NO342907B1 - Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av integraseinhibitorer - Google Patents
Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av integraseinhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO342907B1 NO342907B1 NO20091415A NO20091415A NO342907B1 NO 342907 B1 NO342907 B1 NO 342907B1 NO 20091415 A NO20091415 A NO 20091415A NO 20091415 A NO20091415 A NO 20091415A NO 342907 B1 NO342907 B1 NO 342907B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- converted
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 158
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 17
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YAOZCMANASAVFN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC=C1C=O YAOZCMANASAVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJJBSBKRXUVBMX-UHFFFAOYSA-N magnesium;butane Chemical compound [Mg+2].CCC[CH2-].CCC[CH2-] KJJBSBKRXUVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHNWUQFTJNJVNU-UHFFFAOYSA-N magnesium;butane;ethane Chemical compound [Mg+2].[CH2-]C.CCC[CH2-] YHNWUQFTJNJVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004796 dialkyl magnesium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- YZMVLKJJJCMVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC(=O)C2=C1 YZMVLKJJJCMVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 19
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 19
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 16
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 4
- FJFFPLISNMPUFF-DUSLRRAJSA-N 6-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-2,4-dioxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F FJFFPLISNMPUFF-DUSLRRAJSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NEGXJEZDASAQHQ-UHFFFAOYSA-N CCCCO.CCCC[Mg]CC Chemical compound CCCCO.CCCC[Mg]CC NEGXJEZDASAQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical group OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007929 acylimidazolides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N chlorodimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)Cl YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- OIKHZBFJHONJJB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(phenyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C1=CC=CC=C1 OIKHZBFJHONJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/28—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds from acetals, e.g. by dealcoholysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/18—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen tilveiebringer syntesefremgangsmåter og syntesemellomprodukter som kan brukes til å fremstille 4-oksokinolonforbindelser som har nyttige integraseninhiberende egenskaper.
Description
Oppfinnelsens bakgrunn
Internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2004/046115 tilveiebringer visse 4-oksokinolonforbindelser som er anvendbare som HIV-integraseinhibitorer.
Forbindelsene er rapportert å være anvendbare som anti-HIV-midler.
Internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2005/113508 tilveiebringer visse spesifikke krystallinske former av én av disse 4-oksokinolon-forbindelsene, 6-(3-klor-2-fluorbenzyl)-1-[(S)-1-hydroksymetyl-2-metylpropyl]-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolon-3-karboksylsyre. De bestemte krystallinske formene er rapportert å ha utmerket fysisk og kjemisk stabilitet sammenlignet med andre fysiske former av forbindelsen.
Det er for tiden et behov for forbedrede fremgangsmåter for fremstilling av 4-oksokinolon-forbindelsene rapportert i internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2004/046115 og i internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2005/113508. Særlig er det et behov for nye syntesemetoder som er enklere eller mindre kostbare å utføre, som gir et økt utbytte eller som eliminerer bruken av toksiske eller kostbare reagenser.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye syntesefremgangsmåter og syntesemellomprodukter som er anvendbare til fremstilling av 4-oksokinolonforbindelsene rapportert i internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2004/046115 og i internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2005/113508.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen ved én utførelsesform en forbindelse med formel 3:
eller et salt derav.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel 5a:
eller et salt derav.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 3:
eller et salt derav, som omfatter å omdanne en tilsvarende forbindelse med formel 2:
eller et salt derav til forbindelsen med formel 3 eller et salt derav.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 9:
hvor R er C1-C6-alkyl, som omfatter å ringslutte en tilsvarende forbindelse med formel 8:
Oppfinnelsen tilveiebringer også andre syntesefremgangsmåter og syntesemellomprodukter som er beskrevet her, som er anvendbare til fremstilling av 4-oksokinonforbindelsene.
Nærmere beskrivelse
De følgende definisjoner er brukt, med mindre annet er beskrevet: halo er fluor, klor, brom eller jod. Alkyl betegner både rettkjedede og forgrenede grupper, men henvisning til et slikt enkeltradikal som propyl omfatter bare det rettkjedede radikal, idet en slik isomer med forgrenet kjede som isopropyl er spesifikt henvist til.
Det vil forstås av de som har fagkunnskaper på området at en forbindelse som har et kiralt sentrum, kan foreligge i og være isolert i optisk aktive og racemiske former. Noen forbindelser kan oppvise polymorfisme. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåter for fremstilling av enhver racemisk, optisk aktiv, polymorf, tautomer eller stereoisomer form, eller blandinger derav, av en forbindelse beskrevet her, idet det er godt kjent på fagområdet hvordan man skal fremstille optisk aktive former (f.eks. ved oppløsning av den racemiske formen ved hjelp av rekrystalliseringsteknikker, ved hjelp av syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, ved hjelp av kiral syntese eller ved hjelp av kromatografisk separasjon under anvendelse av en kiral stasjonær fase).
Bestemte og foretrukne verdier angitt nedenfor for radikaler, substituenter og områder er kun for illustrasjon; de utelukker ikke andre definerte verdier eller andre verdier innenfor definerte områder for radikalene og substituentene.
Nærmere bestemt kan C1-C6-alkyl være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, pentyl, 3-pentyl eller heksyl.
En bestemt verdi for Ra er metyl.
En bestemt verdi for Rb er metyl.
En bestemt verdi for Rc er 1-imidazolyl.
En bestemt verdi for R er etyl.
Ved én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 3:
eller et salt derav som omfatter å omdanne en tilsvarende forbindelse med formel 2:
eller et salt derav til forbindelsen med formel 3 eller et salt derav. Som illustrert nedenfor kan reaksjonen passende utføres ved å kombinere forbindelse 2 med et polart aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran) og avkjøle blandingen til under romtemperatur (f.eks. til ca. -20 °C).
3
Denne blandingen kan behandles med et første organometallisk reagens (f.eks. et dialkylmagnesium-, dialkylsink-, alkylmagnesiumhalogenid-, trialkylaluminum- eller et metallhydridereagens) for å danne et karboksylatsalt. For eksempel kan blandingen behandles med ca. 0,5 ekvivalenter av dibutylmagnesium eller butyletylmagnesium, eller ca. én ekvivalent av butyletylmagnesium-butanol-addisjonsprodukt, hvorved man får forbindelse A. Den resulterende blanding kan kombineres med et andre organometallisk reagens (f.eks. et alkyllitium- eller alkylmagnesiumhalogenid) for å danne en organometallisk forbindelse (forbindelse B1 eller B2). Vanligvis utføres dette ved en redusert temperatur for å påvirke metall-/halogenutbytting. For eksempel kan den resulterende blanding kombineres med ca. 1,2-2,2 ekvivalenter av et alkyllitium (f.eks. ca. 1,8 ekvivalenter n-butyllitium eller tert.-butyllitium) ved ca. -50 ± 50 ºC, hvorved man får en organolitiumforbindelse (forbindelse B1). Ved én utførelsesform av oppfinnelsen kan metal-/halogenutbyttingsreaksjonen utføres ved en temperatur på ca. -20 ± 20 ºC. Forløpet av metall-/halogenutbyttingsreaksjonen kan overvåkes ved hjelp av hvilken som helst teknikk (f.eks. ved hjelp av HPLC). Etter fullførelse av omsetningen kan 3-klor-2-fluorbenzaldehyd (ca. 1,3 ekvivalenter) tilsettes. Forløpet av addisjonsreaksjonen kan overvåkes ved hjelp av hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av HPLC). Forbindelse 3 kan isoleres ved hjelp av hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av kromatografi eller krystallisasjon). Denne metoden unngår eventuelle forurensningsutslipp og kostnaden forbundet med bruk av andre reagenser (f.eks. overgangsmetaller slik som palladiumreagenser).
Ved én utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel 2 eller et salt derav ved å bromere 2,4-dimetoksybenzosyre. Reaksjonen kan utføres ved å anvende standard bromeringsbetingelser.
Ved én utførelsesform av oppfinnelsen omdannes en forbindelse med formel 3 eller et salt derav til en forbindelse med formel 4:
eller et salt derav. Ca. 1 til 5 hydridekvivalenter av et silanreduksjonsmiddel (f.eks. fenyldimetylsilan, polymetylhydrosiloksan eller klordimetylsilan, eller et trialkylsilan slik som trietylsilan) kombineres med en egnet syre (f.eks. trifluoreddiksyre, trifluormetansulfonsyre eller eddiksyre). Omsetningen kan passende utføres ved å anvende ca.
