42的定义中。
本发明中所定义的R1和R2没有特殊限定，例如，各自独立地选自可被1个以上Ra取代的C1-10烷基、可被1个以上Ra取代的C3-10环烷基、可被1个以上Ra取代的C2-10烯基、可被1个以上Ra取代的C3-10环烯基、可被1个以上Ra取代的C2-10炔基、可被1个以上Ra取代的芳基、可被1个以上Ra取代的饱和、部分不饱和、或者不饱和的杂环基、以及-SiR12R13R14。更优选的是，R1和R2各自独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、以及-SiR12R13R14。本发明中，当n或m为0时，在苯环上均不存在R1或R2。在本发明的1个方案中，n为0，m为0或1，R2为C1-4烷基。
作为R1和R2定义的卤原子优选为氟原子或者氯原子。
P1、P6和X中所定义的金属离子是指构成醇盐离子的抗衡离子的金属离子，可举出例如，锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子等碱金属离子、碱土类金属离子等，也可以与其他金属形成配合物。该金属离子中还包括例如，使本发明中使用的有机金属试剂与羟基作用而产生的金属离子(例如锂离子)等。
P1～P6的定义中所包含的“羟基的保护基”，只要是通常作为羟基的保护基使用的基团，就没有特殊限定。羟基中引入的保护基的选择以及引入操作，可以按照例如，“Greene和Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(第4版，John Wiley & Sons，2006)”的记载来进行。作为羟基的保护基的例子，可举出可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或者不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(＝O)R54、-B(OR55)2等基团。
本说明书中使用的术语“保护2个羟基并形成环的2价基团”，是指将2个羟基的氧原子连接而成的2价基团，例如，C1-10亚烷基(例如，亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基等)、以及羰基等。
本发明中使用的有机金属试剂，只要是适宜于进行苯环上的卤素金属交换反应的有机金属试剂，就没有特殊限定，包括例如，C1-10烷基锂(例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等)、芳基锂(例如，苯基锂、萘基锂、二甲氧基苯基锂等)、C1-10烷基卤化镁(例如，正丁基氯化镁、异丙基氯化镁等)、二(C1-10烷基)镁(例如，二(正丁基)镁等)等。上述有机金属试剂可以在无机盐或者有机盐(例如，氯化锂、溴化锂、碘化锂、氟化锂、三氟甲磺酸锂、氯化镁、溴化镁、三氟甲磺酸镁等)的存在下使用，也可以作为与无机盐或者有机盐的混合物使用。另外，该有机金属试剂中，包括例如，WO2001/057046的11页～17页中记载的、镁化合物与有机锂化合物的混合物或者反应产物，例如，丁基氯化镁与丁基锂、异丙基溴化镁与丁基锂、异丙基溴化镁与氯化锂、二丁基镁与丁基锂、二丁基镁与乙醇锂、二丁基镁与叔丁醇锂、二丁基镁与六甲基二硅基氨基锂、丁基溴化镁与丁基锂、异丙基溴化镁与丁基锂与氯化锂、丁基氯化镁与丁基锂与乙醇锂、丁基氯化镁与丁基锂与六甲基二硅基氨基锂、异丙基溴化镁与丁基锂与乙醇锂、氯化锌与丁基锂、二乙基锌与丁基锂的混合物或者反应产物、日本专利公开公报2004-292328A中记载的有机锌配合物等。
例如，在本发明的工序a)和工序b)中，作为有机金属试剂，使用正丁基锂。另外，作为该有机金属试剂，也可以使用通过使2种以上试剂依次反应而形成的金属配合物。例如，也可以在将由式(II)表示的化合物用丁基锂处理后，向体系中加入丁基氯化镁和丁基锂，然后，使其与式(III)表示的化合物反应。
本说明书中，由式-SiR12R13R14、式-SiR23R24R25、以及式-Si(R53)3等特定的取代甲硅烷基没有特殊限定，包括例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
在工序a)使用的式(II)的化合物中，X1和X2例如双方均为溴原子。另外，作为P1的例子，可举出例如，锂离子、氢原子、以及例如，C1-6烷氧基C1-6烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基等)、芳基甲氧基C1-6烷基(例如，苄氧基甲基等)、四氢吡喃基、基团-Si(R53)3(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、芳烷基(例如，苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基等)、基团-B(OR55)2等保护基。
利用有机金属试剂对工序a)中式(II)的化合物进行的处理，可以使用适宜于卤素金属交换反应的溶剂来进行。作为该溶剂的例子，可举出醚类(例如，四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷等)、烃类(例如，戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯等)、N，N-四甲基乙二胺、N，N-四甲基丙二胺、以及含有2种以上的上述溶剂的混合溶剂。当P1为金属离子或者保护基时，使用0.5～1.5当量、例如0.8～1.1当量的有机金属试剂，当P1为氢原子时，也可以使用1.5～3.0当量、例如1.8～2.2当量的有机金属试剂。
另外，从提高反应的位置选择性的观点考虑，有机金属试剂可以一点一点地添加，例如，也可以花15分钟以上、优选15～300分钟、更优选30～300分钟滴入来添加。另外，有机金属试剂的添加也可以断续地进行。上述的添加时间，可以包含1次以上的中断时间，例如，也可以夹带有1次或者2次的中断时间(例如，5～300分钟、优选15～120分钟)，按照分2次或者3次添加的方式来进行。
另外，从提高反应的位置选择性的观点考虑，也可以在有机金属试剂添加结束后，将一定量(例如，相对于在最初的反应混合物中所含的反应底物的量，使用0.05～0.5当量、优选0.1～0.4当量)的芳基卤添加到反应混合物中。作为芳基卤，可以使用例如，碘苯、二碘甲苯、二溴甲苯、以及反应底物(例如，2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯等)，优选反应底物。
从提高反应的位置选择性的观点考虑，可以将有机金属试剂在例如-80～30℃、优选-60～25℃、特别优选-15～0℃的温度下，一点一点地加入(例如，滴入)到体系中。添加试剂之后，优选在一定时间内(例如，0.1～5小时)和适当的温度下，例如在-80～0℃、优选在-15～0℃下进行搅拌，使反应完成。
从提高反应的位置选择性的观点考虑，当P1为金属离子或者保护基时，可以添加小于1当量，例如0.4～0.9当量、优选0.8当量的有机金属试剂，在适当的温度下，例如在-80～30℃、优选-60～25℃、特别优选-15～0℃下，在一定时间内，例如0.1～5小时、优选0.5～2小时，搅拌反应混合物；然后可以再追加例如0.1～0.7当量、优选0.3当量的有机金属试剂，在例如-80～30℃、优选-60～25℃、特别优选-15-0℃下，在一定时间内，例如0.1～5小时、优选0.5～2小时内，搅拌反应混合物。此处，当量数表示相对于作为反应底物的式(II)化合物的摩尔当量。予以说明，本说明书中，只要没有特殊提及，“当量”就是指摩尔当量。
从提高反应的位置选择性的观点考虑，当P1为氢原子时，可以添加小于2当量，例如1.4～1.9当量、优选1.8当量的有机金属试剂，在适当的温度下，例如在-80～30℃、优选-60～25℃、特别优选-15～0℃下，在一定时间内，例如0.1～5小时、优选0.5～2小时内，搅拌反应混合物；然后可以再追加例如0.1～0.7当量、优选0.3当量的有机金属试剂，在例如-80～30℃、优选-60～25℃、特别优选-15～0℃下，在一定时间内，例如0.1～5小时、优选0.5～2小时内，搅拌反应混合物。此处，当量数表示相对于作为反应底物的式(II)化合物的摩尔当量。
工序a)的反应中，优先在具有多个反应点的式(II)化合物的X1处引起卤素金属交换反应，结果使得，所获作为目标产物的式(IVa)的化合物的量超过由于在X2处发生卤素金属交换反应而产生的副产物的量。据此可以认为，该反应是位置选择性的反应。工序a)的位置选择性没有特殊限定，例如，目标产物∶副产物之比，可以为10∶1以上，优选为30∶1以上。
另外，也可以在使用C1-10烷基锂(例如，正丁基锂、仲丁基锂、或者叔丁基锂等)、芳基锂(例如，苯基锂、萘基锂、二甲氧基苯基锂等)进行卤素金属交换反应之后，加入另一种有机金属试剂(例如，正丁基氯化镁和正丁基锂、或者二丁基镁等)，在适当的温度下，例如在-80～30℃、优选-60～25℃、特别优选-15～0℃下，在一定时间内，例如0.1～5小时、优选0.5～2小时，搅拌反应混合物后，形成配合物。
在本发明的1个方案中，在工序a)中使用P1为氢原子的式(II)化合物。
在工序a)使用的式(III)化合物中，作为P2、P3、P4和P5的例子，可举出例如，C1-6烷氧基C1-6烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基等)、芳基甲氧基C1-6烷基(例如，苄氧基甲基等)、四氢吡喃基、基团-Si(R53)3(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、芳烷基(例如，苄基、4-甲氧基苄基、三苯基甲基等)、基团-B(OR55)2、C1-6烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)、C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等)、叔丁基等保护基。另外，也可以是P4和P5一起表示能分别保护2个羟基并形成环的2价基团(例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CHPh-等)。
用有机金属试剂处理过的式(II)化合物与式(III)化合物的反应，例如，可以通过将式(II)化合物在适当溶剂中的溶液在适当的温度下，例如在-100～0℃、优选-90～-30℃、特别优选-80～-40℃下，一点一点地加入(例如，滴入)到含有式(III)化合物(例如，1.0～1.1当量)的反应混合物中来进行。作为适当的溶剂的例子，可举出例如，醚类(例如，四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷等)、烃类(例如，己烷、庚烷、苯、甲苯等)等、以及含有2种以上的上述溶剂的混合溶剂等。也可以在添加式(II)化合物之后，在一定时间(例如，0.5～5小时)内，在适当的温度下，例如，在-80～-40℃下搅拌，使反应完成。
本反应可以采用常规方法进行后处理，得到的产物可以采用常规方法进行精制，由此可以获得式(IVa)的化合物，从简化制备工序、抑制所用溶剂的量、抑制制备成本等观点考虑，优选不进行本反应的后处理而是直接进行后续工序。
本发明的制备方法也可以包括通过将保护基引入式(IVa)化合物中而获得P6为羟基的保护基的式(IVb)化合物的工序。该工序中的保护基的引入，可以这样来进行：例如，向式(III)的化合物中添加用有机金属试剂处理过的式(II)化合物，然后在适当的温度下，例如在-100～0℃、优选-90～-60℃、特别优选-80～-75℃下，向该反应混合物中加入用于引入保护基的试剂(例如，1.0～2.0当量)、以及根据需要的适量(例如，0.1～1.0当量)的碱，例如，三乙胺、N-甲基吗啉、乙基二异丙胺等。优选添加试剂之后或者在添加试剂并接着升温后，搅拌一定时间(例如，0.1～5小时)，使反应完成。
