CZ304984B6 - Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru - Google Patents
Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304984B6 CZ304984B6 CZ2012-698A CZ2012698A CZ304984B6 CZ 304984 B6 CZ304984 B6 CZ 304984B6 CZ 2012698 A CZ2012698 A CZ 2012698A CZ 304984 B6 CZ304984 B6 CZ 304984B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- elvitegravir
- methyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- -1 3-methyl-1- (trimethylsilyloxy) butan-2-yl Chemical group 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical group CC(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- HVCRTPRIKAOFRG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-trimethylsilylacetamide Chemical compound CNC(=O)C[Si](C)(C)C HVCRTPRIKAOFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 claims description 3
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJTJIJAEHBQGSI-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=C(Cl)C=CC=C1C[Zn+] Chemical compound [Br-].FC1=C(Cl)C=CC=C1C[Zn+] IJTJIJAEHBQGSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- HKLCYFIGDVLUSZ-QGZVFWFLSA-N methyl 6-bromo-7-methoxy-1-[(2s)-3-methyl-1-trimethylsilyloxybutan-2-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=C(Br)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)=CN([C@H](CO[Si](C)(C)C)C(C)C)C2=C1 HKLCYFIGDVLUSZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC=C1CBr HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical group CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl benzoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITZNUZCSIOXLE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-quinolin-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2C=C1CC1=CC=CC=C1 WITZNUZCSIOXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-IBGZPJMESA-N 6-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-1-[(2r)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=2N([C@@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTGSZTWFOOMPD-UHFFFAOYSA-N [Na].CC1(C)[SiH2][SiH]=NC(C)(C)C1(C)C Chemical compound [Na].CC1(C)[SiH2][SiH]=NC(C)(C)C1(C)C PLTGSZTWFOOMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [K+].[K+].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOAAMORLQWOAEL-UHFFFAOYSA-N ethoxy-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CCOP(O)N(C(C)C)C(C)C NOAAMORLQWOAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby elvitegraviru vzorce I, který spočívá v reakci dimethoxyderivátů obecného vzorce II v rozpouštědle s vhodným silylačním činidlem za zisku silylovaného meziproduktu vzorce III, který reaguje s organozinečnatým činidlem vzorce IV za zisku sloučeniny vzorce V, která se případně krystaluje z krystalizačního rozpouštědla, a dále se pak hydrolyzuje na elvitegravir vzorce I. Dále se řešení týká meziproduktu vzorce III.
Description
Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby elvitegraviru I,
který je v současné době ve fázi III klinického hodnocení pro léčbu HTV infekce. Léčivo bylo objeveno firmou Japan Tobacco a bylo licencováno firmou Gilead Sciences, která provádí klinický vývoj.
Dosavadní stav techniky
V základním patentu firmy Japan Tobacco, lne. (US 7 176 220; EP 1 564 210; WO 2004/046115) jsou popsány dva analogické syntetické postupy vycházející z 2,4-difluorbenzoové kyseliny 1. Podle prvního postupu uvedeného ve Schématu 1 je tato výchozí látka v několika stupních nejprve převedena na benzoylakrylát 5. Ten je substituován (S)-(+)-valinolem 6 na enamin 7, který je následně cyklizován na chinolin 8, jehož volná hydroxylová skupina je ochráněna reakcí s chlormravenčanem methylnatým na karbonát 9a. Ten v dalším stupni za přítomnosti organopalladiového katalyzátoru reaguje s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem 11 (připraveným z 3chlor-2-fluorbenzylbromidu 10 za podmínek Negishiho kaplingu) na chráněný benzylchinolonový derivát 12a. Ten je v dalším stupni alkalicky odchráněn na meziprodukt 13, který je v posledním stupni podroben reakci smethoxidem sodným na koncový produkt Elvitegravir (Schéma 1).
I
COOH
NIS
SOCI2 1
COCI
H2SO4
F (D (2) (3
(10) (11)
NIS - A-jodsukcinimid EDIPA - ethyldiisopropylamin DMAP - dimethylaminopyridin Ph - fenyl
Druhý postup popsaný v základním patentu je shodný s postupem uvedeným ve Schématu 1 až do intermediátu 8, jehož hydroxylová skupina je chráněna terc-butyldimethylsilylchloridem.
Takto získaný chráněný silyl-ether 9b je dále podroben Negishiho kaplingu s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem 11 za přítomnosti bis(dibenzylidenaceton)palladia(0) a tris(2-furyl)fosfinu na chráněný intermediát 12b. Další postup je shodný s předchozí syntetickou cestou a zahrnuje alkalickou deprotekci na hydroxykyselinu 13, následovanou reakcí s methoxidem sodným (Schéma 2).
V patentové přihlášce firmy Matrix Laboratories WO 2011/004389 je uvedena syntéza analogic5 ká s postupem ze základního patentu, využívající chránění hydroxylu pomocí tetrahydropyranylové skupiny (Schéma 3).