1,2 til 2,0 hydridekvivalenter av trietylsilan og ca. 5 til 10 ekvivalenter av trifluoreddiksyre. Til denne blandingen tilsettes forbindelse 3 eller et salt derav. Forbindelse 3 eller et salt derav kan passende tilsettes til blandingen ved en redusert temperatur, for eksempel ca. 0 ± 10 °C. Forløpet av reaksjonen kan overvåkes ved hjelp av hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av HPLC). Etter fullførelse av omsetningen kan forbindelse 4 eller et salt derav ved å anvende hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av kromatografi eller krystallisasjon). Forbindelse 4 eller et salt derav kan også fremstilles ved å tilsette trifluoreddiksyre til forbindelse 3 i et egnet oppløsningsmiddel, og så tilsette et silanreduksjonsmiddel, hvorved man får forbindelse 4.
Alternativt kan forbindelse 4 eller et salt derav fremstilles ved å danne en tilsvarende organometallisk forbindelse fra forbindelse 2 og omsette den organometalliske forbindelsen med forbindelse 11:
hvor Ry er en egnet uttredende gruppe (f.eks. et triflat, mesylat, tosylat eller brosylat, etc.).
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen omdannes forbindelsen med formel 4 eller et salt derav til en forbindelse med formel 5’:
eller et salt derav, hvor Rc er en uttredende gruppe. Den funksjonelle karboksylsyregruppen i forbindelse 4 kan omdannes til en aktivert art, for eksempel et syreklorid eller et acylimidazolid (forbindelse 5’) ved behandling med et egnet reagens slik som for eksampel tionylklorid, oksalylklorid, cyanurinsyreklorid eller 1,1’-karbonyldiimidazol i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen eller tetrahydrofuran). Enhver egnet uttredende gruppe Rc kan inkorporeres i molekylet, forutsatt at forbindelsen med formel 5’ deretter kan omdannes til en forbindelse med formel 6. Omsetningen kan passende utføres ved å anvende ca. 1 ekvivalent av 1,1’-karbonyldiimidazol i tetrahydrofuran.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan en forbindelse med formel 5’ eller et salt derav omdannes til en forbindelse med formel 6:
eller et salt derav, hvor R er C1-C6-alkyl. For eksampel kan en forbindelse med formel 5’ kombineres med ca. 1 til 5 ekvivalenter av et monoalkylmalonatsalt og ca. 1 til 5 ekvivalenter av et magnesiumsalt i et egnet oppløsningsmiddel. En forbindelse med formel 5’ kan passende kombineres med ca. 1,7 ekvivalenter av kaliummonoetylmalonat og ca. 1,5 ekvivalenter magnesiumklorid. En egnet base, for eksempel trietylamin eller imidazol, kan tilsettes til reaksjonsblandingen. Omsetningen kan passende utføres ved en forhøyet temperatur (f.eks. ca. 100 ± 50 ºC) og overvåkes med hensyn på fullførelse ved hjelp av hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av HPLC). Etter fullførelse av omsetningen kan forbindelse 6 isoleres ved å anvende hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av kromatografi eller krystallisasjon). Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsen med formel 6 eller et salt derav omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel 7:
hvor Ra og Rb begge er uavhengig av hverandre C1-C6-alkyl; og R er C1-C6-alkyl.
Forbindelse 6 kan omdannes til en aktivert alkylidenanalog, slik som forbindelse 7, ved behandling med en formiatgruppedonor, slik som et dimetylformamidedialkylacetal (f.eks. dimetylformamiddimetylacetal) eller et trialkylortoformiat. Omsetningen kan passende utføres ved en forhøyet temperatur (f.eks. ca. 100 ± 50 ºC). Denne reaksjonen kan akselereres ved tilsetning av en syrekatalysator slik som for eksempel en alkansyre, a benzosyre, en sulfonsyre eller en mineralsyre. Ca. 500 ppm til 1 % eddiksyre kan passende brukes. Forløpet av omsetningen kan overvåkes ved hjelp av hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av HPLC). Forbindelse 7 kan isoleres eller den kan brukes direkte for å fremstille en forbindelse med formel 8 som beskrevet nedenfor.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsen med formel 7 omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel 8:
hvor R er C1-C6-alkyl. Forbindelse 7 kan kombineres med (S)-2-amino-3-metyl-1-butanol (S-Valinol, ca. 1,1 ekvivalenter), hvorved man får forbindelse 8. Reaksjonsforløpet kan overvåkes ved hjelp av hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av HPLC).
Forbindelsen med formel 8 kan isoleres eller brukes direkte til å fremstille en forbindelse med formel 9 som beskrevet nedenfor.
Ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 9:
hvor R er C1-C6-alkyl, som omfatter å ringslutte en tilsvarende forbindelse med formel 8: Forbindelse 8 kan ringsluttes til forbindelse 9 ved behandling med et silyleringsreagens (f.eks. N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid eller heksametyldisilazan). Omsetningen kan utføres i et polart aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon eller acetonitril). Et salt (f.eks. kaliumklorid, litiumklorid, natriumklorid eller magnesiumklorid) kan tilsettes for å akselerere reaksjonen. Vanligvis tilsettes ca. 0,5 ekvivalenter av et salt slik som kaliumklorid. Omsetningen kan utføres ved en forhøyet temperatur (f.eks. en temperatur på ca. 100 ± 20 °C) om nødvendig, for å oppnå en passende reaksjonstid.
Reaksjonsforløpet kan overvåkes ved hjelp av hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av HPLC). Under opparbeidelsen kan det brukes en syre for å hydrolysere eventuelle silyleter som dannes på grunn av omsetning av silyleringsreagenset med alkoholresten i forbindelse 8. Typiske syrer omfatter mineralsyrer, sulfonsyrer eller alkanosyrer. Én bestemt syre som kan brukes er vandig saltsyre. Etter fullførelse av hydrolysen kan forbindelse 9 isoleres ved hjelp av hvilken som helst egnet metode (f.eks. ved hjelp av kromatografi eller krystallisasjon). Ved omdannelsen ovenfor beskytter silyleringsreagenset kortvarig alkoholen og fjernes deretter. Dette fjerner behovet for separate beskyttelses- og avbeskyttelsestrinn, og øker derved effektiviteten ved omdannelsen.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen omdannes forbindelsen med formel 9 til en forbindelse med formel 10:
Forbindelse 9 kan omdannes til forbindelse 10 ved behandling med en egnet base (f.eks. kaliumhydroksid, natriumhydroksid eller litiumhydroksid). For eksempel kan det passende brukes ca. 1,3 ekvivalenter kaliumhydroksid. Denne omsetningen kan utføres i et hvilket som helst egnet oppløsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran, metanol, etanol eller isopropanol, eller en blanding derav. Oppløsningsmidlet kan også omfatte vann. En blanding av isopropanol og vann kan passende også brukes. Reaksjonsforløpet kan overvåkes ved hjelp av hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av HPLC). Det først dannede karboksylatsalt kan nøytraliseres med behandling med en syre (f.eks. saltsyre eller eddiksyre). For eksempel kan ca. 1,5 ekvivalenter eddiksyre passende brukes. Etter nøytralisering kan forbindelse 10 ved å anvende hvilken som helst egnet teknikk (f.eks. ved hjelp av kromatografi eller krystallisasjon).
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsen med formel 10 kan krystalliseres ved å tilsette et kimkrystall til en oppløsning som omfatter forbindelsen med formel 10. Internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2005/113508 tilveiebringer visse bestemte krystallformer av 6-(3-klor-2-fluorbenzyl)-1-[(S)-1-hydroksymetyl-2-metylpropyl]-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolon-3-karboksylsyre. Hele innholdet i internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2005/113508 er inkorporert her ved henvisning (se særlig sidene 12-62). De bestemte krystallformene er der identifisert som krystallform II og krystallform III. Krystallform II har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske diffraksjonstopper ved diffraksjonsvinkler 2θ(º) på 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 og 25,22, som målt ved hjelp av et røntgenpulverdiffraktometer. Krystallform III har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske diffraksjonstopper ved diffraksjonsvinkler 2θ(º) på 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16, og 25,74, som målt ved hjelp av et røntgenpulverdiffraktometer. Internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2005/113508 beskriver også hvordan man kan fremstille en krystallform av 6-(3-klor-2-fluorbenzyl)-1-[(S)-1-hydroksymetyl-2-metylpropyl]-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolon-3-karboksylsyre som har en ekstrapolert inntredelsestemperatur på ca. 162,1 ºC, samt hvordan man kan fremstille et kimkrystall som har en krystallrenhet som ikke er mindre enn ca. 70 %. Kimkrystaller av 6-(3-klor-2-fluorbenzyl)-1-[(S)-1-hydroksymetyl-2-metylpropyl]-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolon-3-karboksylsyre kan følgelig eventuelt fremstilles som beskrevet i internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2005/113508. På fordelaktig måte tilveiebringer fremgangsmåten illustrert i reaksjonsskjema I nedenfor en råblanding av forbindelse 10 som kan krystalliseres direkte slik at krystallform III fås uten ytterligere rensing (f.eks. uten den tidligere dannelse av en slik annen polymorf som krystallform II, eller uten noen annen form for forutgående rensing), se eksempel 6 nedenfor.