作为用于引入保护基的试剂，可举出例如，氯化三甲基硅烷、氯化三乙基硅烷、氯化叔丁基二甲基硅烷、氯化异丙基二甲基硅烷、氯化叔丁基二苯基硅烷等甲硅烷基化剂；碘甲烷、苄基溴等烷基卤；新戊酰氯等酰卤；甲氧甲基氯、乙氧甲基氯等C1-6烷氧基C1-6烷基卤等。当式(IVa)化合物的P1为金属离子或者氢原子时，通过在该工序中使用适当量的试剂，也可以获得在该位置引入保护基并且P1为羟基的保护基的式(IVb)的化合物。因此，在本发明的1个方案中，在工序b)中，使用P6为羟基的保护基的(IVb)的化合物。
上述的保护基引入反应可以采用常规方法进行后处理，得到的产物采用常规方法来精制，由此可以获得式(IVb)的化合物。然而，从简化制备工序、抑制所用溶剂的量、抑制制备成本等观点考虑，对于该反应，也优选不进行后处理而是直接进行后续工序。
工序b)中利用式(IVb)化合物的有机金属试剂进行的处理，也可以使用适于卤素金属交换反应的溶剂来进行。作为该溶剂的例子，可举出醚类(例如，四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷等)、烃类(例如，戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯等)等、以及含有2种以上的上述溶剂的混合溶剂。当在前一工序中不进行后处理时，可以直接使用前一工序的溶剂。
作为有机金属试剂，可以使用0.3～4.0当量，例如，1.0～3.0当量，优选1.1～2.1当量。
该有机金属试剂，可以在例如-100～30℃、优选-90～-10℃、特别优选-90～-70℃的温度下，一点一点地加入(例如，滴入)到体系中。添加有机金属试剂之后，可以在适当的温度下，例如在-100～30℃、优选-90～-10℃、特别优选-90～-70℃下，在一定时间内，例如0.1～5小时、优选0.5～2小时，搅拌反应。
用有机金属试剂处理过的式(IVb)化合物与式(V)化合物的反应，可以通过例如，在适当的温度下，例如在-100～30℃、优选-90～-10℃、特别优选-80～-70℃下，将式(V)化合物在适当溶剂中的溶液加入到含有式(IVb)化合物的反应混合物中来进行。此处，可以使用1.0～15.0当量，例如，1.0～5.0当量、优选1.1～2.2当量的式(V)化合物。作为适当溶剂的例子，可举出例如，醚类(例如，四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷等)、烃类(例如，戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯等)等、以及含有2种以上的上述溶剂的混合溶剂。添加式(V)之后，可以在一定时间(例如，0.1～5小时)内，在适当的温度下，例如在-90～0℃下搅拌，使反应完成。
工序b)的反应可以采用常规方法进行后处理，可以将得到的产物采用常规方法精制，获得式(VI)的化合物。从简化制备工序、抑制所用溶剂的量、抑制制备成本等观点考虑，优选不进行后处理并且不对得到的粗产物进行特别精制而直接进行后续工序。
当式(VI)的化合物中P1为羟基的保护基时，通过在工序c)的阶段(1)之前进行脱保护，转变成P1为氢原子的化合物。在本发明的1个方案中，通过该脱保护，也能除去作为P2～P6引入的保护基。脱保护可以采用在该技术领域中已知的方法来进行，例如，可以使用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚配合物、三氯化硼、三溴化硼等酸或者路易斯酸；氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾等碱；丁基锂、格氏试剂等有机金属试剂；氢化锂铝、氢化锂硼、氢化二异丁基铝等金属氢化物试剂；三氟化硼乙醚配合物-乙硫醇、卤化铝-碘化钠、卤化铝-硫醇、卤化铝-硫醚等由路易斯酸与亲核试剂组合而成的试剂；使用碳负载的钯、铂、均匀体系钯配合物、均匀体系钌配合物、均匀体系铑配合物等催化剂进行氢化等来进行。
通过阶段(1)的处理，形成螺环结构。阶段(1)的反应可以在适当的溶剂，例如四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等)、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、水、或者含有2种以上的上述溶剂的混合溶剂中，在适当的温度下，例如-20～100℃、优选0～80℃、特别优选20～30℃下进行。反应时间可以适宜设定，例如为0.5～15小时、优选2～10小时左右。对使用的酸没有特殊限定，可以使用路易斯酸。作为其具体例子，可举出盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚配合物、三氯化硼、三溴化硼等。
在本发明的1个方案中，通过阶段(1)的在酸性条件下的处理，可以同时进行除去作为P1～P6引入的保护基和形成螺环。
工序c)的阶段(2)的还原反应，可以在适当的溶剂例如四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等)、丙酮、水、或者含有2种以上的上述溶剂的混合溶剂中，在适当的温度下，例如-80～80℃、优选-30～70℃、特别优选-20～60℃下进行。反应时间可以适宜设定，例如为0.5～24小时，优选为5～15小时左右。该还原反应只要是为了除去连接式(VI)化合物的2个苯环的碳原子上的羟基而使用适当的还原剂和/或催化剂的反应，就没有特殊限定，例如，可以使用在氢气氛中的金属催化剂(例如，碳载钯、铂、均匀体系钯配合物、均匀体系钌配合物、均匀体系铑配合物)；与路易斯酸组合而成的氢化物型还原剂(例如，氯化铝-硼氢化钠、三氟乙酸-三乙基硅烷)等。
在本发明的1个方案中，通过阶段(2)的还原反应，可以同时进行除去引入到P1～P6中的保护基和除去羟基的步骤。在工序c)中，可以先进行阶段(1)或阶段(2)，而且，当进行P1或者P1～P6的脱保护时，可以在阶段(1)之前的任意阶段进行。
本发明的制备方法还可以包括除去在工序c)中获得的化合物中所含的任意保护基的工序，而且，还可以包括将通过采用本发明的制备方法而获得的式(I)化合物转变成式(I)的其他化合物的工序。
在本发明的1个方案中，工序a)和b)可以通过所谓一锅法反应，即，不进行后处理或精制而是依次加入必要的试剂等来进行。因此，本发明的制备方法除了能够以良好的收率获得目标产物以外，还通过进行一锅法反应来获得目标产物，这样在谋求简化制备工序、抑制所用溶剂量、抑制制备成本等方面也非常优良。
根据本发明的其他方面，提供高纯度的本说明书中所述的式(I)化合物的制备方法，包括：
工序d)：将式(I)的化合物转变为式(X)的化合物的工序：
[化11]
[式中，R41、R42、m和n与本说明书中的定义相同，P7为羟基的保护基]；
工序e)：将式(X)的化合物结晶，采用重结晶法进行精制的工序；
工序f)：从式(X)的化合物除去保护基，获得高纯度的式(I)化合物的工序。
上述式(X)的化合物中，包括例如，式(Xa)和(Xb)的化合物；
[化12]
作为P7定义的“羟基的保护基”，只要是通常作为羟基保护基使用的基团，就没有特殊限定，包括例如在“Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”(第4版，John Wiley& Sons，2006)”中记载的保护基。作为羟基保护基的例子，可举出可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或者不饱和的杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(＝O)R54、-B(OR55)2等基团，R51～R55的定义如上所述。
在本发明的1个方案中，P7选自C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、-SiR23R24R25，R23、R24和R25的定义如上所述。
工序d)的保护基引入反应，可以采用该技术领域中已知的方法来进行，例如，可以使用“Greene和Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”(第4版，John Wiley & Sons，2006)”中记载的试剂以及反应条件。作为反应中使用的溶剂的例子，可举出醚类(例如，四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷等)、烃类(例如，苯、甲苯等)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等)、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、水等、以及含有2种以上的上述溶剂的混合溶剂。
根据所引入的保护基，可以选择用于引入保护基的试剂，例如，相对于羟基，可以使用1.0～4.0当量、优选1.0～3.0当量的C1-6烷基碳酰氯、C1-6烷氧基碳酰氯、Cl-SiR23R24R25等，根据需要，也可以使用碱。作为碱的例子，可举出三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、4-(二甲氨基)吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、乙基二异丙胺、二甲基吡啶、吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。优选使用1-甲基咪唑。反应温度没有特殊限定，例如，为-20～50℃，优选为-10～25℃，可以在一定时间内，例如1～10小时、优选2～4小时搅拌反应。
工序e)中的结晶化，可以使用适当的溶剂，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二异丙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、庚烷、甲苯、或者水、或者含有2种以上的上述溶剂的混合溶剂来进行。另外，该工序中的重结晶可以使用适当的溶剂，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二异丙醚、乙腈、丙酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、庚烷、甲苯、或者水、或者含有2种以上的上述溶剂的混合溶剂，采用该技术领域中已知的方法来进行。
脱保护可以选择适合于除去保护基的该技术领域中已知的方法来进行，例如，可以使用“Greene和Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”(第4版，John Wiley & Sons，2006)”中记载的试剂以及反应条件。例如，可以采用使用由盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚配合物、三氯化硼、三溴化硼等酸或者路易斯酸；氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾等碱；丁基锂、格氏试剂等有机金属试剂；氢化锂铝、氢化锂硼、氢化二异丁基铝等金属氢化物试剂；三氟化硼乙醚配合物-乙硫醇、卤化铝-碘化钠、卤化铝-硫醇、卤化铝-硫醚等路易斯酸与亲核试剂组合而成的试剂；碳载钯、铂、均匀体系钯配合物、均匀体系钌配合物、均匀体系铑配合物等催化剂的氢化等来进行。
在本发明的1个方案中，作为工序d)中的式(I)化合物，使用通过采用包括本说明书中定义的工序a)～c)的制备方法而获得的粗产物。上述的工序a)～c)由于能够不进行精制而直接制备目标产物，因此，从制备的高效率化的观点考虑，将能够进行高度精制的工序d)～f)组合是非常有利的。另外，工序d)～f)也可以与式(I)化合物的其他制备方法组合。
本发明中，“高纯度”是指纯度比作为工序d)的原料使用的式(I)化合物的纯度还要高。作为高纯度的式(I)化合物，可举出例如，纯度为90.0重量％以上、优选97.0重量％以上的式(I)化合物。