-3 CZ 304984 B6
Novější patent firmy Gilead Sciences US 7 825 252 (Schéma 3) vychází z 2,4-dimethoxy5 benzoové kyseliny 14. Taje sledem reakcí převedena na methylester 16, jehož reakcí s 3-chlor2-fluorbenzylzinkbromidem 11 je získaný ester 17 v dalších krocích převeden na β-ketoester 20. Jeho reakce s DMF-dimethylacetalem poskytne benzoylakrylát 21, který dále s (S)-(+)-valinolem 6 poskytne enamin 22.
ίο V dalším stupni je pak prováděna cyklizace enaminu 22 na chinolinon 24. Obecně jsou obdobně cyklizace vedoucí k chinolonovému skeletu obvykle prováděny s látkami majícími jako odstupující skupiny v poloze 2 fluor, chlor, nebo nitroskupinu (pro přehled, viz. Heterocycles 1992, 34, 2143-2177; Adv. Het. Chem. 2002, 83, 189-257). Přesto je popsáno i několik případů, kde se jako odstupující skupina uplatňuje methoxyskupina. Nejstarší zmínka o podobné reakci (Liebigs
Ann. Chem. 1987, 29-37; Ger. Offen., 3501247) používala k cyklizaci zahřívání s potaši v DMF. Novější patentové přihlášky formy The Procter & Gamble (WO 2007/110834; WO 2007/110835) popisují cyklizaci podobných 2-methoxy derivátů zahříváním s (9,/V-bis-trimethylsilylacetamidem v toluenu. Aplikace tohoto postupu k syntéze elvitegraviru je pak popsána v přihláškách WO 2009/089263 a US 2009/0318702. Jeho hydroxylová skupina je v dalším stupni ochráněna reakcí s terc-butyldimethylsilylchloridem a vzniklý 23 je následně zacyklen na chráněný chinolonový derivát 24. V posledním stupni dojde jak k hydrolýze ethylesteru, tak k odstranění chránicí TBDMS skupiny (Schéma 4).
-4CZ 304984 B6
MeOH
(19)
COOEt
COOK
\, /°COOH /Λ ,
(23) (21)
K2C03 n-Bu4PBr toluen
Schéma 4
THF - tetrahydrofuran
Postup uvedený v procesním patentu firmy Gilead Sciences US 7 825 252 využívá obdobné syntézy chinolonového kruhu jako postupy již popsané, ovšem s odlišným způsobem výstavby klíčových intermediátů (Schéma 5). V prvním kroku této syntézy je nejprve bromkyselina 15 převedena na hořečnatou sůl, po následném přídavku butyllithia vzniklá sůl reaguje se substituovaným benzaldehydem 25 na hydroxykyselinu 26. Hydroxyskupina je v dalším kroku odredukována ío pomocí triethylsilanu na kyselinu 18. Taje dále reakcí s karbonyldiimidazolem převedena na imidazolový funkční derivát 27, který následně reaguje s ethylmalonátem draselným na β-ketoester 20. Další postup je již shodný s výše uvedenými postupy (Schéma 5).
-5CZ 304984 B6
Schéma 5
TFA - trifluoroctová kyselina
Podstata vynálezu
Předmětem podle tohoto vynálezu je způsob výroby elvitegraviru vzorce I,
CO OH
OH který vychází z dimethoxyderivátů obecného vzorce II,
(H), kde X je Cl, Br, I a kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, které reakcí v rozpouštědle s vhodným silylačním činidlem in šitu poskytnou po zpracování a izolaci příslušný silylovaný intermediát III,
-6CZ 304984 B6 (IV) kde X a R mají výše zmíněný význam, který pak reakcí s organozinečnatým činidlem IV
Cl
ZnBr
kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, který se případně krystaluje z kiystalizačního rozpouštědla 10 a dále se pak hydrolyzuje na elvitegravir vzorce I, který se případně krystaluje.
Klíčovou reakcí celé sekvence syntézy elvitegraviru je cyklizace látek II, kde je jako odstupující skupina methoxyskupina (Schéma 6).
O N (llaa; X = Br, R = Me\ llab; X = Br. R = Et 1 llba; X = I, R = Me I llbb; X = I, R = Et /
Cl
O O
Ί'
O *' S ίΜβ3 (lllaa; X = Br, R = Me\ lllab; X = Br, R = Et I lllba, X = I, R = Me I lllbb; X = I, R = Et S γύρζπβΓ <) ,
.R zVa; R = Me\ VVb; R = Et 7
Schéma 6
Opakováním podmínek popsaných pro látku llaa (Liebigs Ann. Chem. 1987, 29-37; Ger. Offen, 3501247) za použití zahřívání s potaši v DMF poskytlo směs obsahující kromě jiného příslušný produkt eliminace VI a dimér VII (obě látky identifikována LC-MS).