I tilfeller hvor forbindelsene som er identifisert her er tilstrekkelig basiske eller sure til å danne stabile syre- eller basesalter, tilveiebringer oppfinnelsen også salter av slike forbindelser. Slike salter kan være anvendbare som mellomprodukter, for eksempel for rensing av slike forbindelser. Eksempler på anvendbare salter inkluderer organiske syreaddisjonssalter dannet med syrer, for eksempel tosylat, metansulfonat, acetat, sitrat, malonat, tartarat, suksinat, benzoat, askorbat, α-ketoglutarat og α-glyserofosfat. Egnede uorganiske salter kan også dannes, inkludert hydroklorid-, sulfat-, nitrat-, bikarbonat- og karbonatsalter.
Salter kan oppnås ved å anvende standardfremgangsmåter som er godt kjent fra tidligere, for eksempel ved å omsette en tilstrekkelig basisk forbindelse, slik som et amin, med en egnet syre som gir et anion. Det kan også lages alkalimetallsalter (f.eks. natrium, kalium eller litium) eller jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium- eller magnesiumsalter) av for eksempel karboksylsyrer.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved hjelp av de følgende ikke-begrensende eksempler. En integraseinhibitor med formel 10 kan fremstilles som illustrert i det følgende reaksjonsskjema 1.
REAKSJONSSKJEMA 1
Eksempel 1: Fremstilling av forbindelse 3
Forbindelse 2 (10 g) ble kombinert med 192 ml THF og det ble avkjølt til -20 °C. Blandingen ble behandlet suksessivt med 21 ml 1 M dibutylmagnesiumoppløsning i heptan og 19,2 ml of 2,5 M n-butyllitiumoppløsning i heksan mens temperaturen ble holdt ved -20 °C. 3-klor-2-fluorbenzaldehyd (7,3 g) ble tilsatt og blandingen fikk varmes opp til 0 °C. Etter 2 timer ved den temperaturen ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 55 ml 2 M saltsyre. Fasene ble separert og den organiske fasen ble ekstrahert med 92 ml etylacetat. De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med 92 ml mettet vandig natriumklorid. Den organiske fasen ble konsentrert og produktet utfelt ved tilsetning av 200 ml heptan. Oppslemmingen ble filtrert og produktet lufttørket, hvorved man fikk forbindelse 3:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,15 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Alternativt kan forbindelse 3 fremstilles som følger.
Forbindelse 2 (20 g) ble kombinert med 300 ml THF og det ble avkjølt til -20 °C. Blandingen ble behandlet suksessivt med oppløsning av 75,93 g ml butyletylmagnesiumbutanoladdisjonsprodukt (BEM-B) i heptan og 35,08 g 28 vekt% t-butyllitiumoppløsning i heptan mens temperaturen ble holdt ved -20 °C. 3-klor-2-fluorbenzaldehyd (15,80 g) ble tilsatt og blandingen fikk varmes opp til 0 °C. Etter 2 timer ved den temperaturen ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 2 M saltsyre. Fasene ble separert og den organiske fasen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og produktet ble utfelt ved tilsetning av MTBE. Oppslemmingen ble filtrert og produktet lufttørket, hvorved man fikk forbindelse 3 (18,00 g; 69,1 % utbytte):<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,15 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Forbindelse 3 kan også fremstilles som illustrert i det følgende reaksjonsskjema.
Forbindelse 14 (10 g) ble kombinert med 28 ml THF og 9 ml bisdimetylaminoetyleter før det ble avkjølt til 0 °C. Isopropylmagnesiumklorid (22,9 ml av en 2,07 M oppløsning i THF) ble tilsatt og blandingen fikk varmes opp til romtemperatur over natten. Ytterligere isopropylmagnesiumklorid (5 ml) ble tilsatt for å forbedre omdannelse før 3-klor-2-fluorbenzaldehyd (4,4 ml) ble tilsatt. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 timer ble 38,6 g av en 14 vekt% THF-oppløsning av isopropylmagnesiumklorid-litiumklorid-kompleks tilsatt. Etter omrøring over natten ved omgivelsestemperatur ble CO2-gass boblet inn i reaksjonsblandingen. Da omdannelsen var fullstendig ble reaksjonen stanset med 2 M saltsyre til pH <3. Fasene ble separert og den organiske fasen ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med mettet vandig natriumklorid. Den organiske fasen ble konsentrert og produktet utfelt ved tilsetning av MTBE. Oppslemmingen ble filtrert og produktet lufttørket, hvorved man fikk forbindelse 3:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,15 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Forbindelse 3 kan også fremstilles som illustrert i det følgende reaksjonsskjema.
Eksempel 2: Fremstilling av forbindelse 4.
Trietylsilan (6,83 g) ble tilsatt til trifluoreddiksyre (33,13 g) som var blitt avkjølt på forhånd i et isbad. Forbindelse 3 (10 g) ble tilsatt til blandingen mens temperaturen ble holdt under 15 °C. Etter omrøring i 2 timer ble MTBE tilsatt for å utfelle produktet. Oppslemmingen ble filtrert og produktet vasket med ytterligere MTBE. Etter tørking ble 9,12 g av forbindelse 4 isolert:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,11 (br s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 8H).
Alternativt kan forbindelse 4 fremstilles som følger.
Trietylsilan (7,50 g) ble tilsatt til trifluoreddiksyre (49,02 g) som var blitt avkjølt på forhånd i et isbad. Forbindelse 3 (14,65 g) ble tilsatt til blandingen mens temperaturen ble holdt under 15 °C. Etter omrøring i 1 time ble en oppløsning av 17,63 g natriumacetat i 147 ml metanol tilsatt. Blandingen ble varmet opp til refluks i 3 timer og så avkjølt til 0 °C. Oppslemmingen ble filtrert og produktet vasket med ytterligere metanol. Etter tørking ble 12,3 g av forbindelse 4 (89,7 % utbytte) isolert:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,11 (br s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 8H).
Eksempel 3: Fremstilling av forbindelse 5a.
Imidazol (0,42 g) og 1,1’-karbonyldiimidazol (5,49 g) ble oppslemmet i 30 ml THF ved omgivelsestemperatur. Forbindelse 4 (10 g) ble tilsatt i én porsjon og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur inntil omsetningen var fullstendig som sett ved hjelp av HPLC. Den resulterende oppslemming ble filtrert og de faste stoffene vasket med MTBE. De faste stoffene ble tørket, hvorved man fikk forbindelse 5a:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,99 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Eksempel 4: Fremstilling av forbindelse 6a.
Imidazol (0,42 g) og 1,1’-karbonyldiimidazol (5,49 g) ble oppslemmet i 30 ml THF ved omgivelsestemperatur. Forbindelse 5a (10 g) ble tilsatt i én porsjon og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer for å danne en oppslemming av forbindelse 5a. I en separat kolbe ble 8,91 g kaliummonoetylmalonat oppslemmet i 40 ml THF.
Magnesiumklorid (4,40 g) ble tilsatt og den resulterende oppslemming ble varmet opp til 55 °C i 90 minutter. Oppslemmingen av forbindelse 5a ble overført til blandingen av magnesiumklorid og kaliummonoetylmalonat, og det ble omrørt ved 55 °C over natten. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og reaksjonen stanset ved dråpevis tilsetning av 80 ml 28 vekt% vandig H3PO4. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket suksessivt med vandige oppløsninger av NaHSO4, KHCO3 og NaCl. Den organiske fasen ble konsentrert til en olje og så saminndampet med etanol. Det resulterende faste stoff ble oppløst i 30 ml etanol og 6 ml vann. Forbindelse 6a ble krystallisert ved avkjøling. Det faste stoff ble isolert ved filtrering og produktet ble vasket med vandig etanol. Etter tørking ble forbindelse 6a erholdt:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,51 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 8H), 3,81 (s, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Alternativt kan forbindelse 6a fremstilles som følger.