在本发明的1个方案中，本发明的制备方法包括将工序f)中获得的高纯度的式(I)化合物进一步进行结晶化的工序。作为在结晶化过程中使用的溶剂，可举出例如，从水、醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、1-己醇)、醚类(例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二异丙醚)、酯类(例如，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸己酯)、酰胺类(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二丁基甲酰胺)、卤化烃(例如，1-氯己烷)、烃类(例如，正丙基苯、己基苯、庚烷、甲苯)、酮类(例如，丙酮、2-丁酮、2-庚酮)、乙腈、以及二甲亚砜中选出的溶剂、或者其混合液。
获得的式(I)化合物也可以利用重结晶法进一步精制。作为重结晶中能够使用的溶剂，可举出例如从水、醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、或者1-己醇)、醚类(例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、或者二异丙醚)、酯类(例如，乙酸乙酯、乙酸丙酯、或者乙酸己酯)、酰胺类(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、或者N，N-二丁基甲酰胺)、卤素类(例如，1-氯己烷)、烃类(例如，正丙苯、己基苯、庚烷、或者甲苯)、酮类(例如，丙酮、2-丁酮、2-庚酮)、乙腈、以及二甲亚砜中选出的溶剂、或者含有2种以上的上述溶剂的混合溶剂等。
在本发明的另一个方案中，制备n为0、m为0或者1、R2为C1-4烷基的高纯度的式(I)化合物。另外，在本发明的另一个方案中，制备n为0、m为0或者1、R2为C1-4烷基的高纯度的式(I)化合物的结晶。
包括上述工序d)～f)的本发明的制备方法，不需进行操作复杂且需要大量溶剂和吸附剂的柱色谱仪等精制方法，而能够制备高纯度的式(I)化合物，从制备方法的高效率化、抑制制备成本的观点考虑是有用的。另外，从作为药品使用的化合物中有效地除去杂质的方法是非常重要的，本发明的制备方法也用于稳定地提供安全的药品。
根据本发明的另一个方面，提供式(IVb)的化合物：
[化13]
[式中，R41、n、X2、P1、P2、P3、P4、P5和P6的定义如上所述]。
该化合物作为式(I)化合物的合成中间体是有用的。
根据本发明的另一个方面，提供式(VI)的化合物：
[化14]
[式中，R41、R42、m、n、P1、P2、P3、P4、P5和P6的定义如上所述]。而且，该化合物作为式(I)化合物的合成中间体是有用的。
根据本发明的另一个方面，提供式(XI)化合物的结晶：
[化15]
在本发明的1个方案中，该结晶为一水合物。此处，所谓一水合物，只要是在药品通常保存、使用的环境下(温度、相对湿度等)稳定、且保持约1当量水分的结晶，就没有特殊限定。在上述方面的1个方案中，该结晶作为乙酸钠共结晶或者乙酸钾共结晶提供。另外，根据本发明的另一个方面，提供高纯度的式(XI)化合物的一水合物结晶。
本发明的一水合物结晶在粉末X射线衍射图中，在3.5°、6.9°、以及13.8°附近，具体的在3.5°、6.9°、13.8°、16.0°、17.2°、以及18.4°附近，更具体地在3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4°、以及24.4°附近的衍射角(2θ)处具有峰。本发明的乙酸钠共结晶在粉末X射线衍射图中，在4.9°、14.7°、16.0°、17.1°、以及19.6°附近，更具体地在4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°、以及22.0°附近的衍射角(2θ)处具有峰。本发明的乙酸钾共结晶在粉末X射线衍射图中，在5.0°、15.1°、19.0°、20.1°以及25.2°附近，更具体地在5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4°以及25.2°附近的衍射角(2θ)处具有峰。此处，粉末X射线衍射图可以采用通常的方法来测定。另外，本发明的结晶的粉末X射线衍射峰的衍射角的值，根据测定条件以及样品的状态，存在一定误差。例如，存在±0.2左右的误差。
本发明的一水合物结晶可以通过用水、甲醇与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、以及1，2-二甲氧基乙烷与水的混合溶剂等溶剂中结晶而获得的。该结晶化可以使用例如丙酮与水的混合溶剂来进行，优选丙酮与水的体积比为丙酮∶水＝1∶3.5～1∶7，更优选丙酮∶水＝1∶4～1∶7。
本发明的乙酸钠共结晶，可以通过使用例如选自甲醇、异丙醇、1-己醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸己酯、2-丁酮、2-庚酮、正丙苯、己基苯、以及1-氯己烷中的溶剂、或者2种以上的该溶剂的混合溶剂、优选甲醇与异丙醇的混合溶剂中结晶而获得的。本发明的乙酸钾共结晶可以通过使用例如选自甲醇、异丙醇、1-己醇、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二丁基甲酰胺、丙酮、以及二异丙醚中的溶剂、或者2种以上的该溶剂的混合溶剂、优选甲醇与异丙醇的混合溶剂中结晶而获得的。
本发明的一水合物结晶具有在一定范围相对湿度下的含水量基本恒定的性质，在制剂工序中该化合物容易操作。另外，本发明的一水合物结晶、乙酸钠共结晶、以及乙酸钾共结晶，适用于制备具有良好的保存稳定性的医药制剂。另外，本发明的一水合物结晶、乙酸钠共结晶、以及乙酸钾共结晶，适用于高效率且高度地纯化式(XI)的化合物，因此，从高效率地制备含有该化合物的药品的观点考虑，也是有用的。
附图说明
图1为试验例1中测定的水分吸附等温线的测定结果的一个例子。
图2为在试验例5的测定条件1下测定的一水合物结晶的粉末X射线衍射的测定结果之一例。
图3为在试验例5的测定条件2下测定的一水合物结晶的粉末X射线衍射的测定结果之一例。
图4为在试验例5中测定的无定形物的粉末X射线衍射的测定结果之一例。
图5为在试验例5中测定的乙酸钠共结晶的粉末X射线衍射的测定结果之一例。
图6为在试验例5中测定的乙酸钾共结晶的粉末X射线衍射的测定结果之一例。
具体实施方式
实施例
以下更详细地说明本发明的优选实施例，但本发明不限定于这些实施例。
NMR测定使用核磁共振装置JNM-ECP-500(JEOL制)、或者JNM-ECP-400(JEOL制)进行。质量分析使用质量分析装置LCT PremierXE(Waters制)进行。制备型高效液相色谱仪使用GL-Science制备分离系统。高效液相色谱仪使用Agilent 1100(Agilent制)。水分测定使用KF分析装置(型号KF-100)(微量水分测定装置，三菱化学社制)。予以说明，在不对产物进行精制而直接用于后续工序的情况下，取出产物的一部分用于NMR测定，或者将采用相同方法制备的另外的产物适宜精制后用于NMR测定。
[实施例1]1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
工序1：3，4，5-三(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-四氢吡喃-2-酮的合成
[化16]
在40℃以下，向D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(7.88kg)、N-甲基吗啉(35.8kg)的四氢呋喃(70kg)溶液中，加入氯化三甲基硅烷(29.1kg)，然后在30～40℃下搅拌2小时。将该溶液冷却至0℃，加入甲苯(34kg)和水(39kg)，分离出有机层。将该有机层用5％磷酸二氢钠水溶液(39.56kg)洗涤2次，用水(39kg)洗涤1次，减压蒸馏除去溶剂，获得作为油状物的标题化合物。该产物不进一步精制而直接用于后续的工序3。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.13(9H，s)，0.17(9H，s)，0.18(9H，s)，0.20(9H，s)，3.74-3.83(3H，m)，3.90(1H，t，J＝8.0Hz)，3.99(1H，d，J＝8.0Hz)，4.17(1H，dt，J＝2.5，8.0Hz)
工序2：2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯的合成
[化17]
在氮气氛中，在室温下，向2，4-二溴苄醇(40g、0.15mol)的四氢呋喃溶液(300ml)中，加入2-甲氧基丙烯(144ml、1.5mol)，然后，冷却至0℃。在0℃下，加入对甲苯磺酸吡啶(75mg、0.30mmol)，在相同温度下搅拌1小时。接着，将反应混合物加入到已冷却至0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，获得定量的作为油状物的标题化合物。该产物不进一步精制而直接用于后续的工序。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(6H，s)，3.22(3H，s)，4.48(2H，s)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.68(1H，d，J＝1.5Hz)
工序3：2，3，4，5-四(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-2-(5-(4-乙基苯基)羟甲基-2-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯基)四氢吡喃的合成
[化18]
在氮气氛中，将前一工序中获得的2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯(70g、207mmol)溶解于甲苯(700mL)和甲基叔丁基醚(70ml)中，在0℃下花30分钟向其中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.65M、138ml、227mmol)。在0℃下搅拌1.5小时后，在-78℃下，将该溶液滴入到3，4，5-三(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-四氢吡喃-2-酮(实施例1、108g、217mo l)的四氢呋喃溶液(507ml)中，在相同温度下搅拌2小时。向该溶液中加入三乙胺(5.8ml、41mmol)、氯化三甲基硅烷(29.6ml、232mmol)，升温至0℃，搅拌1小时，获得含有2，3，4，5-四(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-2-(5-溴-2-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯基)四氢吡喃的溶液。
将得到的溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂的己烷溶液(1.65M、263ml、434mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。在-78℃下滴加4-乙基苯甲醛(62ml、455mmol)，在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，分离出有机层。将有机层水洗后，减压蒸馏除去溶剂，获得作为油状物的含有标题化合物的产物(238g)。该产物不进一步精制而直接用于后续的工序。
将得到的油状物的一部分用高效液相色谱仪(柱：InertsilODS-3，20mm I.D.×250mm；乙腈，30mL/分钟)精制，获得作为4种非对映体(含有各2种非对映体的2个混合物)的标题化合物。
非对映体1和2的混合物：