-7 CZ 304984 B6
Je tedy zřejmé, že hydroxyskupina v intermediátech II, musí být před cyklizací ochráněna vhodnou chránící skupinou. Jak je zřejmé z rozboru dosavadního stavu techniky, je používána řada chránících skupin, včetně skupiny fórc-butyldimethylsilylové skupiny. Jak je zřejmé z tohoto rozboru, levnější trimethylsilylová chránící skupina byla považována za nedostatečně stabilní, aby přetrvávala v produktu III během zpracování a mohla být použita jako chránící skupina i v dalším reakčním kroku, tj. v případě syntézy elvitegraviru I při kapligu s organozinečnatým činidlem IV. V patentové přihlášce WO 2009/089263 je např. popsána cyklizace látky Ilab pomocí čJ.JV-bis-trimethylsilylacetamidu, kde autoři po reakci izolovali příslušný hydroxyderivát VIII, který pak následně reakcí s Zerc-butyldimethylsilylchloridem převedli na chráněný intermediát IX. V přihlášce US 2009/0318702 je zase volná hydroxylová skupina v intermediátu Ilab nejprve chráněna fórc-butyldimethylsilylovou skupinou a poté je provedena cyklizace.
Vzhledem k výše uvedenému postupu cyklizace O,7V-bis-trimethylsilylacetamidem a následnému ochránění volné hydroxylové skupiny terc-butyldimethylsilylchloridem jsme předpokládali, že buď nelze příslušný O-trimethylsilylovaný derivát pro nedostatečnou stabilitu izolovat, nebo že jej nelze použít k reakci s organozinečnatým činidlem. My jsme překvapivě zjistili, že cyklizací látky Ilaa primárně vzniklý silylovaný produkt Illaa může být při běžném šetrném zpracování izolován. Stejně tak jsme zjistili, že je možné izolovat i podobné intermediáty III, např. intermediáty Illab, Illba a Illbb.
Zpracování a izolace silylovaného intermediátu III se provádí tak, že se reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C, k ní se přikape dostatečné množství vody, aby se vytvořila sraženina, která se odfiltruje a suší. Výhodně se odfiltrovaná sraženina před sušením promyje vodou a dále se suší ve vakuu za teploty místnosti.
Vzniklé silylované produkty III jsou dostatečně stabilní k tomu, aby byly izolovány a následně použity k reakci s organozinečnatým činidlem. Při ní je například intermediát Illaa nebo Illab
-8CZ 304984 B6 reakcí s (3-chlor-2-fluorbenzyl)zinkbromidem IV za katalýzy vhodným Pd katalyzátorem převeden na cyklizovaný derivát Va.
Stejným postupem byla připravena z intermediátu Illba nebo Illbb i sloučenina Vb.
Sloučeniny vzorce V je možné bez problému krystalovat z rozpouštědel, jako je toluen nebo C1C3 (ne)rozvětvené alkoholy nebo směs toluenu s těmito alkoholy, s výhodou směs toluen - methanol.
Jeho převedení na elviregravir je možné podle popsaných postupů. Stejná sekvence reakcí byla provedena i s ostatními intermediáty II.
Daná modifikace umožňuje zkrácení postupu o minimálně jeden reakční stupeň a navíc se vyhýbá použití drahého Zerc-butyldimethylsilylchloridu. Navíc je 3-chlor-2-fluorbenzylová skupina do molekuly zaváděna až v závěrečných reakčních stupních, což vede vzhledem k vysoké ceně příslušných 3-chlor-2-fluorbenzylhalogenderivátů k podstatnému snížení materiálových nákladů.
Co se týká provedení cyklizace, bylo zjištěno, že k dosažení prakticky úplné konverze (HPLC) je nutná přítomnost více než 2 ekvivalentů silylačního činidla. Z řady zkoušených silylačních činidel se konkrétně kromě Ο,Α-bis-trimethylsilylacetamidu osvědčil i O,A-bis-trimethylsilyltrifluoracetamid a A-methyltrimethylsilylacetamid. Z cenových důvodů byl vybrán jako nejvýhodnější k optimalizaci (9,A-bis-trimethylsilylacetamid a reakce byla prováděna v DMF. Optimalizována byla hlavně reakce (<S)-inethyÍ 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5brom-2,4-dimethoxy-benzoyl)akiylátu (Ilaa). Zjistili jsme, že až při použití cca 2,2 molámího přebytku se docílí úplné konverze a že až při použití cca 2,4-násobného molámího přebytku probíhá reakce dostatečně čistě. Při sledování reakce za teploty místnosti (TLC, LC-MS) dochází po přidání činidla (v množství od 1 ekvivalentu do 2,5 ekvivalentů) jychle k vymizení výchozí látky a k tvorbě příslušného O-TMS derivátu. Při použití 2,5 ekvivalentů, ale nedošlo za teploty místnosti k úplné konverzi na požadovaný produkt ani po 48 hodinách. Pro čistotu a rychlost reakce se ukázalo výhodné použít O, A-bis-trimethylsilylacetamid v množství v rozmezí 2,2 až 5 ekvivalentů, s výhodou v rozmezí 2,2 až 3,0 ekvivalentů a provádět reakci tak, že je reakční směs po přidání silylačního činidla míchána nejprve kratší dobu (15 minut až 2 hodiny) za teploty místnosti a poté je vlastní cyklizace prováděna za zvýšené teploty v rozmezí teplot od 60 °C do teploty varu směsi, s výhodou při teplotách od 80 °C do 120 °C. Jako optimální z hlediska reakční doby, čistoty a výtěžku produktu se nám ukázalo provedení reakce při 100 °C.