Karbonyldiimidazol (10,99 g) ble oppslemmet i 60 ml THF ved omgivelsestemperatur. Forbindelse 4 (20 g) ble tilsatt i én porsjon og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter for å danne en oppslemming av forbindelse 5a. I en separat kolbe ble 15,72 g kaliummonoetylmalonat oppslemmet i 100 ml THF.
Magnesiumklorid (6,45 g) ble tilsatt og den resulterende oppslemming ble varmet opp til 55 °C i 5 timer. Oppslemmingen av forbindelse 5a ble overført til blandingen av magnesiumklorid og kaliummonoetylmalonat, og det ble omrørt ved 55 °C over natten. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og helt over i 120 ml 28 vekt% vandig H3PO4. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket suksessivt med vandige oppløsninger av KHCO3 og NaCl. Den organiske fasen ble konsentrert til en olje og så saminndampet med etanol. Den resulterende faste stoff ble oppløst i 100 ml etanol og 12 ml vann. Forbindelse 6a ble krystallisert ved hjelp av avkjøling. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og produktet ble vasket med vandig etanol. Etter tørking ble det erholdt 21,74 g av forbindelse 6a (89 % utbytte):<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,51 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 8H), 3,81 (s, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 5: Fremstilling av forbindelse 9a.
Forbindelse 6a (20 g) ble omrørt med 6,6 g dimetylformamiddimetylacetal, 66 g toluen og 0,08 g iseddik. Blandingen ble varmet opp til 90 °C i 4 timer. Blandingen ble så avkjølt til omgivelsestemperatur og 5,8 g (S)-2-amino-3-metyl-1-butanol ble tilsatt.
Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time før den ble konsentrert til en tykk olje. Dimetylformamid (36 g), kaliumklorid (1,8 g) og bis(trimetylsilyl)acetamid (29,6 g) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 90 °C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 200 g diklormetan. Fortynnet saltsyre (44 g, ca. 1 N) ble tilsatt og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 min. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket suksessivt med vann, vandig natriumbikarbonat og vann. Oppløsningsmidlet ble skiftet ut til acetonitril og volumet ble regulert til 160 ml. Blandingen ble varmet opp til klarhet, svakt avkjølt, tilsatt krystallkim og avkjølt for å krystallisers forbindelse 9a. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med ytterligere kaldt acetonitril. Vakuum ørking ga forbindelse 9a:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,61 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 5,10 (br s, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 2,28 (br s, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Alternativt kan forbindelse 9a fremstilles som følger.
Forbindelse 6a (50 g) ble omrørt med 17,5 g dimetylformamiddimetylacetal, 90 g DMF og 0,2 g iseddik. Blandingen ble varmet opp til 65 °C i 3 timer. Blandingen ble så avkjølt til omgivelsestemperatur og 14,5 g (S)-2-amino-3-metyl-1-butanol og 25 g toluen ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten før den ble konsentrert ved destillasjon. Kaliumklorid (4,5 g) og bis(trimetylsilyl)acetamid (80,2 g) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 90 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 250 g diklormetan. Fortynnet saltsyre (110 g av ca. 1 N) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket suksessivt med vann, vandig natriumbikarbonat og vann. Oppløsningsmidlet ble skiftet ut med acetonitril ved destillasjon. Blandingen ble varmet opp til klarhet, svakt avkjølt, tilsatt krystallkim og avkjølt for å krystallisere forbindelse 9a. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med ytterligere kaldt acetonitril. Vakuumtørking ga 48,7 g (81 % utbytte) av forbindelse 9a:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,61 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 5,10 (br s, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 2,28 (br s, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Eksempel 6: Fremstilling av forbindelse 10.
Forbindelse 9a (6,02 g) ble oppslemmet i 36 ml isopropanol og 24 ml vann, Vandig kaliumhydroksid (2,04 g av 45 vekt% oppløsning) ble tilsatt og blandingen varmet opp til 40 °C. Etter 3 timer ble 1,13 g iseddik tilsatt og blandingen ble krystallisert med 10 mg av forbindelse 10. Blandingen ble avkjølt i et isbad i 2 timer og det faste stoffet ble isolert ved filtrering. Filterkaken ble vasket med vandig isopropanol og tørket, hvorved man fikk forbindelse 10:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 15,42 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,23 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,18 (br s, 1H), 4,86 (br s, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97-3,96 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 1H), 2,36 (br s, 1H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Eksempel 8. Fremstilling av en forbindelse med formel 3.
Forbindelse 2 kombineres med vannfritt tetrahydrofuran og varmes opp for å danne en oppløsning eller tynn oppslemming. Blandingen avkjøles til -20 til -30 °C og butyletylmagnesium i heptan tilsettes. I en separat reaktor kombineres n-butyllitium i heksan med kaldt (-20 til -30 °C) tetrahydrofuran. Oppslemmingen av forbindelse 2 og butyletylmangesium overføres til n-butyllitiumoppløsningen mens blandingen holdes ved -20 til -30 °C. Utbyttingsreaksjonen mellom litium og halogen overvåkes med hensyn på fullførelse ved hjelp av HPLC. Så snart den er fullført tilsettes en oppløsning av 3-klor-2-fluorbenzaldehyd i tetrahydrofuran. Etter 1 time varmes blandingen opp til 0 °C og overvåkes ved hjelp av HPLC med hensyn på reaksjonsfullførelse. Så snart den er fullført stanses reaksjonen med vandig saltsyre inntil pH 1 til 3. Fasene separeres og den vandige fasen ekstraheres to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene tørkes med natriumsulfat ved 18 til 25 °C. Etter fjerning av natriumsulfat ved filtrering byttes oppløsningsmidlet ut til MTBE og den resulterende oppslemming avkjøles til 0 °C.
Produktet isoleres ved filtrering, vaskets med kald MTBE og tørkes ved NMT 40 °C, hvorved man får til utbytte forbindelse 3.
1. Fyll 1,00 kg av forbindelse 2 og 8,7 kg THF i reaktor (1).
2. Varm opp blandingen til 45-50 °C for å oppløse alle faste stoffer, eller inntil det dannes en tynn jevn oppslemming uten at det ligger igjen noen tunge faste stoffer på bunnen av reaktoren.
3. Avkjøl innholdet i reaktoren (1) til -20 til -30 °C.
4. Fyll BuEtMg (15 vekt% i heptan) (~1,8 kg; 0,6 ekv.) på reaktor (1) mens temperaturen i reaksjonsblandingen holdes under -20 °C under tilsetningen. 5. Fyll 2,6 kg THF i en separat reaktor (2) og avkjøl til -20 til -30 °C.
6. Fyll n-BuLi (i heksan) (1,9 kg, 1,8 ekv.) i reaktor (2) mens temperaturen holdes under -20 °C under tilsetningen.
7. Overfør innholdet i reaktor (1) til reaktor (2) mens temperaturen holdes under -20 °C under tilsetningen.
8. Fyll 0,5 kg THF i reaktor (3) og avkjøl til -20 til -30 °C.
9. Overfør innholdet i reaktor (3) til reaktor (1), så videre til reaktor (2) som en videreskylling.
10. Ta prøve av reaksjonsblandingen ca. 15 minutter etter at reaktorinnholdet er blitt slått sammen, og analyser ved hjelp av HPLC for å bestemme fullførelse av utbytting mellom litium og halogen. (Vanligvis er det tilbake 1–8 % av forbindelse 2. Dersom mengden av forbindelse 2 er større enn 8 %, ta igjen en prøve av reaksjonsblandingen etter minst 30 minutter før ytterligere n-BuLi påfylles).
11. Bland 0,79 kg aldehyd og 0,79 kg THF i en passende beholder.
12. Fyll innholdet fra beholderen i reaktoren. Hold temperaturen i reaksjonsblandingen under -20 °C under tilsetningen.
13. Omrør reaksjonsblandingen ved -20 °C i 1 time, varm så opp til 0 °C.
14. Stans reaksjonen ved å regulere pH med 2 M HCl (~3,8 kg) inntil en pH-verdi på 1 til 3.
15. Separer fasene.
16. Ekstraher den vandige fasen med 2,3 kg EtOAc.
17. Ekstraher den vandige fasen med 2,3 kg EtOAc.
18. Kasser den vandige fasen.
19. Slå sammen organiske faser og tørk med 2 kg Na2SO4 i minst 1 time.
Temperaturen i den organiske fasen bør være 20-25 °C før Na2SO4-tilsetning. 20. Filtrer oppslemmingen for å fjerne Na2SO4.