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：-0.47(4.8H，s)，-0.40(4.2H，s)，-0.003～0.004(5H，m)，0.07-0.08(13H，m)，0.15-0.17(18H，m)，1.200和1.202(3H，各t，J＝8.0Hz)，1.393和1.399(3H，各s)，1.44(3H，s)，2.61(2H，q，J＝8.0Hz)，3.221和3.223(3H，各s)，3.43(1H，t，J＝8.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝8.5，3.0Hz)，3.61-3.66(1H，m)，3.80-3.85(3H，m)，4.56和4.58(1H，各d，J＝12.4Hz)，4.92和4.93(1H，各d，J＝12.4Hz)，5.80和5.82(1H，各d，J＝3.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28-7.35(3H，m)，7.50-7.57(2H，m)。
MS(ESI+)：875[M+Na]+。
非对映体3和4的混合物：
1H-NMR(500MHz，甲苯-d8，80℃)δ：-0.25(4H，s)，-0.22(5H，s)，0.13(5H，s)，0.16(4H，s)，0.211和0.214(9H，各s)，0.25(9H，s)，0.29(9H，s)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43(3H，s)，1.45(3H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.192和3.194(3H，各s)，3.91-4.04(4H，m)，4.33-4.39(2H，m)，4.93(1H，d，J＝14.5Hz)，5.10-5.17(1H，m)，5.64和5.66(1H，各s)，7.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28-7.35(3H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.87-7.89(1H，m)
MS(ESI+)：875[M+Na]+。
工序4：1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
[化19]
在氮气氛中，将前一工序获得的含有2，3，4，5-四(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-2-(5-(4-乙基苯基)羟甲基-2-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯基)四氢吡喃的油状物(238g)溶解于乙腈(693ml)中，加入水(37ml)和1N HCl水溶液(2.0ml)，在室温下搅拌5.5小时。向反应混合物中加入水(693ml)和正庚烷(693ml)，分离出水层。将水层进一步用正庚烷(693ml)洗涤2次后，减压蒸馏除去水，获得含有水和标题化合物(非对映体混合物)的油状物(187g)。该产物不进一步精制而直接用于后续的工序。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.200(3H，t，J＝7.7Hz)，1.201(3H，t，J＝7.7Hz)，2.61(2H，q，J＝7.7Hz)，3.44-3.48(1H，m)，3.63-3.68(1H，m)，3.76-3.84(4H，m)，5.09(1H，d，J＝12.8Hz)，5.15(1H，d，J＝12.8Hz)，5.79(1H，s)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.24和7.25(1H，各d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝7.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.40-7.42(1H，m)
MS(ESI+)：425[M+Na]+。
工序5：1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖(粗产物)的合成
[化20]
向前一工序中得到的含有1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的油状物(187g)的1，2-二甲氧基乙烷(693ml)溶液中，加入5％Pd/C(26g、6.2mmol、含水率53％)，在氢气氛中，在室温下搅拌4小时。将反应混合物过滤后，减压蒸馏除去溶剂，获得含有标题化合物的油状物(59g)。根据高效液相色谱仪测定的面积之比算出的化合物的纯度为85.7％。该产物不进一步精制而直接用于后续的工序。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.59(2H，q，J＝7.5Hz)，3.42-3.46(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝5.5，12.0Hz)，3.74-3.82(4H，m)，3.96(2H，s)，5.07(1H，d，J＝12.8Hz)，5.13(1H，d，J＝12.8Hz)，7.08-7.12(4H，m)，7.18-7.23(3H，m)
MS(ESI+)：387[M+1]+
高效液相色谱仪的测定条件：
柱：Cadenza CD-C18 50mm P/NCD032
流动相：A液：H2O，B液：MeCN
梯度操作：B液从5％至100％(6分钟)、100％(2分钟)
流速：1.0mL/min
温度：35.0℃
检测波长：210nm
工序6：1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
[化21]
在氮气氛中，在0℃下，向前一工序获得的1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的油状物(59g)和4-(二甲氨基)吡啶(175g、1436mmol)的乙腈(1040ml)溶液中，滴加氯甲酸甲酯(95ml、1231mmol)，一边升温至室温，一边搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸异丙酯萃取。将有机层用3％硫酸氢钾水溶液-20％氯化钠水溶液洗涤3次，用20％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入乙醇(943ml)，加热至75℃，使残留物溶解。冷却至60℃，加入标题化合物的晶种后，冷却至室温，搅拌1小时。确认固体析出后，加入水(472ml)，在室温下搅拌2小时。将得到的结晶过滤，用水和乙醇(1∶1)的混合溶剂洗涤后减压下干燥，获得标题化合物(94g)。向得到的标题化合物(91g)中再次加入乙醇(1092ml)，加热至75℃使其溶解。冷却至60℃，加入标题化合物的晶种后，冷却至室温，搅拌1小时。确认固体析出后，加入水(360ml)，在室温下搅拌2小时。将得到的结晶过滤，用水和乙醇(1∶1)的混合溶剂洗涤后减压下干燥，获得标题化合物[83g、由工序3中使用的2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯算出的收率为68％]。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.60(2H，q，J＝7.5Hz)，3.50(3H，s)，3.76(3H，s)，3.77(3H，s)，3.81(3H，s)，3.96(2H，s)，4.23(1H，dd，J＝2.5，11.8Hz)，4.33(1H，dd，J＝4.5，12.0Hz)，4.36-4.40(1H，m)，5.11-5.20(3H，m)，5.41(1H，d，J＝10.0Hz)，5.51(1H，t，J＝10.0Hz)，7.07-7.11(4H，m)，7.14(1H，d，J＝7.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.31(1H，d，J＝1.5Hz)
MS(ESI+)：619[M+1]+，636[M+18]+
予以说明，另外还按照一个除了不使用晶种以外其余与工序6相同的方法进行了制备，获得作为结晶的标题化合物。
工序7：1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
[化22]
在20℃下，向1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖(湿性粉末8.92kg，换算为干燥粉末8.00kg)的1，2-二甲氧基乙烷(28kg)溶液中加入氢氧化钠水溶液(4mol/L、30.02kg)，搅拌1小时。向该混合物中加入水(8.0kg)，进行分液后，向有机层中加入25％氯化钠水溶液(40kg)和乙酸乙酯(36kg)。将取出的有机层用25％氯化钠水溶液(40kg)洗涤，在减压蒸馏除去溶剂。根据高效液相色谱仪测定的面积之比算出的所得残留物的纯度为98.7％。向该残留物中加入丙酮(32.0kg)和水(0.8kg)，在减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入丙酮(11.7kg)和水(15.8kg)使其溶解，将溶液冷却至5℃以下。在10℃以下向该溶液中加入水(64kg)，在10℃以下搅拌1小时后，将得到的结晶离心分离，用丙酮(1.3kg)和水(8.0kg)的混合液洗涤。将该湿性粉末在通气温度13～16℃、相对湿度24～33％的条件下通气干燥8小时，获得作为一水合物结晶(水含量：4.502％)的标题化合物(3.94kg)。根据高效液相色谱仪测定的面积之比算出的所得化合物的纯度为99.1％。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.59(2H，q，J＝7.5Hz)，3.42-3.46(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝5.5，12.0Hz)，3.74-3.82(4H，m)，3.96(2H，s)，5.07(1H，d，J＝12.8Hz)，5.13(1H，d，J＝12.8Hz)，7.08-7.12(4H，m)，7.18-7.23(3H，m)
MS(ESI+)：387[M+1]+
高效液相色谱仪的测定条件：
柱：Capcell pack ODS UG-120(4.6mmI.D.×150mm，3μm，资生堂制)
流动相：A液：H2O，B液：MeCN
流动相的进液：按照下表改变A液和B液的混合比来控制浓度梯度。
[表1]
流速：1.0mL/min
温度：25.0℃
检测波长：220nm
水含量测定方法：
分析法：电量滴定法
KF分析装置：微量水分测定装置 三菱化学社制 型号KF-100
阳极液：Aquamicron AX(三菱化学制)
阴极液：Aquamicron CXU(三菱化学制)
[实施例2]2，3，4，5-四(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-2-(5-溴-2-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯基)四氢吡喃的合成
[化23]
按照实施例1工序3的操作，将2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯用正丁基锂的己烷溶液、3，4，5-三(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-四氢吡喃-2-酮、三乙胺、以及氯化三甲基硅烷处理。将反应混合物进行后处理，将得到的残留物用高效液相色谱仪(柱：Inertsil ODS-3，20mm I.D.×250mm；乙腈，30mL/min)精制，将标题化合物作为2种非对映体分离出来。