Ve snaze o další snížení nákladů jsme se zaměřili na možnost provést nejprve za teploty místnosti trimethylsilylaci vhodným silylačním činidlem a poté provést vlastní cyklizaci primárně vzniklého silylovaného intermediátu X zahříváním s vhodnou bází.
Při optimalizaci tohoto procesu jsme reakci prováděli v DMF za použití 1 až 1,5 ekvivalentů O, A—bis—trimethylsilylacetamidu za teploty místnosti a poté byla přidána vhodná báze a za zvýšené teploty byla provedena vlastní cyklizace. Jako zvýšenou teplotu jsme opět volili teplotu v rozmezí od 60 °C do teploty varu reakční směsi a jako optimální se opět jevila teplota 100 °C. Jako vhodné báze byly zkoušeny uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů (Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, LiCO3), hexamethyldisilazidy alkalických kovů (lithný, sodný nebo draselný), nebo organické báze, například diisopropylethylamin (DIPEA), 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en (DBU), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-bis-(dimethylamino)naftalen, 1-methylmorfolin, 1-ethylpiperidin. Zvláště při použití uhličitanů alkalických kovů a hexamethyldisilazi-9CZ 304984 B6 du sodného proběhla cyklizace srovnatelně rychle, jako při použití přebytku QV-bis-trimethylsilylacetamidu, docházelo, ale ve větší míře k tvorbě volného hydroxyderivátu VIII. Tato možnost b tedy byla atraktivní spíše pro syntézu hydroxyderivátu VIII. Podobné to bylo s použitím silných organických bází - tam ale reakce probíhala mnohem pomaleji a reakční směs obsahovala dle HPLC další neidentifikované produkty.
Sloučeniny V připravené podle tohoto vynálezu se pak hydrolyzují na elvitegravir vzorce I
v alkalickém prostředí, například se hydrolyzují ve směsi voda: C1-C3 (ne)substituovaný alkalický alkohol v přítomnosti alkalického hydroxidu, s výhodou ve směsi voda : methanol v přítomnosti hydroxidu sodného. Hydrolýza se provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu směsného rozpouštědla, s výhodou při teplotě 20 až 50 °C.
Získaný produkt I se pak případně krystaluje ze směsi polárního organického rozpouštědla a vody, například ze směsi acetonu a vody.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorců Illaa, fflab, Illba a Illbb, které jsou stabilní a mají využití při syntéze elvitegraviru vzorce I.
(Illaa) (lllab) (Illba)
- in CZ 304984 B6
(lllbb)
Postupem podle tohoto vynálezu se také připraví (7?)-enantiomer elvitegraviru vzorce XII
s využitím sloučeniny vzorce XI
Syntéza R-ízomeru má význam pro přípravu standardů a následující analýze nečistot ve finálním produktu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ 08(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A; 1,2 g NaH2PO4/l 1 vody (pH = 3,0); Fáze B: methanol.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1 (S)-Methyl-6-brom-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4— dihydrochinolin-3-karboxylát (Illaa)
K roztoku (S^-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutyn-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilaa; 17,2 g, 40 mmol) v DMF (150 ml) byl přidán ϋ,Χ-bis-trimethylsilylacetamid (BSA; 20 g, 98 mmol) a směs byla nejprve míchána 1 hodinu za teploty místnosti a posléze 1 hodinu při teplotě 100 °C pod dusíkem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a poté byla za
- 11 CZ 304984 B6 chlazení směsí voda-led přikapána voda (200 ml). Vyloučená sraženina byla odsáta, promyta studenou vodou a sušena ve vakuu při teplotě 20 až 22 °C. Bylo získáno 18,5 g (98 %) látky lila o t.t. 193 až 196 °C a HPLC čistotě 94,5 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 6. *H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,72 (s, 1H, -CH=), 8,67 (s, 1H, H-5), 6,88 (s, 1H, H-8), 4,05 - 4,17 (m, 1H, CHN), 3,95 - 4,02 (m, 5H, MeO, CH2OH). 3,93 (s, 3H, COOMe), 2,39 - 2,46 (m, 1H, CHMe2), 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe2), 0,84 (d, J = 6, Hz, 3H, CHMe2), 0,01 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 2 (Sj-Methy 1 1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-y l)-6-brom-7-methoxy-4—oxo-1,4—dihydrochinolin-3-karboxylát (VIII)
K roztoku (5)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4—dimethoxybenzoyl)akrylátu (llaa; 1,72 g, 4 mmol) v DMF (15 ml) byl přidán O,V-bis-trimethylsilylacetamid (BSA; 2 g, 9,8 mmol) a směs byla míchána při teplotě 100 °C 1 hodinu pod dusíkem. Směs byla ochlazena, byla přidána směs vody (20 ml) a 5 % HC1 (1 ml) a směs byla míchána za teploty místnosti 1 hodinu. Bílá objemná sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena. Bylo získáno 1,4 g (88 %) látky VIII o t.t. 141 až 145 °C a HPLC čistotě 99,4 %. *H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,56 (s, 1H, -CH=), 7,77 (s, 1H, H-5), 6,86 (s, 1H, H-8), 5,65 (t, J= 4,2 Hz, 1H, OH), 4,64 - 4,72 (m, 1H, CHN), 4,23 - 4,32 (m, 2H, CH2OH). 4,14 (s, 3H, MeO), 3,86 (s, 3H, COOMe), 2,43 - 2,52 (m, 1H, CHMe2), 1,24 (d, J= 6,4 Hz’ 3H, CHMe2). 0,72 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe2).