21. Konsentrer de sammenslåtte organiske fasene ved hjelp av vakuumdestillasjon til ca. 1,5 l (bør danne en tykk oppslemming).
22. Fyll 2,8 kg metyl-t-butyleter (MTBE) i oppslemmingen.
23. Konsentrer blandingen til ca.1,5 l.
24. Fyll 2,8 kg MTBE i oppslemmingen.
25. Konsentrer blandingen til ca.1,5 l.
26. Fyll 1,9 kg MTBE i oppslemmingen.
27. Avkjøl oppslemmingen til ca. 0 °C og isoler forbindelse 3 ved filtrering.
28. Fremskyld destillasjonsbeholderen med 1,9 kg MTBE forkjølet til ca. 0 °C.
29. Fjerne væske fra filterkaken inntil det fås et granulert stoff. Renheten til forbindelse 3 kan om nødvendig forbedres ved på nytt å oppslemme i 6 volumdeler av toluen:HOAc i forholdet 85:15.
30. Tørk den fuktige filterkaken under vakuum ved mindre enn 40 °C.
Eksempel 9. Fremstilling av en forbindelse med formel 4.
Forbindelse 3 slås sammen med trifluoreddiksyre og omrøres for å danne en oppløsning. Oppløsningen avkjøles til -3 til 3 °C og trietylsilan tilsettes mens temperaturen ved NMT holdes på 15 °C. Reaksjonen overvåkes med hensyn på fullførelse ved hjelp av HPLC. Når den er fullført tilsettes MTBE for å utfelle forbindelse 4, og blandingen avkjøles til 0 °C. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med MTBE og tørkes ved NMT 60 °C, hvorved man får forbindelse 4.
1. Oppløs 1,00 kg av forbindelse 3 i 1,7 kg THFA.
2. Avkjøl reaksjonsblandingen til -3 til 3 °C.
3. Fyll 0,4 kg trietylsilan i reaksjonsblandingen. Hold temperaturen i reaksjonsblandingen lavere enn 15 °C under denne tilsetningen.
4. Ta en prøve av reaksjonsblandingen 30 minutter etter tilsetningen av trietylsilanet og analyser ved hjelp av HPLC for å verifisere den fullstendige omdannelse av forbindelse 3 til forbindelse 4.
5. Fyll 4,0 kg MTBE i reaksjonsblandingen mens temperaturen i blandingen holdes under 15 °C under tilsetning.
6. Avkjøl blandingen til 0 °C og omrør i minst 30 minutter.
7. Isoler forbindelse 4 ved filtrering og fremskyld reaksjonsbeholderen med 1,6 kg MTBE.
8. Tørk den erholdte forbindelsen 4 under vakuum ved mindre enn 60 °C.
Merk: Renheten til forbindelse 4 kan forbedres ved på nytt å oppslemme i 4 volumdeler aceton. Oppslemmingen varmes opp til 40 °C i 2 timer og avkjøles til 18 til 25 °C i 12 timer før filtrering og vasking med to 1-volumporsjoner av aceton.
Eksempel 10. Fremstilling av en forbindelse med formel 6a.
Karbonyldiimidazol og imidazol kombineres med vannfritt tetrahydrofuran. Forbindelse 4 tilsettes til denne blandingen for å danne forbindelse 5a, og reaksjonen overvåkes ved hjelp av HPLC. I en separat reaktor kombineres kaliummonoetylmalonat med tetrahydrofuran før vannfritt magnesiumklorid tilsettes mens temperaturen holdes ved NMT 30 °C. Den resulterende oppslemming varmes opp til 50 °C og holdes der i minst 2 timer før forbindelsen 5a-blandingen tilsettes. Omsetningen overvåkes ved hjelp av HPLC. Så snart dannelsen av forbindelse 5a er fullført avkjøles blandingen til 18 til 25 °C og tilsettes til vandig fosforsyre for å stanse reaksjonen. Den organiske fasen vaskes med vandig natriumbisulfat-, koksalt-, kaliumbikarbonat- og koksaltoppløsning før den finfiltreres. Oppløsningsmidlet byttes ut med vannfri etanol. Vann tilsettes og blandingen varmes opp for å tilsette faste stoffer, det avkjøles til ca. 40 °C, krystalliseres med forbindelse 6a og avkjøles til 0 til 5 °C. Produktet filtreres, vaskes med kaldt vandig etanol og tørkes ved NMT 40 °C, hvorved man får forbindelse 6a.
Fremgangsmåte:
1. Fyll 0,55 kg CDI og 0,042 kg imidazol i reaktor 1.
2. Fyll 2,67 kg THF i reaktor 1 og omrør for å danne en oppslemming.
3. Fyll 1,00 kg forbindelse 4 i reaktor 1 i porsjoner for å moderere CO2-avgassen.
Denne tilsetningen er endoterm.
4. Fyll 0,89 kg KEM i reaktor 2.
5. Fyll 4,45 kg THF i reaktor 2 og omrør for å danne en oppslemming.
6. Fyll 0,44 kg MgCl2 i reaktor 2 (kan tilsettes i porsjoner for å moderere eksoterm).
7. Oppvarm innholdet i reaktor 2 til 50 °C og omrør ved den temperaturen i minst to timer.
8. Overfør innholdet i reaktor 1 til reaktor 2. Blanding vil bli midlertidig tykk dersom den overføres svært hurtig..
9. Omrør innholdet i reaktor 2 i minst 12 timer ved 50 °C.
10. Avkjøl oppslemmingen til omgivelsestemperatur.
11. Stans reaksjonen ved å overføre reaksjonsblandingen til 7,0 kg av 28 vekt% vandig H3PO4 (2,3 kg 85 vekt% H3PO4 oppløst i 4,7 kg H2O). Denne tilsetningen er eksoterm. Slutt-pH i vandig lag bør være 1-2.
12. Vask den organiske (topp-) fase med 1,2 kg av 20 vekt% vandig NaHSO4 (0,24 kg NaHSO4 oppløst i 0,96 kg H2O). Slutt-pH i vandig lag bør være 1-2.
13. Vask den organiske (topp-) fase med 1,2 kg av 20 vekt% vandig NaCl (0,24 kg NaCl oppløst i 0,96 kg H2O).
14. Vask den organiske (topp-) fase med 5,0 kg av 10 vekt% vandig KHCO3 (0,50 kg KHCO3 oppløst i 4,5 kg H2O). Slutt-pH i vandig lag bør være 8-10.
15. Vask den organiske (topp-) fase med 1,2 kg av 20 vekt% vandig NaCl (0,24 kg NaCl oppløst i 0,96 kg H2O). Slutt-pH i vandig lag bør være 7-9.
16. Konsentrer den organiske fasen og bytt ut oppløsningsmidlet til EtOH.
17. Reguler konsentrasjonen til ca. 3,5 l/kg tilført.
18. Fyll 0,6 volumdeler vann.
19. Varm opp til 70-80 °C for å danne en klar oppløsning.
20. Avkjøl til 40 °C og krystalliser med 0,1 vekt% av forbindelse 6.
21. Avkjøl sakte til 5 °C.
22. Oppbevar i minst 2 timer.
23. Filtrer og vask filterkaken med to 1,35 kg store volumporsjoner av EtOH og H2O i forholdet 50:50 (1,2 kg EtOH kombinert med 1,5 kg H2O).
24. Tørk filterkaken ved lavere temperatur enn 50 °C.
Eksempel 11. Fremstilling av en forbindelse med formel 9a.
