PT98344B - Processo para a obtencao de espirocetais labdanicos do tipo ambar cinzento - Google Patents

Processo para a obtencao de espirocetais labdanicos do tipo ambar cinzento Download PDF

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Description

II em que R representa um heteroátomo (oxigénio e/ou enxofre)
Os espirocetais labdânicos de fórmula geral I e II em que R = O são muito valiosos na indústria de perfumaria por a sua fragrância ser invulgarmente duradoira e intensa [G. Ohloff, in Fragrance Chemistry: The Science of the Sense of Smell, E. T. Theimer (Ed.), Academic Press, N.Y., 1982, p.535-573] e são utilizados como componentes essenciais de perfumes de qualidade [A. Boix Camps, Períumer & Flavouríst, 10, 15 (1985)]. Contudo, é conhecido que o espirocetal I com R = O é inodoro [E. Demole e H. West, Helv. Chim. Acta, 50, 1314 (1967); I. B. Bersuker et al., Nouv. J. Chimie, 9, 211 (1985)] e que o espirocetal II com R = O possui fragrância potente de âmbar cinzento [G. Ohloff, C. Vial, H. R. Wolf, K. Job, E. Jégou, J. Polonsky e E. Lederer, Helv. Chim. Acta, 63, 1932 (1980)].
Os processos de produção industrial destes compostos, em geral a partir de esclareol e de manool, conduzem a misturas dos espirocetais oxigenados I e II (R = 0). A preparação de I e II (R=O) foi descrita pela primeira vez por Schenk et al. [H. R. Schenk, H. Gutmann, O. Jeger e L. Ruzicka, Helv. Chim. Acta, 35, 817 (1952)] e foi patenteado [L. Ruzicka etal., Patente Americana 3,144,465 (1964)] um processo de síntese de uma mistura dos espirocetais oxigenados I e II (R = O) a partir de manool por epoxidação com ácido peracético, perbenzóico, monoperftálico, percanfórico ou perfórmico, seguida de oxidação, de preferência com tetróxido de ósmio e metaperiodato de sódio. Foi também descrito [E. Demole, Experientia, 20, 609 (1964)] um processo para a produção semi-industrial de uma mistura dos espirocetais oxigenados I e II (R = O) a partir de manool que combina a epoxidação por ácido perbenzóico com a ozonólise do epóxido resultante, sendo o produto assim obtido tratado com ácido p-toluenossulfónico. Estes métodos conduzem a misturas dos espirocetais I e II (R = O) com rendimentos não superiores a 30% e têm a desvantagem de utilizar reagentes tóxicos e/ou dispendiosos, para além de originarem misturas de compostos em que um dos componentes é inodoro, o que reduz o valor comercial do produto final para aplicação na indústria de perfumaria.
O processo da presente invenção permite a obtenção estereoespecífica e estereosselectiva dos compostos I e II e pode utilizar como matéria prima os diterpenos labdânicos de fórmula geral IV,
IV em que R = CCH3CHCOOR' ou R = CCH3OHCHCHR' com R'= CnH2n+1 θ em que η = 1-5, incluindo os ácidos anticopálico e copálico ou os ésteres alquílicos respectivos, ou manool, ou derivados deste, como o esclareol, através de um intermediário comum III,
III em que R-| = COCH3 e R2 representa um heteroátomo (oxigénio ou enxofre), e produzir a partir do composto de fórmula geral IV, com rendimentos de 70 a 90% exclusivamente 0 composto oxigenado de fórmula II ou, caso se deseje, misturas enriquecidas neste composto odorífero.
A oxidação do ácido anticopálico IV (R= E-CCH3CHCOOH) com um agente oxidante, como 0 permanganato de potássio na presença de um catalisador de transferência de fase, conduz à 14,15-dinorlabdan-8,17-en-13-ona V ν
em que R = COOH3, com rendimentos que atingem 90%, podendo obter-se em condições análogas 0 mesmo intermediário V a partir de manool, mas com rendimentos superiores e em tempo substancialmente inferior aos descritos na literatura [H. R. Schenk, H. Gutmann, 0. Jeger e L. Ruzicka, Helv. Chim. Acta, 35, 817-824 (1952); Ρ. K. Grante R. Hodges, J. Chem. Soc., 5274 (1960); Ρ. K. Grant e R. T. Weavers, Tetrahedron, 2386-2395 (1974); P. F. Vlad, Russian Chem. Rev., 51,644(1982)].
A epoxidação de V com um perácido, como o ácido m-cloroperbenzóico, em condições reaccionais compatíveis com substâncias instáveis em meio ácido, produz a epoxicetona 8a,17-epoxi-14,15-dinorlabdan-13-ona (III, R2=O) de modo estereosselectivo e com rendimentos superiores a 80%. A epoxicetona (III, R2=O) pode ser convertida com rendimentos elevados no tiirano (III, R2=S) por tratamento com um agente sulfurante, como por exemplo o sulfureto de trifenilfosfina ou tiazolidino-2-tiona.