Příklad 3 (5ý-Methyl l-( l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-6-brom-7-methoxy-4—oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Vlili)
Postupem popsaným v Příkladu 2 s použitím 4 ekvivalentů V-methyltrimethylsilylacetamidu bylo získáno 86 % látky VIII o HPLC čistotě 97,6 %.
Příklad 4 (Sý-Methyl l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-6-brom-7-methoxy-4-oxo-l ,4—dihydrochinolin—3—karboxylát (Vlili)
K roztoku (5)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylátu (llaa; 0,43 g, 1 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán <9,V-bis-trimethylsilyltrifluoracetamid (0,55 g, 2,1 mmol) a směs byla míchána při teplotě 100 °C 1 hodinu pod dusíkem. Poté byla směs odpařena k suchu na vakuové odparce, olej ovitá látka byla smíchána s methanolem (10 ml) a po přidání 5% HC1 (0,5 ml) byla směs míchána přes noc za teploty místnosti. Poté byla přidána voda (10 ml) a bílá objemná sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena. Bylo získáno 0,27 g (68 %) látky VIII o t.t. 139 až 142 °C a HPLC čistotě 98,7 %.
Příklad 5 (Xj-Ethyl 6-brom-7-methoxy-1 -(3-methyl-l -(trimethy lsily loxy)butan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Illab) . i?.
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla získána v 92% výtěžku látka Illab o t.t. 154 až 174 °C (rozkl.) a HPLC čistotě 96,6 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 10. ‘H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,69 (s, 1H, -CH=), 8,39 (s, 1H), H-5), 7,41 (s, 1H, H-8), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCH,CHA 4,08 (s, 3H, MeO), 3,92 - 4,08 (m, 3H, CHN, CHZOH). 2,37 - 2,48 (m, 1H, CHMe2), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,17 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe2), 0,79 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,01 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 6 (Nj-Methy 1-6-j od-7-methoxy-1 -(3-methyl-1 -(trimethylsi lyloxy)butan-2-y l)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Illba)
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla získána v 87% výtěžku látka Illba o t.t. 192 až 194 °C a HPLC čistotě 98,4 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu
9. ‘HNMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,94 (s, 1H, -CH=), 8,67 (s, 1H, H-5), 6,79 (s, 1H, H8), 4,07 - 4,16 (m, 1H, CHN), 3,95 - 4,03 (m, 5H, MeO, CIAQH1. 3,92 (s, 3H, COOMe), 2,40 2,44 (m, 1H, CHMe2), 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,84 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,08 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 7 (Sj-Ethyl 6-jod-7-methoxy-l -(3-methyl-l -(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Illbb)
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla získána v 84% výtěžku látka Illbb o t.t. 167 až 171 °C a HPLC čistotě 98,2 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu
11. ‘HNMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,65 (s, 1H, -CH=), 8,58 (s, 1H, H-5), 7,26 (s, 1H, H8), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCILCHJ. 4,02 (s, 3H, MeO), 3,89 - 3,96 (m, 3H, CHN, CHjOH), 2,32 - 2,46 (m, 1H, CHMe2), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCHjCHj), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,75 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMe2), 0,01 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 8 (Sj-Methyl 6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4— oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Va)
Příprava (3-chlor-2-fluorbenzyl)zinkbromidu: Byl připraven roztok 1,2-dibromethanu (0,1 g) a trimethylsilylchloridu (0,5 ml) v suchém THF (1,5 ml). Z tohoto roztoku bylo odebráno 0,2 ml a tento podíl byl přidán k suspenzi granulovaného Zn (20-30 mesh; 0,62 g) v suchém THF (2,5 ml) míchané pod Ar při teplotě 60 °C. Po 30 minutách byl lineárním dávkovačem během 2 hodin přidán roztok (3-chlor-2-fluorbenzyl)bromidu (2,23 g, 10 mmol) a směs byla míchána další 2 hodiny při uvedené teplotě, přičemž se prakticky veškerý kov rozpustil.