Forbindelse 6a kombineres med toluen, N,N-dimetylformamid-dimetylacetal og iseddik før den varmes opp til 100 °C. Reaksjonen overvåkes ved hjelp av HPLC. Når dannelsen av forbindelse 7a er fullstendig, avkjøles blandingen til 18 til 25 °C før (S)-(+)-valinol tilsettes. Reaksjonen overvåkes ved hjelp av HPLC. Så snart dannelsen av forbindelse 8a er fullstendig konsentreres blandingen. Resten kombineres med dimetylformamid, kaliumklorid og N,O-bistrimetylsilylacetamid og det varmet opp til 100 °C. Reaksjonen overvåkes ved hjelp av HPLC. Så snart den er fullført avkjøles blandingen, og diklormetan tilsettes. Vandig saltsyre tilsettes for å desilylere forbindelse 9a. Denne reaksjonen overvåkes ved hjelp av TLC. Så snart den er fullført vaskes den organiske fasen med vann, vandig natriumbikarbonat og vann. Oppløsningsmidlet skiftes ut med acetonitril, og blandingen varmes opp. Blandingen krystalliseres og avkjøles slik at forbindelse 9a utkrystalliseres. Produktet filtreres, vaskes med kaldt acetonitril og tørkes ved NMT 40 °C, hvorved man får til forbindelse 9a.
Materiale Mol.-vekt Vektforhold Molforhold
1. Fyll reaktor 1 med 1,00 kg forbindelse 6a.
2. Fyll 0,33 kg N,N-dimetylformamid-dimetylacetal (1,1 ekv.), 0,001 kg iseddik og 3,3 kg toluen i reaktor 1.
3. Varm opp blandingen til ca. 100 °C (legg merke til at noe MeOH kan destilleres under denne operasjonen).
4. Etter 1 time bør reaksjonen være fullstendig, som sett ved hjelp av HPLC (det synes å være tilbake ca. 2 % av forbindelse 6a)<1>.
5. Avkjøl blandingen i reaktor 1 til 18-25 °C.
6. Fyll 0,29 kg (S)-(+)-Valinol (1,1 ekv.) oppløst i 1,0 kg toluen i reaktor 1 og fortsett omrøring ved omgivelsestemperatur.
7. Etter 1 time bør reaksjonen være fullstendig, som sett ved hjelp av HPLC (mindre enn 1 % av forbindelse 6a).
8. Konsentrer innholdet i reaktor 1 til ca. 2 l/kg.
9. Fyll 1,8 kg DMF, 0,09 kg kaliumklorid (0,5 ekv.) og 1,13 kg N,O-bistrimetylsilylacetamid (2,2 ekv.) i reaktor 1.
10. Varm opp blandingen i reaktor 1 til ca. 100 °C.
11. Reaksjonen bør være fullstendig i løpet av ca. 1 time (ca. 5 % av forbindelse 8a i behold).
12. Avkjøl innholdet i reaktor 1 til 18-25 °C.
13. Fyll 10 kg DCM i reaktor 1.
14. Fyll 2,0 kg 1 N vandig HCli reaktor 1 i løpet av ca. 15 minutter, oppretthold temperaturen i blandingen lavere enn 35 °C.
15. Omrør blandingen i minst 10 minutter for å desilylere forbindelsen 8a. Overvåk desilyleringsforløpet ved hjelp av TLC.<2>
16. Separer fasene.
17. Vask den organiske fasen med 4,0 kg vann.
18. Vask den organiske fasen med 4,0 kg 5 % vandig natriumbikarbonat.
19. Vask den organiske fasen med 4,0 kg vann.
20. Konsentrer den organiske fasen ved destillasjon til ca. 1,5 l/kg av forbindelse 6a.
21. Oppløsningsmiddelskifte til ACN ved destillasjon inntil det dannes en oppslemming. Reguler sluttvolumet til ca. 8 l/kg av forbindelse 6a.
22. Varm opp blandingen til refluks for på nytt å oppløse det faste stoffet.
23. Avkjøl oppløsningen til 75 °C og tilfør forbindelse 9a-krystaller.
24. Avkjøl blandingen til 0 °C i løpet av minst 2 timer og hold ved den temperaturen i minst 1 time.
25. Isoler forbindelsen 9a ved filtrering og vask den våte filterkaken med 1,6 kg kald ACN.
26. Tørk den våte filterkaken ved lavere enn 40 °C under vakuum.
Anmerkninger:
1. HPLC-AN av gjenværende forbindelse 6a fremheves for sterkt av en grunnlinjeartefakt. HPLC i trinnet viser bare 2 % av forbindelse 6a i forhold til forbindelse 8a. Forsøk viste at tilsetning av mer reagens og forlengelse av reaksjonstid vanligvis ikke vil redusere det observerte nivå av forbindelse 6a ytterligere.
2. TLC-metode:
Eluerende oppløsningsmiddel: 100 % etylacetat,
Silylert forbindelse 9a Rf: 0,85, forbindelse 9a Rf: 0,50.
Eksempel 12. Fremstilling av en forbindelse med formel 10.
Forbindelse 9a kombineres med vandig isopropylalkohol og det varmes opp til 30 til 40 °C. Vandig kaliumhydroksid tilsettes og reaksjonen overvåkes ved hjelp av HPLC. Så snart den er fullført tilsettes iseddik, og blandingen varmes opp til 60 til 70 °C.
Oppløsningen varmefiltreres og avkjøles til 55 til 65 °C. Oppløsningen krystallisers (se internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2005/113508) og avkjøles til 0 °C. Produktet isolers ved filtrering, vaskes med kald vandig isopropyl-alkohol og tørkes ved NMT 50 °C, hvorved man får forbindelse 10.
1. Fyll 1,00 kg forbindelse 9a i reaktor 1.
2. Fyll 4,7 kg isopropylalkohol og 4,0 kg vann i reaktor 1.
3. Fyll 0,34 kg 45 % vandig KOH i reaktor 1.
4. Varm opp blandingen i reaktor 1 til 30-40 °C.
5. Når hydrolyse er fullstendig, tilsett 0,19 kg iseddik.
6. Varm opp blandingen til 60 – 70 °C og finfiltrer oppløsningen til reaktor 2.
7. Avkjøl blandingen i reaktor 2 til 55-65 °C.
8. Krystalliser med forbindelse 10 (se internasjonal patentsøknad med publikasjonsnr. WO 2005/113508) som en oppslemming i 0,28 volumdeler av isopropylalkohol og vann i forholdet 6:4.
9. Avkjøl blandingen til 18-25 °C i løpet av minst 2 timer og rør om for å danne a oppslemming.
10. Avkjøl blandingen til 0 °C og omrør i minst 2 timer.
11. Isoler forbindelse 10 ved filtrering og vask filterkaken med 3 x 1 S kald oppløsning av isopropylalkohol og vann i forholdet 6:4.
12. Tørk det isolerte faste stoff ved lavere enn 50 °C under vakuum.
Eksempel 13: Fremstilling av forbindelse 15
Bisdimetylaminoetyleter (2,84 g) ble oppløst i 42 ml THF og det ble avkjølt i et isbad. Isopropylmagnesiumklorid (8,9 ml av en 2 M oppløsning i THF) etterfulgt av forbindelse 14 (5 g oppløst i 5 ml THF) ble sakte tilsatt etter hverandre. Blandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur og ble omrørt over natten. Deretter ble 2,1 ml 3-klor-2-fluorbenzaldehyd tilsatt. Etter omrøring i ca. 1 time ble blandingen tilsatt 2 N HCl inntil pH ca. 7. Produktet ble ekstrahert over i etylacetat og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble skiftet til heptan for å utfelle produktet, og en blanding av heptaner:MTBE (4:1) ble tilsatt for å danne en oppslemming. Etter filtrering ble det faste stoffet oppslemmet i toluen, filtrert og vakuum-tørket, hvorved man fikk forbindelse 15:<1>H NMR (CD3CN, 400 MHz) δ 7,47 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,21 (br s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (br s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Eksempel 14: Fremstilling av forbindelse 15a
Forbindelse 14 (5 g), isopropylmagnesiumklorid (8,9 ml 2 M oppløsning i THF) og THF (56 ml) ble slått sammen ved omgivelsestemperatur og så varmet opp til 50 °C i ca.
5 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur og omrøring over natten ble 2,1 ml 3-klor-2-fluorbenzaldehyd tilsatt dråpevis slik at det ble dannet en oppslemming. Etter omrøring over natten ble det faste stoffet isolert ved filtrering og vasking med MTBE, hvorved man fikk forbindelse 15a.
Eksempel 15: Fremstilling av forbindelse 16
Trietylsilan (1,2 ml) ble tilsatt til trifluoreddiksyre (2,3 ml) som hadde blitt avkjølt på forhånd i et isbad. Forbindelse 15 (1,466 g) ble tilsatt til blandingen mens temperaturen ble holdt under 5 °C. Etter omrøring i ca. 2 timer ble is tilsatt for å stanse reaksjonen. Produktet ble ekstrahert med DCM og den organiske fasen ble vasket med vandig NaHCO3. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4 og konsentrert til tørrhet. Produktet ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi, hvorved man fikk 1,341 g av forbindelse 16:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 5H).