非对映体5：
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：-0.30(9H，s)，0.095(9H，s)，0.099(9H，s)，0.16(9H，s)，0.17(9H，s)，1.41(3H，s)，1.43(3H，s)，3.20(3H，s)，3.37-3.44(2H，m)，3.62(1H，dd，J＝10.5，7.5Hz)，3.81-3.89(3H，m)，4.62(1H，d，J＝13.2Hz)，4.81(1H，d，J＝13.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝2.5Hz)
MS(ESI+)：819[M+Na]+
非对映体6：
1H-NMR(500MHz，甲苯-d8，80℃)δ：-0.16(9H，s)，0.18(9H，s)，0.22(9H，s)，0.23(9H，s)，0.29(9H，s)，1.405(3H，s)，1.412(3H，s)，3.16(3H，s)，3.87(1H，dd，J＝10.5，4.3Hz)，3.98(1H，dd，J＝4.3，1.5Hz)，4.02(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，4.14(1H，s)，4.26(1H，brs)，4.38(1H，brs)，4.90-4.96(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，s，brs)
MS(ESI+)：819[M+Na]+
[实施例3]1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-新戊酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
[化24]
在冰冷却下，向1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的一水合物(3.95g，9.77mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(8.36g，68.4mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，滴加新戊酰氯(7.8ml、63.5mmol)后，在室温下搅拌约24小时。向得到的反应混合物中加入水，用己烷萃取后，将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱柱色谱仪(硅胶150g，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)精制，获得油状的残留物(7.74g)。将残留物(500mg)溶解于异丙醇(4ml)中，在室温下依次加入水(1.5ml)、异丙醇(1ml)，搅拌1小时。追加水(0.5ml)，搅拌1小时，进而在0℃下搅拌1小时后，过滤收集析出的结晶，用水和异丙醇(1∶1)的混合液(4ml)洗涤后，干燥，获得标题化合物(403mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.71(9H，s)，1.11(9H，s)，1.17(9H，s)，1.20(9H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.60(2H，q，J＝7.5Hz)，3.93(2H，s)，4.09(1H，dd，J＝4.0，12.5Hz)，4.16(1H，dd，J＝2.0，12.5Hz)，4.37(1H，ddd，J＝2.0，4.0，10.0Hz)，5.12(1H，d，J＝12.2Hz)，5.21(1H，d，J＝12.2Hz)，5.37(1H，t，J＝10.0Hz)，5.57(1H，d，J＝10.0Hz)，5.69(1H，t，J＝10.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，7.25(1H，brs)
MS(ESI+)：723[M+1]+
[实施例4]3，4，5-三(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-四氢吡喃-2-酮的合成
[化25]
在40℃以下，向D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(21.6kg)和N-甲基吗啉(98.2kg)的四氢呋喃(192kg)溶液中，加入氯化三甲基硅烷(79.1kg)，将得到的混合物在30～40℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至17℃，加入甲苯(93.6kg)和水(109kg)，分离出有机相。将该有机层用5％磷酸二氢钠水溶液(108kg)洗涤2次，用水(108kg)洗涤1次，减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入四氢呋喃(154kg)，减压蒸馏除去溶剂后，再次加入四氢呋喃(154kg)，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物溶解于四氢呋喃(253kg)中，获得作为四氢呋喃溶液的标题化合物。根据高效液相色谱仪测定的面积比算出的纯度为99.0％(转化率99.1％)。
高效液相色谱仪的测定条件：
柱：YMC-Pack ODS-AM 4.6mm I.D.×150mm，3μm(YMC)
流动相：A液：2mM AcONH4/H2O，B液：50％(v/v)MeCN/MeOH
梯度操作：B液：50％～95％(15分钟)，95％(15分钟)，95％～100％(5分钟)，和100％(15分钟)
流速：1.0mL/min
柱温：40℃
检测波长：200nm
[实施例5]1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
工序1：2，3，4，5-四(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-2-(5-(4-乙基苯基)羟甲基-2-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯基)四氢吡喃的合成
[化26]
在氩气氛中，将2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯(277g、820mmol)溶解于甲苯(2616mL)和甲基叔丁基醚(262ml)的混合溶剂中，在-10℃下滴加正丁基锂的己烷溶液(1.54M、426ml、656mmol)，在-10℃下搅拌0.5小时。接着，在-10℃下滴加正丁基锂的己烷溶液(1.54M、160ml、246mmol)，在-10℃下搅拌1小时。为了确认卤素金属交换反应的位置选择性，从反应混合物中取出少量，加入到饱和氯化铵水溶液中。根据HPLC的面积比算出的所得混合物中所含的4-溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯与2-溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯之比为53∶1(转化率98％)。
将得到的反应混合物冷却至-48℃后，滴入到冷却至-77℃的3，4，5-三(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-四氢吡喃-2-酮(402g、862mmol)的四氢呋喃(2012ml)溶液中，在-70℃下搅拌1.5小时。向该溶液中加入三乙胺(24ml、172mmol)、氯化三甲基硅烷(98g、903mmol)，升温至0℃，获得含有2，3，4，5-四(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-2-(5-溴-2-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯基)四氢吡喃的溶液。将该溶液冷却至-78℃，在相同温度下滴加正丁基锂的己烷溶液(1.54M、1119mL、1724mmol)，搅拌1小时。在-78℃下滴加4-乙基苯甲醛(242g、1806mmol)，在相同温度下搅拌2.5小时。将反应混合物加入到20％氯化铵水溶液中，分离出有机层。将有机层水洗后，减压蒸馏除去溶剂，获得含有标题化合物的油状物(879g)。该产物不进一步精制而直接用于后续的工序。
高效液相色谱仪的测定条件：
柱：Ascentis Express C18，3.0mm I.D.×100mm，2.7μm(Supelco)
流动相：A液：2mM AcONH4/H2O，B液：MeCN
梯度操作：B液：30％～98％(25分钟)，98％(5分钟)
流速：1.0mL/min
柱温：40℃
检测波长：210nm
工序2：1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
[化27]
在氮气氛中，将前一工序获得的含有2，3，4，5-四(三甲基甲硅氧基)-6-三甲基甲硅氧基甲基-2-(5-(4-乙基苯基)羟甲基-2-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯基)四氢吡喃的油状物中的628g溶解于四氢呋喃(991ml)中，加入水(63ml)和1N HCl溶液(23ml)，在28℃下搅拌7小时。向反应混合物中加入三乙胺(3.8ml、25.8mmol)后，减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入水(198ml)和1，2-二甲氧基乙烷(396ml)，分离液层，将水层用正庚烷(595ml)洗涤。向水层中加入水(99ml)和1，2-二甲氧基乙烷(198ml)，用正庚烷(595ml)洗涤后，将水层减压浓缩。向得到的残留物中加入1，2-二甲氧基乙烷(793ml)，减压蒸馏除去溶剂，获得含有标题化合物的油状物(247g)。该产物不进一步精制而直接用于后续的工序。
工序3：1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
[化28]
将前一工序中得到的含有1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的油状物中的125g溶解于1，2-二甲氧基乙烷(400ml)中，加入水(150ml)和5％Pd/C(含水率50％、19g、4.5mmol)，在氢气氛中，在室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤后，将残留物用1，2-二甲氧基乙烷(250ml)和水(250ml)的混合溶剂洗涤，将洗涤液加入到滤液中。向该混合液中加入1，2-二甲氧基乙烷(500ml)后，用正庚烷(1000ml)洗涤2次。向水层中加入乙酸乙酯(500ml)和25％氯化钠水溶液(600g)，将产物萃取到有机层中。将有机层用15％氯化钠水溶液(600g)洗涤，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入丙酮(500ml)，减压蒸馏除去溶剂，获得含有标题化合物的产物(106g)。根据高效液相色谱仪测定的面积之比算出的所得化合物的纯度为93.9％。该产物不进一步精制而直接用于后续的工序。
高效液相色谱仪的测定条件：
柱：Atlantis dC18，4.6mm I.D.×75mm，3μm(Waters)
流动相：A液：H2O，B液：MeCN
梯度操作：B液：2％～20％(3分钟)，20％～28％(5分钟)，28％(12分钟)，28％～100％(7分钟)，以及100％(8分钟)
流速：1.2mL/min
柱温：35℃
检测波长：210nm
工序4：1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
[化29]
将前一工序中得到的1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖(106g)和1-甲基咪唑(318ml、3994mmol)溶解于丙酮(400ml)中。在氮气氛中，在15℃下，将氯甲酸甲酯(182ml、2367mmol)滴加到该溶液中，一边升温至18℃，一边搅拌3小时。向反应混合物中加入水(800ml)，用乙酸乙酯(800ml)萃取。将有机层用10％硫酸氢钾-5％氯化钠水溶液(800ml)洗涤。接着，将有机层用20％氯化钠水溶液(800ml)洗涤2次，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入乙醇(1200ml)、甲基叔丁基醚(200ml)和2-丙醇(130ml)。将该混合物加热至74℃，使残留物溶解后，冷却至55℃，搅拌1小时。确认固体析出后，花1.5小时从55℃冷却至25℃。加入2-丙醇(270ml)，在25℃下搅拌1小时。将得到的结晶过滤，用乙醇∶2-丙醇(3∶1)的混合溶剂(300ml)洗涤。接着，用乙醇∶水(1∶1)的混合溶剂(300ml)洗涤，获得作为湿性粉末(122g，干燥减量14％，换算为干燥粉末104g，以工序1中使用的2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯为基础计算的收率为57％)的标题化合物。
工序5：1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
[化30]
在氮气氛中，在40℃下，向1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖(湿性粉末96g、换算成干燥粉末82g)的1，2-二甲氧基乙烷(328ml)溶液中，滴加4N氢氧化钠水溶液(265ml、1060mmol)后，在40℃下搅拌4.5小时。向反应混合物中加入水(82ml)，分离出有机层。接着，用18％磷酸二氢钠2水合物-12％磷酸氢二钠12水合物水溶液(410ml)洗涤有机层后，加入乙酸乙酯(410ml)。将有机层用25％氯化钠水溶液(410ml)洗涤2次后，减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入丙酮(410ml)和水(8.2ml)，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入丙酮(164ml)和水(655ml)，升温至28℃，使残留物溶解。冷却至25℃，加入标题化合物的晶种(82mg)后，花24分钟从25℃冷却至20℃，在20℃下搅拌1小时。确认固体析出后，升温至25℃，在25℃下搅拌1小时。接着，花2.4小时从25℃冷却至-5℃，过滤收集结晶。向得到的结晶中加入水(246ml)，在4℃下搅拌1小时后，过滤收集结晶。将得到的湿性粉末减压干燥20分钟(压力：1hPa、外部温度：20～25℃)，使湿性粉末水含量达到8.249％后，接着在减压下干燥30分钟(压力：25hPa、外部温度：20～25℃)，获得作为一水合物结晶(水含量：4.470％)的标题化合物(44g、收率82％)。根据高效液相色谱仪测定的面积之比算出的所得化合物的纯度为99.9％。
水含量测定方法：
分析法：电量滴定法
KF分析装置：微量水分测定装置 三菱化学社制 型号KF-100
阳极液：Aquamicron AX(三菱化学制)
阴极液：Aquamicron CXU(三菱化学制)
实施例5的工序5中使用的晶种，使用通过以下方法获得的结晶的一部分。
向1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖(180.4g)中加入水(250ml)和丙酮(250ml)，在25℃下使其溶解后，过滤除去不溶物。向该滤液中加入水(326ml)和丙酮(326ml)的混合液后，冷却至4℃，一边在11℃以下加入水(2.31L)，一边搅拌，获得析出物。过滤回收得到的析出物后，用水(289ml)和丙酮(59ml)的混合液洗涤，通气干燥，获得结晶(160.7g)。
高效液相色谱仪的测定条件：
柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6mm I.D.×50mm，1.8μm(Agilent)
流动相：A液：H2O，B液：MeOH
梯度操作：B液：40％～60％(11.5分钟)，60％～80％(7分钟)，80％～95％(4分钟)，95％(5分钟)
流速：1.0ml/min
柱温：50℃
检测波长：220nm
[实施例6]2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯的卤素金属交换反应
按照以下的条件(条件1～4)，进行2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯的卤素金属交换反应，利用产物的1H-NMR分析来确认反应的位置选择性。
条件1：在氮气氛中，将2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯(500mg、1.48mmol)溶解于甲苯(3.65ml)和甲基叔丁基醚(0.35ml)中，在0℃下花3分钟滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M、1.01ml、1.62mmol)。添加结束后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，获得作为油状物的含有4-溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯(以下也称为4-溴化物)和2-溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯(以下也称为2-溴化物)的产物(376mg)。基于对产物的1H-NMR分析，根据苄基位质子的峰(4-溴化物：δ4.43、2-溴化物：δ4.55)的积分比算出的存在比为4-溴化物∶2-溴化物＝16∶1。
4-溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(6H，s)，3.24(3H，s)，4.43(2H，s)，7.21-7.24(2H，m)，7.44-7.47(2H，m)。
2-溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(6H，s)，3.24(3H，s)，4.55(2H，s)，7.10-7.14(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.51-7.55(2H，m)。
条件2：在氮气氛中，将2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯(500mg、1.48mmol)溶解于甲苯(3.65ml)和甲基叔丁基醚(0.35ml)中，在0℃下花3分钟滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M、1.01ml、1.62mmol)。将2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯(150mg、0.44mmol)在甲苯(1.1ml)和甲基叔丁基醚(0.11ml)中的溶液滴加到反应混合物中。滴加结束后，在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，获得作为油状物的含有4-溴化物和2-溴化物的产物(458mg)。基于对产物的1H-NMR分析，根据苄基位质子的峰的积分比算出的4-溴化物和2-溴化物的存在比为4-溴化物∶2-溴化物＝220∶1。
条件3：在氮气氛中，将2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯(150mg、0.44mmol)溶解于甲苯(1.1ml)、甲基叔丁基醚(0.11ml)中，在0℃下花3分钟滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M、0.3ml、0.48mmol)。滴加结束后，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，获得作为油状物的含有4-溴化物和2-溴化物的产物(108mg)。基于对产物的1H-NMR分析，根据苄基位质子峰的积分比算出的4-溴化物和2-溴化物的存在比为4-溴化物∶2-溴化物＝16∶1。
条件4：在氮气氛中，将2，4-二溴-1-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基甲基)苯(500mg、1.48mmol)溶解于甲苯(3.65ml)、甲基叔丁基醚(0.35ml)中，在0℃下花30分钟滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M、1.01ml、1.62mmol)。滴加结束后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，获得作为油状物的含有4-溴化物和2-溴化物的产物(373mg)。基于对产物的1H-NMR分析，根据苄基位质子峰的积分比算出的4-溴化物和2-溴化物的存在比为4-溴化物∶2-溴化物＝40∶1。
[实施例7]1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
向1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖(湿性粉末88.2g)的1，2-二甲氧基乙烷(285ml)溶液中，在室温下加入氢氧化钠水溶液(5M、285ml)，在相同温度下搅拌1小时。向该溶液中加入硫酸水溶液(1M、713ml)后，进而加入水(100ml)，用乙酸乙酯(500ml)萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1000ml)洗涤，进而用无水硫酸钠(250g)干燥后，减压蒸馏除去大约半量的溶剂，获得作为结晶性粉末的析出产物(10.3g)。将得到的结晶性粉末的一部分(4mg)溶解于二甲亚砜(0.02ml)中，将该溶液在-20℃下冻干2天，除去二甲亚砜。向残留物中加入水(0.02ml)后，加入很少量的上述结晶性粉末作为晶种，在室温下振荡搅拌10天(100rpm、TAITEC公司制DOUBLESHAKER NR-3)，获得作为结晶的标题化合物。对得到的结晶的粉末进行X射线衍射分析，在与试验例5中测定的一水合物的衍射图相同的衍射角(2θ)处观测到峰，据此可以确认该结晶为一水合物。
[实施例8]1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖乙酸钠共结晶的制备
在80℃下，将1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的一水合物结晶(200mg)和乙酸钠(40mg)溶解于甲醇(1ml)中，冷却至室温后，加入异丙醇(2ml)。减压蒸馏除去溶剂(约2ml)后，加入标题的共结晶的晶种，在室温下搅拌过夜，过滤收集析出的结晶，用异丙醇(4ml)洗涤后，干燥，获得标题的共结晶(熔点约162℃)。基于对共结晶的1H-NMR[(CD3)2SO]分析，根据标题化合物的乙基的CH3质子(δ1.12-1.16(3H，t))的峰与乙酸钠的CH3(δ1.56(3H，s))的积分比算出的存在比为1∶1的共结晶。
上述制备中使用的晶种，通过以下的方法获得。在80℃下，将1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的一水合物结晶(8mg)与乙酸钠(2mg)溶解于甲醇(0.1ml)中。在80℃下，使该溶液中的溶剂完全蒸发，获得目标的结晶性物质。
熔点测定条件：
分析法：差示扫描热量测定(DSC)
装置：DSC6200R(SII NanoTechnology Inc.)
扫描速度：10℃/min
扫描范围：30～210℃
样品量：3～4mg
[实施例9]1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖乙酸钾共结晶的制备
在80℃下，将1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的一水合物结晶(200mg)和乙酸钾(48mg)溶解于甲醇(1ml)中，冷却至室温后，加入异丙醇(2ml)。减压蒸馏除去溶剂(约2ml)后，加入标题共结晶的晶种，在室温下搅拌过夜，过滤收集析出的结晶，用异丙醇(4ml)洗涤后，干燥，获得标题的共结晶(熔点约176℃)。基于对共结晶的1H-NMR[(CD3)2SO]分析，根据标题化合物的乙基的CH3的质子(δ1.13-1.16(3H，t))的峰与乙酸钾的CH3(δ1.53(3H，s))的积分比算出的存在比为1∶1的共结晶。
上述制备中使用的晶种，通过以下的方法获得。在80℃下，将1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的一水合物结晶(8mg)和乙酸钾(2mg)溶解于甲醇(0.1ml)中。在80℃下，使该溶液中的溶剂完全蒸发，获得作为目标产物的结晶性物质。熔点采用与实施例7相同的方法进行测定。
[试验例1]一水合物结晶的水分吸附等温线的测定
[化31]
对于式(XI)的化合物的一水合物结晶，使用动态水分吸附等温装置DVS-1(Surface Measurement Systems)，如下测定水分吸附等温线。
在样品盘中精确称取粉碎的上述化合物的一水合物结晶(约10mg、水含量4.5％)，作为测定样品。将空的样品盘作为对照样品。将测定样品和对照样品安装到装置上，在25℃附近的一定温度下，按照90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、以及0％的顺序改变相对湿度(RH)，对测定样品的质量变化进行测定。测定结果示于图1。可以确认，式(XI)的化合物在相对湿度10～90％的范围内，以一水合物的形式稳定地存在。
[试验例2]一水合物结晶的保存稳定性试验
使用本发明的式(XI)化合物的一水合物结晶和该化合物的无定形物，进行保存稳定性试验。式(XI)化合物的一水合物结晶按照实施例1的工序7中记载的方法来制备。式(XI)的化合物的无定形物按照以下的方法来制备。将该化合物的一水合物结晶(15g)在加热台上加热，熔化后，在调湿干燥器(25℃/干燥)内，在室温下放冷，用乳钵将固化物粉碎，将由此获得的粉碎物用作样品。将各样品保存在温度设定为25℃和40℃的恒温箱中，分别在1个月后、3个月后和6个月后确认样品的纯度。
纯度的确认按照以下的顺序进行。称取样品(约6mg)，使其溶解于水/甲醇混合液(1∶1)中，准确地调整至10mL，制成样品溶液。将配制好的各溶液(10μL)进行以下条件的HPLC分析，由下述公式计算出杂质总量。
[化32]
HPLC测定条件：
仪器：2695 Separations Module(Waters公司制)、2487 DualλAbsorbance Detector(Waters公司制)或者996 PhotodiodeArray Detector(Waters公司制)
柱：YMC-Pack ODS-AM AM-302-3，4.6mm I.D.×15cm，粒径3μm(YMC制)
溶出液：A液＝甲醇；B液＝水
梯度操作：A液：55％(15分钟)，A液：55％～100％(10分钟)，100％(5分钟)
流量：1.0mL/min
检测波长：220nm
样品冷却器温度：5℃
面积测定范围：溶液注入后30分钟
结果示于表2。在25℃和40℃的任一温度下，无定形物的杂质总量经时地增加，与此相比，在25℃和40℃的任一温度下，一水合物结晶的杂质总量在6个月内大致恒定。
[表2]
[试验例3]乙酸钠共结晶的保存稳定性试验
使用本发明的式(XI)化合物的乙酸钠共结晶，按照试验例2的方法进行保存稳定性试验。式(XI)化合物的乙酸钠共结晶按照实施例5中记载的方法进行制备。将样品保存在温度设定为25℃和40℃的恒温箱中，分别在1个月后和3个月后确认样品的纯度。将得到的测定结果与试验例2中得到的无定形物的结果进行比较。
结果示于表3。在25℃和40℃的任一温度下，无定形物的杂质量经时地增加，与此相比，在25℃和40℃的任一温度下，乙酸钠共结晶的杂质总量在3个月内大致恒定。
[表3]
[试验例4]乙酸钾共结晶的保存稳定性试验
使用本发明的式(XI)化合物的乙酸钾共结晶，按照试验例2的方法进行保存稳定性试验。式(XI)化合物的乙酸钾共结晶，按照实施例6中记载的方法来制备。将样品保存在温度设定为25℃和40℃的恒温箱中，分别在1个月后和3个月后确认样品的纯度。将得到的测定结果与试验例2中得到的无定形物的结果进行比较。
结果示于表4。在25℃和40℃的任一温度下，无定形物的杂质量经时地增加，与此相比，在25℃和40℃的任一温度下，乙酸钾共结晶的杂质总量在3个月内大致恒定。
[表4]
[试验例5]粉末X射线衍射测定
测定式(XI)化合物的一水合物结晶、无定形物、乙酸钠共结晶和乙酸钾共结晶的粉末X射线衍射。测定条件示于如下。
一水合物结晶的测定条件(条件1)
测定装置：RINT 1100(Rigaku公司制)
对阴极：Cu
管电压：40kV
管电流：40mA
扫描速度：2.000度/分
取样范围：0.020°
发散狭缝：1°
散射狭缝：1°
接收狭缝：0.15mm
扫描范围：3～35°
一水合物结晶的测定条件(条件2)
测定装置：X’Pert-Pro MPD(PANalytical公司制)
对阴极：Cu
管电压：45kV
管电流：40mA
扫描方式：连续
步宽：0.017
扫描轴：2θ
每步的取样时间：30秒
扫描范围：2～35°
无定形物的测定条件
测定装置：RINT 1100(Rigaku公司制)
对阴极：Cu
管电压：40kV
管电流：20mA
扫描速度：2.000度/分
取样范围：0.020°
发散狭缝：1°
散射狭缝：1°
接收狭缝：0.15mm
扫描范围：2～35°
乙酸钠共结晶和乙酸钾共结晶的测定条件：
测定装置：X’Pert MPD(PANalytical公司制)
对阴极：Cu
管电压：45kV
管电流：40mA
扫描速度：1.000度/分
取样范围：0.050°
发散狭缝：0.25°
散射狭缝：0.25°
接收狭缝：0.2mm
扫描范围：3～35°
一水合物结晶的结果示于图2。在3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4°和24.4°附近的衍射角(2θ)处观测到峰。乙酸钠共结晶的结果示于图4。在4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°和22.0°附近的衍射角(2θ)处观测到峰。乙酸钾共结晶的结果示于图5。在5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4°和25.2°附近的衍射角(2θ)处观测到峰。

Claims (30)

1.式(I)的化合物的制备方法，
[化1]
式中，n为0；m为选自0和1的整数；
R2是C1-4烷基；
该方法包括工序a)、工序b)和工序c)，
工序a)为将式(II)的化合物用有机金属试剂进行处理，然后，使其与式(III)的化合物反应，获得式(IVa)化合物的工序：
[化2]
式中，X1和X2各自独立地选自溴原子和碘原子；
P1为金属离子、氢原子或者羟基的保护基；
n的定义如上所述，
[化3]
式中，P2、P3、P4和P5各自独立地选自羟基的保护基；或者，也可以是P2和P3一起、P3和P4一起、以及P4和P5一起各自独立地是分别保护2个羟基并形成环的2价基团，
[化4]
式中，n、X2、P1、P2、P3、P4和P5的定义如上所述；
X为金属离子、或者氢原子；
工序b)为将式(IVb)的化合物用有机金属试剂进行处理，然后，使其与式(V)的化合物进行反应，得到式(VI)的化合物的工序：
[化5]
式中，n、X2、P1、P2、P3、P4和P5的定义如上所述；
P6为金属离子、氢原子或者羟基的保护基
[化6]
式中，R42是如上述对R2所定义的基团，m的定义如上所述，
[化7]
式中，R42、m、n、P1、P2、P3、P4、P5和P6的定义如上所述；
工序c)为将式(VI)的化合物转变为式(I)的化合物的工序；
还包括向式(IVa)的化合物引入保护基，得到P6为羟基的保护基的式(IVb)的化合物的工序。
2.权利要求1所述的制备方法，其中，
在工序c)中，将式(VI)的化合物进行以下的2个阶段处理：
阶段(1)：将P1为氢原子的式(VI)的化合物在酸性条件下进行处理的阶段，其中，当P1为保护基时，还包括该处理前的脱保护工序；以及，
阶段(2)：通过还原反应除去由工序b)的反应生成的羟基的阶段；
其中，可以先进行任意阶段，由此获得式(I)的化合物的工序，
[化7]
式中，R42、m、n、P1、P2、P3、P4、P5和P6的定义如权利要求1所定义。
3.权利要求1或2所述的制备方法，其中，在工序a)中，用15～300分钟添加有机金属试剂。
4.权利要求1或2所述的制备方法，其中，在工序a)中，间歇式地进行有机金属试剂的添加。
5.权利要求1或2所述的制备方法，其中，在工序a)中，当P1为金属离子或者保护基时，相对于式(II)的化合物添加0.4～0.9当量的有机金属试剂，然后中断添加，然后再相对于式(II)的化合物添加0.1～0.7当量的有机金属试剂。
6.权利要求1或2所述的制备方法，其中，在工序a)中，当P1为氢原子时，相对于式(II)的化合物添加1.4～1.9当量的有机金属试剂，然后中断添加，然后再相对于式(II)的化合物添加0.1～0.7当量的有机金属试剂。
7.权利要求1或2所述的制备方法，其中，在工序a)中，向含有P1为金属离子或者保护基的式(II)化合物的反应体系中添加有机金属试剂，然后，再加入式(II)的化合物。
8.权利要求1或2所述的制备方法，其中，在工序a)中，使用P1为羟基的保护基的式(II)的化合物。
9.权利要求1或2所述的制备方法，其中，在工序b)中，使用P6为羟基的保护基的式(IVb)的化合物。
10.权利要求1或2所述的方法，其中，按照一锅法反应来进行工序a)和工序b)。
11.权利要求1或2所述的制备方法，其中，
P1和P6各自独立地选自碱金属离子、碱土类金属离子、氢原子、可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或者不饱和的4-10元杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(＝O)R54、-B(OR55)2；
P2、P3、P4和P5各自独立地选自可被1个以上R51取代的C1-10烷基、可被1个以上R52取代的饱和、部分不饱和、或者不饱和的4-10元杂环基、C2-10烯基、-Si(R53)3、-C(＝O)R54、-B(OR55)2；或者，P2和P3一起、P3和P4一起、以及P4和P5一起可各自独立地为分别保护2个羟基并形成环的C1-10亚烷基或羰基；
此处，R51各自独立地选自可被1个以上R56取代的C6-14芳基、可被1个以上C6-14芳基取代的C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、以及C6-14芳基氢硒基；
R52各自独立地选自C1-10烷氧基；
R53和R55各自独立地选自C1-10烷基以及C6-14芳基；
R54各自独立地为氢原子、C1-10烷基、可被1个以上C1-10烷氧基取代的C6-14芳基、4～10元杂芳基、可被1个以上R57取代的氨基、可被1个以上C6-14芳基取代的C1-10烷氧基、或者可被1个以上硝基取代的C6-14芳氧基；
R56各自独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、C6-14芳基、以及4-10元杂芳基；
R57各自独立地选自C1-10烷基以及C6-14芳基；
X为碱金属离子、碱土类金属离子、或氢原子。
12.权利要求1或2所述的制备方法，其中，
P1选自锂离子、氢原子、C1-6烷氧基C1-6烷基、(C6-14芳基)甲氧基C1-6烷基、四氢吡喃基、基团-Si(R53)3、苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基、以及基团-B(OR55)2；
P2、P3、P4和P5各自独立地选自C1-6烷氧基C1-6烷基、(C6-14芳基)甲氧基C1-6烷基、四氢吡喃基、基团-Si(R53)3、苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基、基团-B(OR55)2、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苄氧基羰基、和叔丁基；或者，P4和P5一起可为保护2个羟基并形成环的2价基团，所述2价基团选自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、和-CHPh-；
X、P6、R53和R55如权利要求12所定义。
13.权利要求1或2所述的制备方法，其中，
P1为C1-6烷氧基C1-6烷基；
P2、P3、P4、P5和P6各自独立地选自基团-Si(R53)3，R53各自独立地选自C1-10烷基以及C6-14芳基；
X为碱金属离子。
14.纯度为90.0重量％以上的权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，
[化1]
式中，n、m和R2如权利要求1所定义；
包括：
工序d)：将式(I)的化合物转化为式(X)的化合物的工序：
[化9]
式中，R42、m和n如权利要求1所定义，P7选自C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、-SiR23R24R25，其中，R23、R24和R25各自独立地选自C1-10烷基和C6-14芳基；
工序e)：将式(X)的化合物结晶，采用重结晶法进行精制的工序；
工序f)：从式(X)的化合物除去保护基，获得纯度为90.0重量％以上的式(I)化合物的工序。
15.权利要求14所述的制备方法，其中，工序d)的式(I)化合物为采用权利要求1或2所述的制备方法获得的粗产物。
16.权利要求14或15所述的制备方法，其中，还包括使用从下述溶剂中选出的溶剂、或者含有2种以上的下述溶剂的混合溶剂，将获得的式(I)的化合物进行结晶的工序，所述溶剂为：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、1-己醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸己酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二丁基甲酰胺、1-氯己烷、正丙苯、己基苯、庚烷、甲苯、丙酮、2-丁酮、2-庚酮、乙腈、二甲亚砜、以及水。
17.权利要求14或15所述的制备方法，其中，在工序d)的转化过程中，使用1-甲基咪唑作为碱。
18.权利要求14或15所述的制备方法，其中，P7选自叔丁基羰基和甲氧基羰基。
19.权利要求14或15所述的制备方法，其中，在式(I)中，n为0，m为0或者1，R2为C1-4烷基。
20.式(IVb)的化合物：
[化10]
式中，n和X2如权利要求1所定义，
P1为C1-6烷氧基C1-6烷基；
P2、P3、P4、P5和P6各自独立地选自基团-Si(R53)3，R53各自独立地选自C1-10烷基以及C6-14芳基。
21.权利要求20所述的化合物，其中，
P1为C1-6烷氧基C1-6烷基；
P2、P3、P4、P5和P6为三甲基甲硅烷基。
22.式(VI)的化合物：
[化11]
式中，R42、m和n如权利要求1所定义，P1、P2、P3、P4、P5和P6如权利要求20所定义。
23.权利要求22所述的化合物，其中，
P1为C1-6烷氧基C1-6烷基；
P2、P3、P4、P5和P6为三甲基甲硅烷基。
24.式(XI)的化合物的结晶，其为一水合物，
[化12]
其在粉末X射线衍射图中，在3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4°和24.4°附近的衍射角(2θ)处具有峰。
25.权利要求24所述的式(XI)化合物的结晶，其是通过从丙酮和水的混合溶剂中结晶而获得的。
26.权利要求25所述的式(XI)化合物的结晶，其中，使用丙酮∶水的体积比为1∶3.5～1∶7的丙酮和水的混合溶剂。
27.式(XI)化合物的结晶，其为乙酸钠共结晶，
其在粉末X射线衍射图中，在4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°和22.0°附近的衍射角(2θ)处具有峰。
28.权利要求27所述的式(XI)化合物的结晶，其是通过从甲醇和异丙醇的混合溶剂中结晶而获得的。
29.式(XI)化合物的结晶，其为乙酸钾共结晶，
其在粉末X射线衍射图中，在5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4°和25.2°附近的衍射角(2θ)处具有峰。
30.权利要求29所述的式(XI)化合物的结晶，其是通过从甲醇和异丙醇的混合溶剂中结晶而获得的。
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