Vlastní kapling·. K roztoku (Sj-methyl 6-brom-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4-dichlorchmolin-3-karboxylátu (Illaa; 3,33 g, 7 mmol) v suchém THF (35 ml) byl přidán PdCl2(Ph3P)2 (0,2 g), směs byla pod Ar zahřáta na 60 °C a při této teplotě byl lineárním dávkovačem během 1 hodiny přidán roztok (3-chlor-2-fluorbenzyl)zinkbromidu připravený výše uvedeným postupem a směs byla při této teplotě míchána další 1 h. Po ochlazení byla směs vlita do dělící nálevky obsahující nasycený roztok NH4CI (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Po důkladném protřepání byla vodná vrstva odpuštěna a organická vrstva byla promyta postupně nasyceným roztokem NH4CI (20 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (20 ml) a solankou (2x 20 ml). Vzniklý tmavý roztok byl míchán s karborafinem, po jehož odsátí přes křemelinu byl získán žlutavý roztok, po jehož odpaření získaný odparek ztuhl (4,5 g). Tento odparek byl roz- 13CZ 304984 B6 puštěn v methanolu (50 ml) a po přidání 5% HCI (0,5 ml) byla směs míchána za teploty místnosti 24 h. Během míchání se z roztoku vylučovala bílá sraženina. Poté byla směs ochlazena v chladničce, nerozpustný podíl byl odsát. Bylo získáno 2,8 g (61 %) látky, dle HPLC obsahující 94 % látky Va. Krystalizací z toluenu obsahujícím 5 % MeOH bylo získáno 2,1 g látky o t.t. 192 až 194 °C o HPLC obsahu 98,3 %. ‘HNMR (250 MHz, CDCf) δ (ppm): 8,65 (s, 1H, -CH=), 7,90 (s, 1H, H-5), 7,29 (t, 1H, Ar-H), 7,22 (s, 1H, H-8), 7,15 - 7,23 (m, 2H, Ar-H), 5,13 (t, J= 4,6 Hz, 1H, OH), 4,80 - 4,94 (m, 1H, CHN), 4,05 (s, 2H, CH2), 3,92 - 3,98 (m, 5H, MeO, CHfOH), 3,73 (s, 3H, COOMe), 2,29 - 2,40 (m, 1H, CHMe2), 1,12 (d, J= 7,1 Hz, 3H, CHMej), 0,74 (d, J= 7,1 Hz, 3H, CHMe,).
Příklad 9
(.S)-Methy 16-(3-chlor-2-fluorbenzy 1)-1 -(1 -hydroxy-3-methy lbutan-2-yl)-7-methoxy-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Va)
Postupem popsaným v Příkladu 8 s použitím methylesteru jodderivátu Illab místo methylesteru bromderivátu Illaa byla získána v 83% výtěžku látka Va o t.t. 193 až 195 °C a HPLC čistotě 97,2 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 10.
Příklad 10 (Sf-Ethyl 6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Vb)
Postupem popsaným v Příkladu 8 s použitím ethylesteru bromderivátu Illbb místo methylesteru bromderivátu Illaa byla získána v 81% výtěžku látka Vb o t.t. 178 až 183 °C a HPLC čistotě 93,8 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 10. Pro charakterizaci byl vzorek surové látky Vb čištěn krystalizací ve směsi toluen - ethanol 8 : 2. *H NMR (250 MHz, DMSOJ6) δ (ppm): 8,62 (s, 1H, -CH=), 7,94 (s, 1H, H-5), 7,17 - 7,32 (m, 4H, Ar-H),
5,11 (t, J = 4,6 Hz, 1H, OH), 4,62 - 4,70 (m, 1H, CHN), 4,22 (q, J= 7,1 Hz, 2H, OCH,CHA 4,04 (s, 2H, CH2), 3,89 - 3,96 (m, 5H, MeO, CH2OH), 2,36 - 2,45 (m, 1H, CHMe2), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,15 (d, J= 7,1 Hz, 3H, ČHMe^), 0,76 (d, J= 7,1 Hz, 3H, CHMe?).
Příklad 11
OSf-Ethyl 6—(3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-{l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Vb)
Postupem popsaným v Příkladu 8 s použitím ethylesteru jodderivátu Illbb místo methylesteru bromderivátu Illaa byla získána v 85% výtěžku látka Va o t.t. 178 až 183 °C a HPLC čistotě 96,3 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 10.
Příklad 12 (5)-6-(3-chlor-2-fluorbenzy 1)-1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-y l)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitegravir I
K míchané suspenzi (S)-methyl 6-{3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2yl>-7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (Va; 10 g, 21,6 mmol) v methanolu (100 ml) byl přidán roztok NaOH (5 g) ve vodě (100 ml) a směs byla za teploty místnosti míchána 15 hodin. Směs byla zředěna vodu (250 ml) a slabý zákal byl odstraněn filtrací přes skládaný filtr. Filtrát byl poté okyselen 10% HCI a vyloučená bílá sraženina byla odsáta, promyta vodou a
Λ sušena na vzduchu. Bylo získáno 8,2 g (85 %) surového produktu o t.t. 195 až 202 °C a HPLC čistotě 97,8 %. Krystalizací vzorku z vodného acetonu bylo dosaženo HPLC čistoty 99,8 % při zachování t.t. 'HNMR (250 MHz, DMSO76) δ (ppm): 15,42 (s, 1H, COOH), 8,88 (s, 1H, CH=), 8,05 (s, 1H, H-5), 7,44 - 7,49 (m, 2H, H-7, ArH), 7,15 - 7,28 (m, 2H, Ar-H), 5,18 (t, 1H, 7= 4,6 Hz, OH), 4,80 - 4,92 (m, 1H, CHN), 4,11 (s, 2H, CH2), 3,96 - 4,03 (m, 4H, MeO + CHjOH), 3,77 - 3,82 (m, 1H, CFfOH), 2,37 - 2,42 (m, 1H, CHMe2), 1,16 (d, 7= 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,74 (d, 7= 6,4 Hz, 3H, CHMeA
Příklad 13 (S)-6-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitegravir I
Postupem popsaným v Příkladu 12 s použitím ethylesteru Vb místo methylesteru Va byla získána v 76% výtěžku látka I o t.t. 195 až 201 °C (rozkl.) a HPLC čistotě 98,3 %.