Claims (17)
- Patentkrav 1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra forbindelsene med formel 3 og 5aeller salter derav.
- 2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 3:eller et salt derav, karakterisert ved at den omfatter konvertering av en tilsvarende forbindelse med formel 2:eller et salt derav til forbindelsen med formel 3 eller saltet derav, hvor forbindelsen med formel 2 konverteres til forbindelsen med formel 3 ved metallering av forbindelsen med formel 2 for å gi en metallorganisk forbindelse og å kontakte den metallorganiske forbindelsen i kontakt med 3-klor-2-fluorbenzaldehyd.
- 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor den metallorganiske forbindelsen er en organolitium-forbindelse.
- 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor organolitium-forbindelsen er formet ved å behandle en forbindelse med formel 2 med en dialkylmagnesium-forbindelse etterfulgt av behandling med en alkyllitium-forbindelse.
- 5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor organolitium-forbindelsen er formet ved å behandle en forbindelse med formel 2 med dibutylmagnesium eller butyletylmagnesium etterfulgt av behandling med en alkyllitiumforbindelse.
- 6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, hvor alkyllitium-forbindelsen er n-butyllitium eller t-butyllitium.
- 7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst ifølge kravene 2-6, hvor det videre omfatter fremstilling av forbindelsen med formel 2 eller et salt derav ved å bromere 2,4-dimetoksybenzosyre.
- 8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst ifølge kravene 2-6, hvor det videre omfatter å konvertere forbindelsen med formel 3 eller saltet derav til en forbindelse med formel 4:eller et salt derav, å konvertere forbindelsen med formel 4 eller saltet derav til en forbindelse med formel 5a:å konvertere forbindelsen med formel 5a eller saltet derav til en forbindelse med formel 6:eller et salt derav, hvor R er C1-C6alkyl, å konvertere forbindelsen med formel 6 eller saltet derav til en forbindelse med formel 7:hvor Ra og Rb er hver uavhengig C1-C6alkyl, å konvertere forbindelsen med formel 7 til en forbindelse med formel 8:å konvertere forbindelsen med formel 8 til en forbindelse med formel 9:å konvertere forbindelse med formel 9 til en forbindelse med formel 10:forbindelsen med formel 3 konverteres til forbindelsen med formel 4 ved å behandle med en silan-reduserende agens i nærvær av en syre; forbindelsen med formel 4 konverteres til forbindelsen med formel 5a ved å behandle med 1,1'-karbonyldiimidazol; forbindelsen med formel 5a konverteres til forbindelsen med formel 6 ved å behandle med tilsvarende mono-alkylmalonat-saltet; forbindelsen med formel 6 konverteres til forbindelsen med formel 7 ved å behandle med N,N-dimetylformamid-dimetyl-acetal; forbindelsen med formel 7 konverteres til forbindelsen med formel 8 ved å behandle med (S)-2-amino-3-metyl-1-butanol; forbindelsen med formel 8 konverteres til forbindelsen med formel 9 ved å behandle med kaliumklorid og N,O-bistrimetylsilylacetamid; og forbindelsen med formel 9 konverteres til forbindelsen med formel 10 ved å behandle med en base.
- 9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 9:hvor R er C1-C6alkyl, inneholdende syklisering av en tilsvarende forbindelse med formel 8:forbindelsen med formel 8 konverteres til forbindelsen med formel 9 ved å behandle med kaliumklorid og N,O-bistrimetylsilylacetamid.
- 10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, videre inneholdende konvertering av forbindelsen med formel 9 til en forbindelse med formel 10:
- 11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10, videre omfattende fremstilling av forbindelsen med formel 8 ved å konvertere en forbindelse med formel 4:eller et salt derav til en forbindelse med formel 5'hvor Rc er en avgangsgruppe; å konvertere en forbindelse med formel 5' til en forbindelse med formel 6:eller et salt derav, hvor R er C1-C6alkyl; å konvertere forbindelsen med formel 6 til en forbindelse med formel 7:hvor Ra og Rb er hver uavhengig C1-C6alkyl; og R er C1-C6alkyl; og å konvertere forbindelsen med formel 7 til forbindelsen med formel 8; hvor: forbindelsen med formel 4 konverteres til forbindelsen med formel 5' ved å behandle med 1,1'-karbonyldiimidazol; forbindelsen med formel 5' konverteres til forbindelsen med formel 6 ved å behandle med det tilsvarende monoalkylmalonatsaltet; forbindelsen med formel 6 konverteres til forbindelsen med formel 7 ved å behandle med N,N-dimetylformamid-dimetylacetal; og forbindelsen med formel 7 konverteres til forbindelsen med formel 8 ved å behandle med (S)-2-amino-3-metyl-1-butanol.
- 12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, videre inneholdende fremstilling av forbindelsen med formel 4 eller saltet derav ved å konvertere en forbindelse med formel 3:eller et salt derav til forbindelsen med formel 4, ved å behandle forbindelsen med formel 3 eller saltet derav med en silan-reduserende agens i nærvær av en syre.
- 13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, videre inneholdende fremstilling av forbindelsen med formel 4 eller saltet derav ved å forme en metallorganisk forbindelse fra en forbindelse med formel 2:eller et salt derav og å reagere metallorganiske forbindelsen med forbindelse 11:hvor Ry er en passende avgangsgruppe til å skaffe forbindelsen med formel 4 eller saltet derav.
- 14. Fremgangsmåte ifølge kravene 10 eller 11, videre omfattende å krystallisere forbindelsen med formel 10 ved tilsetting av en krystallkime til en løsning som omfatter forbindelsen med formel 10.
- 15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor krystallkimen har et pulverdiffraktometer-mønster som har karakteristiske diffraksjonssignaler med diffraksjonsvinkler 2θ(º) på 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 og 25,22 målt ved et pulverdiffraktometer.
- 16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor krystallkimen har et pulverdiffraktometer-mønster som har karakteristiske diffraksjonssignaler med diffraksjonsvinkler 2θ(º) på 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16 og 25,74 målt ved et pulverdiffraktometer.