O tratamento da epoxicetona III para produzir os compostos I e/ou II pode ser efectuado com ácidos orgânicos, como o ácido p -toluenossulfónico, ou com ácidos de Lewis, como o cloreto de zinco, em fase homogénea, em quantidade catalítica ou estequeométrica, ou com catalisadores ácidos minerais ou ácidos orgânicos, como o ácido oxálico, em suportes adequados, como óxido de silício ou resinas sulfónicas, ou ainda nos mesmos suportes desactivados, em aluminossilicatos de teor substancial em óxido de magnésio, ou zeólitos HY, na presença ou ausência de solvente, à temperatura ambiente ou por aquecimento. Os processos da presente invenção são ilustrados nos Exemplos seguintes, em que se descreve o processo global utilizando como materiais de partida o ácido anticopãlico, o anticopalato de metilo e o manool.
EXEMPLO 1
14,15-DINORLABDAN-8,17-EN-13-ONA (V, R= COCH3)A PARTIR DE ÁCIDO ANTICOPÁLICO OU DE ANTICOPALATO DE METILO
A uma solução de permanganato de potássio (700 mg) em água (7,5 ml) adicionou-se benzeno (4 ml) seguido de cloreto de trietilbenzilamónio (180 mg). A esta mistura foi adicionada com agitação permanente uma suspensão de ácido anticopálico (230 mg) em benzeno (1 ml) e aqueceu-se a 35-50°C durante 1 hora e 30 minutos. Destruiu-se o permanganato de potássio em excesso, acidificou-se com ácido clorídrico diluído, separou-se, lavou-se e secou-se a fase orgânica e removeu-se o solvente por destilação a pressão reduzida obtendo-se um óleo transparente (368,8 mg) que foi purificado por cromatografia em sílica para dar 14,15-dinorlabdan-8,17-en-13-ona como um óleo (203,4 mg; 88 %),
Md20 +22° (c. 0,01 mg, CDCI3), Bmáx1710 (C=O), 1635 (C=C), δ 1h (CDCI3): 0,67 (3H, s, 2O-CH3), 0,78 (3H, s, 19-CH3), 0,85 (3H, s, I8-CH3), 2,09 (3H, s,
COCH3), 4,81 e 4,42 ppm (2H, 2s, =CH2), m/z 262 (M+-), 247 (M -15), 219, 137, 104, 69,43. Em condições idênticas, obtem-se 0 mesmo produto a partir de anticopalato de metilo.
EXEMPLO 2
14,15-DINORLABDAN-8,17-EN-13-ONA (V, R=COCH3) A PARTIR DE MANOOL
A uma solução de manool (2,9 g) em diclorometano (20 ml) a 0-3°C foi adicionada lentamente uma suspensão de permanganato de potássio (3,1g) e cloreto de benziltrietilamónio (4,5 g) em diclorometano (90 ml). A mistura reaccional foi mantida a 0-20°C durante 8 horas, acidificada com ácido clorídrico concentrado e o permanganato em excesso destruído por adição de uma solução aquosa de sulfito de sódio. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca e concentrada a pressão reduzida para dar um óleo (2,72 g) contendo 90% de 14,15-dinorlabdan-8,17-en-13-ona, que após purificação cromatográfica foi caracterizada por métodos físicos e espectroscópicos (ver Exemplo 1).
EXEMPLO 3
8a,17-EPOXI-14,15-DINORLABDAN-13-ONA (III, Rf= COCH3, R2=O)
Uma solução de 14,15-dinorlabdan-8,17-en-13-ona (71,7 mg) em diclorometano (18 ml) foi adicionada a uma solução aquosa 0,5 M de bicarbonato de sódio (8,0 ml) seguida de adição lenta de ácido m-cloroperbenzóico (79,0 mg) com agitação permanente, à temperatura ambiente. Após 24 h, lavou-se a mistura reaccional sucessivamente com solução aquosa de sulfito de sódio, bicarbonato de sódio e água, sendo os extratos orgânicos reunidos, secos e concentrados a pressão reduzida para dar 8a,17-epoxi-14,15-dinorladban-13-ona (III, R=
COCH3) como um óleo (86%), δ 1H (CDCI3): 0,82 (3H, s, 2O-CH3), 0,82 (3H, s, 19-CH3), 0,89 (3H, s, I8-CH3), 2,10 (3H, 5, COCH3) 2,43-2,50 (2H, m,
CH2COCH3 ), 2,81 (1H, oU= 4,3, CH2O), 2,82 ppm (1H, ofc/, J= 4,3 ;J=1,25 , CH2O), m/z 278 (M+-).
EXEMPLO 4
8,13-EPITIOEPOXI-13,17-OXIDO-14,15-DINORLABDANOS (I e 11, 8,13R=S e
13,17R = O)
A uma solução contendo 8a,17-epoxi-14,15-dinorlabdan-13-ona (39 mg) e sulfureto de trifenilfosfina (41 mg) em benzeno seco (0,5 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (0,1 ml) a 20-25°C com agitação. Após 10 minutos adicionou-se carbonato de sódio anidro, agitou-se a mistura durante 15 minutos e filtrou-se obtendo-se uma mistura contendo os espirocetais oxigenados II (R = O) (60%), δ 1H: 0,80 (3H, s, 19-CH3), 0,89 (6H, s, 20-CH3 e
18- CH3), 1,41 (3H, s, I6-CH3), 3,35 (1H, d, J=7,5, 17-CH2 ),4,30 ppm(1H,4
J=7,5, 17-CH2 ); e I (R = O) (5%) δ 1H: 0,87 (3H, s, 20-CH3),0,88 (3H, s,
19- CH3), 1,09 (3H, s, I6-CH3), 1,43 (3H, s, I8-CH3), 3,32 (1H, d, J=Q,Q,
17-CH2), 3,77 ppm (1H, d, J=6,6, I7-CH2), epitioespirocetal I ( 8,13R=S e
13,17R = O)) (8%) caracterizado por δ 1H : 3,76 (1H, d, J=7,5, 17-CH2), 3,33 (1H, d,J=7,2 ,17-CH2), 1,41 (3H, s,18-CH3), 1,09 (3H, s, I6-CH3), 0,88 ppm (6H, s, 17-CH3 e 2O-CH3), m/z 294 (M+-) e epitioespirocetal II (8,13R =S e 13.17R = = 0) (23,4%) δ 1H: 0,80 (3H, s, I9-CH3 ), 0,88 (6H, s, 20-CH3 e18-CH3), 1,41 (3H, s, I6-CH3), 3,37 (1H, d, J=7,5, 17-CH2), 4,31 ppm (1H, d, J=7,5,
17- CH2), m/z 294 (M+·), 218 (100.0).
EXEMPLO 5
8a,13; 13, 17-DIOXI-14,15-DINORLABDANO (II, R = 0)
5.1 EM FASE HOMOGÉNEA COM ÁCIDO
Dissolveu-se epoxicetona III (R1 = COCH3, R2 = O) (4,3 mg) em diclorometano (2 ml) e adicionou-se cloreto de zinco (8,8 mg). Após 1 hora à temperatura ambiente, lavou-se a mistura reaccional com água, separou-se e secou-se a fase orgânica que após remoção do solvente conduziu ao espirocetal II (R = O) (97%) como um óleo, δ 1H: 0,80 (3H, s, I9-CH3), 0,89 (6H, s, 2O-OH3 e
18- CH3), 1,41 (3H, s, I6-CH3), 3,35 (1H, d, J=7,5, 17-CH2), 4,30 ppm (1H, d, J=7,5, 17-CH2), m/z 278 (M+-).
5.2 EM FASE HETEROGÉNEA COM SUPORTE SÓLIDO EM PRESENÇA DE SOLVENTE
Uma solução de epoxicetona III (R-j = COCH3, R2 = 0) (10 mg) em n-hexano seco (5 ml) foi adicionada a 10-25°C a um balão contendo vermiculite activada. Após transformação do material de partida, a solução foi filtrada e a vermiculite residual lavada com n-hexano. O filtrado foi seco e concentrado a pressão reduzida para dar espirocetal II (R = O) (90%), δ *Η: 0,80 (3H, s, I9-CH3), 0,89 (6H, s, 2O-CH3 e I8-OH3), 1,41 (3H, s, I6-CH3), 3,35 (1H, d, J=7,5, 17-0¾).
4,30 ppm (1H, d, J=7,5, 17-CH2 ) e espirocetal I (R = O) (5%) δ 1H: 0,87 (3H, s, 2O-CH3), 0,88 (3H, s, I9-CH3), 1,09 (3H, s, I6-CH3), 1,43 (3H, s, I8-CH3), 3,32 (1H, d, J=6,6, 17-CH2), 3,77 ppm (1H, d, J=6,6, 17-CH2).
EXEMPLO 6
8β,13; 13,17-DIOXI-14,15-DINORLABDANO (I, R = O)
6.1 EM FASE HOMOGÉNEA COM ÁCIDO
A uma solução de epoxicetona III (R-| = COCH3, R2 = O) (10 mg) em tolueno seco (2-5ml) adicionou-se ácido p-toluenossulfónico anidro (7 mg) e a mistura reaccional foi mantida à temperatura ambiente com agitação durante algumas horas ou aquecida imediatamente ao refluxo até desaparecimento completo do material de partida, obtendo-se conversão quantitativa da epoxicetona no espirocetal 8p,13;13,17-dioxi-14,15-dinorlabdano I (R = O) identificado por análise espectroscópica de ressonância magnética nuclear de protão e espectrometria de massa (ver 6.2)
6.2 EM FASE HETEROGÉNEA COM SUPORTE SÓLIDO NA AUSÊNCIA DE
SOLVENTE
O catalisador (silica gel 230-400 mesh, 0,4g; óxido de alumínio neutro, Brockmann, actividade 1,150 mesh, 50 Â, 0,4g; silicalite 0,5g; alumina básica, actividade I, 1,0 g, 230-400 mesh; vermiculite activada, 0,1 g) foi adicionado a uma solução de epoxicetona III (R-| = COCH3, R2 = O) (6 mg) em éter do petróleo seco (3 ml), 0 solvente foi removido e a mistura remanescente foi aquecida a 150-200°C durante 1-4 h. Adição de solvente, filtração da suspensão e concentração do filtrado originou 0 cetal I (R = O) como um um óleo (6,0 mg;
100%), δ 1H; 0,87 (3H, s, 2O-CH3), 0,88 (3H, s, I9-CH3), 1,09 (3H, s, I6-CH3), 1,43 (3H, s, I8-CH3), 3,32 (1H, d J=6,6, 17-CH2), 3,77 ppm (1H, d, J=Q,Q,
17-CH2), m/z 278 (M+-).
EXEMPLO 7
8p,13;13,17-DIOXI-14,15-DINORLABDANO (I, R = O) e 8a,13; 13,17-DIOXI-14,15DINORLABDANO (II, R = O)
A uma suspensão de sílica gel 60 (230-400 mesh, 0,11 g) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionada uma solução aquosa de ácido oxálico 10% (0,8 ml) e solução de epoxicetona III (R-j = COCH3, R2 = O) (2,4 mg) em diclorometano (1 ml). Após refluxo da mistura durante 24 horas, a mistura reaccional foi tratada com bicarbonato de sódio e a fase orgânica separada, seca e concentrada para dar uma mistura de espirocetais I (R = O) (25%) e II (R = O) (70%), identificados por comparação com amostras autênticas.

Claims (13)

1 - Um processo para a produção de compostos de fórmulas gerais I e II,
II em que R representa um heteroátomo (oxigénio e/ou enxofre), caracterizado pela ciclização intramolecular da epoxicetona ou seu análogo sulfurado de fórmula geral III, em que Rj = COCH3 e R2 representa um heteroátomo (oxigénio ou enxofre)
111 na presença de um catalisador sólido activado por ácido ou tratamento térmico sob vácuo, ou um catalisador ácido de Lewis, e na ausência de solvente ou com um solvente orgânico, à temperatura ambiente ou com aquecimento.
2- Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 catalisador sólido ser sílica, alumina, silicalite, vermiculite, zeólitos HY ou outro sólido microporoso de características comparáveis.
3- Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido de Lewis preferido ser o cloreto de zinco.
4 - Um processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por o catalisador sólido preferencial possuir um teor substancialmente elevado de óxido de magnésio e o solvente preferencial ser n-hexano para produzir quantitativamente o composto II.
5- Um processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o catalisador sólido ser preferencialmente activado por acçâo do calor na gama 100-250°C sob vácuo.
6 - Um processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por o catalisador sólido ou ácido de Lewis reagir em presença de um solvente orgânico para produzir quantitativamente o composto II.
7 - Um processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por o catalisador sólido reagir na ausência de solvente a 100-200°C para produzir quantitativamente o composto I.
8 - Um processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por o catalisador sólido ser activado por ácido e reagir na presença de um solvente orgânico a quente para produzir misturas enriquecidas (>60%) no composto II.
9- Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o intermediário III ser produzido com rendimento >80% a partir de V em que R = COCH3, por epoxidação com ácido m-cloroperbenzóico em meio tamponado.
10- Um processo de acordo com as reivindicações 1 e 9, caracterizado por o agente tamponizante preferido ser 0 bicarbonato de sódio.
11- Um processo de acordo com as reivindicações 1 e 9, caracterizado por 0 composto V ser obtido em rendimento que pode atingir 90% a partir de um diterpeno labdânico de fórmula geral IV, iv em que R é um grupo álcool terciário alílico ou grupo alquilo esterificado por um ácido vinílico, por oxidação com permanganato com catálise por transferência de fase e controlo de pH.
12 - Um processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por IV ser ácido anticopálico, ácido copálico ou seus ésteres,
13 - Um processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por 0 éster ser um éster metílico.
PT98344A 1991-07-17 1991-07-17 Processo para a obtencao de espirocetais labdanicos do tipo ambar cinzento PT98344B (pt)

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