Příklad 14 (S)-Methyl 6-brom-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylát (Illaa)
K roztoku (<S)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylátu (Ilaa; 2,0 g, 4,66 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán O,V-bis-trimethylsilylacetamid (BSA; 1,2 g, 6 mmol) a směs byla míchána 1 hodinu za teploty místnosti. Poté byla tato směs rozdělena do vialek obsahujících 0,1 g báze (A - bez fáze, B - BSA, C - NaHCO3, D KHCO3, E - Na2CO3, F - K2CO3, G - NaHMDS, H - DIPEA, I - DABCO, J - DBU) bylo vždy odpipetováno 2 ml tohoto roztoku. Vialky byly poté míchány v bloku vyhřátém na 100 °C. Reakce byla sledována TLC (pre-coated silica plates Merck, hexan-aceton 7 : 3) a HPLC. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce I.
Tabulka I - Cyklizace kombinací BSA a báze
| Entry | Báze | HPLC obsah | |||
| Ilaa | X | Illaa | VIII | ||
| A | - | 4,2 % | 85,2 % | 3,4 % | - |
| B | BSA | - | 0,7 % | 91,7 % | 1,1 % |
| C | NaHCO3 | 23,8 % | 67,8% | 0,8 % | 1,0% |
| D | KHCO3 | 17,6 % | 72,3 % | 4,2 % | - |
| E | Na2CO3 | 2,1 | 0,7 | 61,1 % | 13,1 % |
| F | K2CO3 | 0,7 | 0,4 | 54,4 % | 26,7 % |
| G | NaHMDS | - | - | 73,6% | 12,7 % |
| H | DIPEA | 9,9 | 82,3 | 2,9 % | 0,7 |
| I | DABCO | 6,4 % | 71,4% | 4,4% | 1,2 % |
| J | DBU | 9,1 % | 63,8 % | 4,3 % | 3,1 % |
Příklad 15 (7ř>-6-(3-Chlor-2-fluorbenzy 1)-1 -(1 -hydroxy-3-methy lbutan-2-y l)-7-methoxy-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitegravir XII . i ς.
Postupem popsaným v Příkladech 1, 8 a 12 vycházejíc z (7?)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylátu 7?-IIaa byla bez izolace intermediátů získána v 21% výtěžku (/?)-6-(3-chlor-2-fluorbenzy 1)-1-( 1-hy droxy-3-methy lbutan-2yl)-7-methoxy-A-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitagrevir XII ve formě bezbarvých krystalků o t.t. 197 až 201 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (17)
- (I) vycházející z dimethoxyderivátů obecného vzorce II, (II), kde X je Cl, Br, nebo I, a kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, vyznačující se tím, že reakcí v rozpouštědle s vhodným silylačním činidlem in šitu poskytnou po zpracování a izolaci příslušný silylovaný intermediát vzorce III, kde X a R mají výše uvedený význam, který pak reakcí s organozinečnatým činidlem vzorce IVClZnBr (IV) poskytuje intermediát obecného vzorce V, kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, který se případně krystaluje zkrystalizačního rozpouštědla a dále se pak hydrolyzuje na elvitegravir vzorce I, který se případně dále krystaluje z druhého krystalizačního rozpouštědla.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem pro reakci se silylačním činidlem je přebytek použitého silylačního činidla nebo dimethylformamid.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že vhodným silylačním činidlem je O,/V-bis-trimethylsilylacetamid, O,/V-bis-trimethylsilyltrifluoracetamid a V-methyltrimethylsilylacetamid.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakce se silylačním činidlem provádí při teplotě v rozmezí 80 až 120 °C.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že vhodným silylačním činidlem je O,jV-bis-trimethylsilylacetamid.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije O,iV-bis-trimethylsilylacetamid v množství v rozmezí 2,2 až 5 ekvivalentů.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zpracování a izolace silylovaného intermediátu vzorce III se provádí tak, že se reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C, k ní se přikape dostatečné množství vody, aby se vytvořila sraženina, která se odfiltruje a suší.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalizačním rozpouštědlem pro krystalizací intermediátu vzorce V je toluen nebo C1-C3 rozvětvený nebo nerozvětvený alkohol nebo směs toluenu s těmito alkoholy, s výhodou směs toluen - methanol.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intermediát vzorce V se hydrolyzuje na elvitegravir vzorce I, v alkalickém prostředí.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se intermediát vzorce V hydrolyzuje ve směsi voda : C1-C3 substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický alkohol v přítomnosti alkalického hydroxidu, kterou je směs voda : methanol v přítomnosti hydroxidu sodného.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu směsného rozpouštědla.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhým krystalizačním rozpouštědlem pro krystalizaci elvitegraviru vzorce I je směs polárního organického rozpouštědla a vody, kterou je směs acetonu a vody.
- 13. (S)-Methyl 6-brom-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxol,4-dihydrochinolin-3-karboxylát vzorce Illaa.(Illaa)
- 14. (Ó)-Ethyl 6-brom-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4—oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylát vzorce lllab.(lllab)
- 15. (ÓJ-Methyl 6-jod-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylát vzorce Illba.
- 16. (5)-Ethyl 6-jod-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l ,4dihydrochinolin-3-karboxylát vzorce Illbb.(Illbb)
- 17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že elvitegravirem vzorce I je Rizomer elvitegraviru vzorce XII.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-698A CZ304984B6 (cs) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
| ES13782935.4T ES2689514T3 (es) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | Un método de producción mejorado y nuevos compuestos intermedios de síntesis de elvitegravir |
| PCT/CZ2013/000129 WO2014056465A1 (en) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | An improved production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir |
| PL13782935T PL2906540T3 (pl) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | Ulepszony sposób wytwarzania i nowe związki pośrednie w syntezie elwitegrawiru |
| PT13782935T PT2906540T (pt) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | Método de produção melhorada e intermediários novos de síntese de elvitegravir |
| EP13782935.4A EP2906540B1 (en) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | An improved production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-698A CZ304984B6 (cs) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012698A3 CZ2012698A3 (cs) | 2014-04-23 |
| CZ304984B6 true CZ304984B6 (cs) | 2015-03-11 |
Family
ID=49486315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-698A CZ304984B6 (cs) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2906540B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304984B6 (cs) |
| ES (1) | ES2689514T3 (cs) |
| PL (1) | PL2906540T3 (cs) |
| PT (1) | PT2906540T (cs) |
| WO (1) | WO2014056465A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307255B6 (cs) * | 2013-07-11 | 2018-05-02 | Zentiva, K.S. | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
| CN105315203A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种v型埃替拉韦晶体及其制备方法 |
| CN112661698A (zh) * | 2021-01-14 | 2021-04-16 | 浙江海森药业股份有限公司 | 一种艾维雷韦的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007102499A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | ４－オキソキノリン化合物の製造方法 |
| WO2007102512A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | ４－オキソキノリン化合物の製造方法 |
| WO2008033836A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| WO2009036161A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| WO2009089263A2 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Ardea Biosciences Inc. | Novel compositions and methods of use |
| WO2011004389A2 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of elvitegravir |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1564210E (pt) | 2002-11-20 | 2009-10-26 | Japan Tobacco Inc | Compostos de 4-oxoquinolina e a sua utilização como inibidores da integrase do hiv |
| US7456279B2 (en) | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
| ES2366150T3 (es) | 2006-03-28 | 2011-10-17 | Warner Chilcott Company, Llc | Malatos de polimorfos de ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico. |
-
2012
- 2012-10-12 CZ CZ2012-698A patent/CZ304984B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-10-14 ES ES13782935.4T patent/ES2689514T3/es active Active
- 2013-10-14 WO PCT/CZ2013/000129 patent/WO2014056465A1/en active Application Filing
- 2013-10-14 EP EP13782935.4A patent/EP2906540B1/en active Active
- 2013-10-14 PT PT13782935T patent/PT2906540T/pt unknown
- 2013-10-14 PL PL13782935T patent/PL2906540T3/pl unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007102499A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | ４－オキソキノリン化合物の製造方法 |
| WO2007102512A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | ４－オキソキノリン化合物の製造方法 |
| WO2008033836A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| WO2009036161A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| WO2009089263A2 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Ardea Biosciences Inc. | Novel compositions and methods of use |
| WO2011004389A2 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of elvitegravir |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2012698A3 (cs) | 2014-04-23 |
| EP2906540A1 (en) | 2015-08-19 |
| PT2906540T (pt) | 2018-10-30 |
| WO2014056465A1 (en) | 2014-04-17 |
| PL2906540T3 (pl) | 2018-12-31 |
| EP2906540B1 (en) | 2018-07-04 |
| ES2689514T3 (es) | 2018-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2069280B1 (en) | Process and intermediates for preparing HIV integrase inhibitors | |
| CA2878699C (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| EP2551268B1 (en) | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and intermediates thereof | |
| WO2011004389A2 (en) | An improved process for the preparation of elvitegravir | |
| CZ304984B6 (cs) | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| JP4724337B2 (ja) | キノリン置換カルボネート及びカルバメート誘導体の調製 | |
| RU2635659C1 (ru) | Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты | |
| CZ304983B6 (cs) | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| KR100995882B1 (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| RU2260000C2 (ru) | Способ получения хинолилакрилонитрила и соответствующих промежуточных продуктов | |
| RU2315747C2 (ru) | Способ получения ацетиленового соединения | |
| KR20110134249A (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| CZ307255B6 (cs) | Nový způsob přípravy elvitegraviru | |
| IT201800005225A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un inibitore della fosfodiesterasi 4 | |
| UA101946C2 (uk) | Спосіб та інтермедіати для одержання інгібіторів інтегрази | |
| HK1209748B (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| JP2011074073A (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191012 |