- 17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 5a:eller et salt derav omfattende å behandle en forbindelse med formel 4:eller et salt derav med 1,1'-karbonyldiimidazol for å gi forbindelsen med formel 5a.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84402006P | 2006-09-12 | 2006-09-12 | |
US90536507P | 2007-03-07 | 2007-03-07 | |
PCT/US2007/078157 WO2008033836A2 (en) | 2006-09-12 | 2007-09-11 | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20091415L NO20091415L (no) | 2009-06-11 |
NO342907B1 true NO342907B1 (no) | 2018-08-27 |
Family
ID=39092311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20091415A NO342907B1 (no) | 2006-09-12 | 2009-04-07 | Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av integraseinhibitorer |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7825252B2 (no) |
EP (2) | EP2644587A3 (no) |
JP (2) | JP5221544B2 (no) |
KR (2) | KR101555089B1 (no) |
CN (4) | CN102766098B (no) |
AP (1) | AP3004A (no) |
AR (1) | AR063710A1 (no) |
AU (1) | AU2007296555B2 (no) |
BR (1) | BRPI0716752A2 (no) |
CA (1) | CA2661943C (no) |
EA (1) | EA022099B1 (no) |
ES (1) | ES2536923T3 (no) |
HK (3) | HK1130466A1 (no) |
HR (1) | HRP20090213B1 (no) |
IL (2) | IL197527A (no) |
MX (1) | MX2009002689A (no) |
NO (1) | NO342907B1 (no) |
NZ (1) | NZ575542A (no) |
PT (1) | PT2069280E (no) |
SG (2) | SG10201501782UA (no) |
TW (1) | TWI411602B (no) |
WO (1) | WO2008033836A2 (no) |
ZA (1) | ZA200901576B (no) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1564210B9 (en) * | 2002-11-20 | 2010-03-31 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compounds and utilization thereof as hiv integrase inhibitors |
WO2007079260A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors |
CN101437801B (zh) * | 2006-03-06 | 2013-02-06 | 日本烟草产业株式会社 | 制备4-氧代喹啉化合物的方法 |
BRPI0708685B8 (pt) | 2006-03-06 | 2021-05-25 | Japan Tobacco Inc | composto de 4-oxoquinolina, seu uso e método para produção dos mesmos |
EP2644587A3 (en) | 2006-09-12 | 2013-10-23 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
AP2965A (en) * | 2007-06-29 | 2014-09-30 | Gilead Sciences Inc | Therapeutic compositions and the use thereof |
BRPI0813955A2 (pt) * | 2007-06-29 | 2017-05-09 | Gilead Sciences Inc | composições terapêuticas e o uso das mesmas |
AR068403A1 (es) * | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
MX2014006479A (es) | 2011-11-30 | 2015-01-22 | Univ Emory | Inhibidores antivirales de la janus cinasa utiles en el tratamiento o prevencion de infecciones retrovirales y otras infecciones virales. |
CN102603499A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-07-25 | 南京药石药物研发有限公司 | 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法 |
CN102746143A (zh) * | 2012-07-24 | 2012-10-24 | 上海灏翔生物科技有限公司 | L-薄荷羧酸的一种高立体选择性合成方法 |
SG11201500812QA (en) | 2012-08-03 | 2015-04-29 | Gilead Sciences Inc | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
CZ304984B6 (cs) * | 2012-10-12 | 2015-03-11 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
CZ304983B6 (cs) * | 2012-10-12 | 2015-03-11 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
UA114351C2 (uk) | 2012-12-21 | 2017-05-25 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Поліциклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування |
CZ307255B6 (cs) * | 2013-07-11 | 2018-05-02 | Zentiva, K.S. | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
PL3019503T3 (pl) | 2013-07-12 | 2018-01-31 | Gilead Sciences Inc | Policykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie do leczenia infekcji hiv |
NO2865735T3 (no) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
TWI677489B (zh) | 2014-06-20 | 2019-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
NO2717902T3 (no) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
TWI695003B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
SI3466490T1 (sl) | 2015-04-02 | 2020-12-31 | Gilead Sciences, Inc. | Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba |
CN112661698A (zh) * | 2021-01-14 | 2021-04-16 | 浙江海森药业股份有限公司 | 一种艾维雷韦的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004046115A1 (ja) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Japan Tobacco Inc. | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
WO2007102512A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | 4-オキソキノリン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US93467A (en) * | 1869-08-10 | Improved machine for bending car-hooks | ||
US93482A (en) * | 1869-08-10 | Improved roofing-composition | ||
US36684A (en) * | 1862-10-14 | Improvement in tailors press-board holders | ||
US999366A (en) * | 1910-09-30 | 1911-08-01 | John M Gilmore | Device for the manufacture of dental crowns. |
DE3501247A1 (de) * | 1985-01-16 | 1986-07-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminoacrylsaeure-derivate |
DE60112325T2 (de) | 2000-12-14 | 2006-05-24 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | Cyclisierungsverfahrensschritt bei der herstellung von chinolonen und naphthyridinen |
TW200300349A (en) * | 2001-11-19 | 2003-06-01 | Sankyo Co | A 4-oxoqinoline derivative |
JPWO2003101916A1 (ja) * | 2002-05-31 | 2005-09-29 | 萬有製薬株式会社 | ハロゲン−金属交換反応による置換基の導入法 |
US6803469B2 (en) | 2002-08-05 | 2004-10-12 | The Procter & Gamble Company | Process for preparing quinolone antibiotic intermediates |
TW200409759A (en) | 2002-09-25 | 2004-06-16 | Wyeth Corp | Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols |
CN100375742C (zh) * | 2002-11-20 | 2008-03-19 | 日本烟草产业株式会社 | 4-氧代喹啉化合物及其用途 |
EP1582523A1 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-05 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Method of preparing organomagnesium compounds |
EP1582524B1 (en) | 2004-04-02 | 2008-08-13 | Ludwig Maximilians Universität | Method of preparing organomagnesium compounds |
MY134672A (en) | 2004-05-20 | 2007-12-31 | Japan Tobacco Inc | Stable crystal of 4-oxoquinoline compound |
US7531554B2 (en) * | 2004-05-20 | 2009-05-12 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
EP2332538A1 (en) * | 2004-05-21 | 2011-06-15 | Japan Tobacco, Inc. | Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents |
WO2007063869A1 (ja) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Japan Tobacco Inc. | 高純度キノロン化合物の製造方法 |
US20090233964A1 (en) * | 2005-12-30 | 2009-09-17 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors |
CN101437801B (zh) | 2006-03-06 | 2013-02-06 | 日本烟草产业株式会社 | 制备4-氧代喹啉化合物的方法 |
TW200811153A (en) * | 2006-06-23 | 2008-03-01 | Japan Tobacco Inc | 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
EP2644587A3 (en) | 2006-09-12 | 2013-10-23 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
BRPI0813955A2 (pt) | 2007-06-29 | 2017-05-09 | Gilead Sciences Inc | composições terapêuticas e o uso das mesmas |
AP2965A (en) | 2007-06-29 | 2014-09-30 | Gilead Sciences Inc | Therapeutic compositions and the use thereof |
AR068403A1 (es) | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
-
2007
- 2007-09-11 EP EP13174174.6A patent/EP2644587A3/en not_active Withdrawn
- 2007-09-11 PT PT78422425T patent/PT2069280E/pt unknown
- 2007-09-11 NZ NZ575542A patent/NZ575542A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-09-11 KR KR1020127031758A patent/KR101555089B1/ko active IP Right Grant
- 2007-09-11 AU AU2007296555A patent/AU2007296555B2/en not_active Ceased
- 2007-09-11 AR ARP070104017A patent/AR063710A1/es unknown
- 2007-09-11 SG SG10201501782UA patent/SG10201501782UA/en unknown
- 2007-09-11 CN CN201210224990.8A patent/CN102766098B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-11 TW TW096133911A patent/TWI411602B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-09-11 ES ES07842242.5T patent/ES2536923T3/es active Active
- 2007-09-11 KR KR1020097007377A patent/KR101565169B1/ko active IP Right Grant
- 2007-09-11 US US11/853,606 patent/US7825252B2/en active Active
- 2007-09-11 MX MX2009002689A patent/MX2009002689A/es active IP Right Grant
- 2007-09-11 JP JP2009528433A patent/JP5221544B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-11 EA EA200900441A patent/EA022099B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-09-11 EP EP07842242.5A patent/EP2069280B1/en active Active
- 2007-09-11 CA CA2661943A patent/CA2661943C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-11 SG SG2011064623A patent/SG174787A1/en unknown
- 2007-09-11 AP AP2009004831A patent/AP3004A/xx active
- 2007-09-11 WO PCT/US2007/078157 patent/WO2008033836A2/en active Application Filing
- 2007-09-11 CN CN201510922511.3A patent/CN105503721A/zh active Pending
- 2007-09-11 CN CN201510922236.5A patent/CN105315154A/zh active Pending
- 2007-09-11 CN CN2007800339076A patent/CN101516819B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-11 BR BRPI0716752-0A2A patent/BRPI0716752A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-05 ZA ZA2009/01576A patent/ZA200901576B/en unknown
- 2009-03-11 IL IL197527A patent/IL197527A/en active IP Right Grant
- 2009-04-07 NO NO20091415A patent/NO342907B1/no not_active IP Right Cessation
- 2009-04-09 HR HRP20090213AA patent/HRP20090213B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2009-10-12 HK HK09109398.0A patent/HK1130466A1/xx unknown
-
2010
- 2010-09-28 US US12/892,682 patent/US8324244B2/en active Active
-
2012
- 2012-06-12 IL IL220311A patent/IL220311A/en active IP Right Grant
- 2012-09-14 US US13/619,297 patent/US8796459B2/en active Active
- 2012-10-18 JP JP2012230583A patent/JP2013047248A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-08-10 HK HK16109486.4A patent/HK1221454A1/zh unknown
- 2016-10-08 HK HK16111670.6A patent/HK1223370A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004046115A1 (ja) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Japan Tobacco Inc. | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
EP1564210A1 (en) * | 2002-11-20 | 2005-08-17 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compounds and utilization thereof as hiv integrase inhibitors |
WO2007102512A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | 4-オキソキノリン化合物の製造方法 |
NO20084179L (no) * | 2006-03-06 | 2008-12-01 | Japan Tobacco Inc | Fremgangsmate for produksjon av 4-oksokinolinforbindelser |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO342907B1 (no) | Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av integraseinhibitorer | |
CA2698245C (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
UA101946C2 (uk) | Спосіб та інтермедіати для одержання інгібіторів інтегрази |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |