CZ304984B6 - Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru - Google Patents

Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru Download PDF

Info

Publication number
CZ304984B6
CZ304984B6 CZ2012-698A CZ2012698A CZ304984B6 CZ 304984 B6 CZ304984 B6 CZ 304984B6 CZ 2012698 A CZ2012698 A CZ 2012698A CZ 304984 B6 CZ304984 B6 CZ 304984B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
mixture
elvitegravir
methyl
methoxy
Prior art date
Application number
CZ2012-698A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2012698A3 (cs
Inventor
Stanislav Rádl
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2012-698A priority Critical patent/CZ304984B6/cs
Priority to PL13782935T priority patent/PL2906540T3/pl
Priority to ES13782935.4T priority patent/ES2689514T3/es
Priority to EP13782935.4A priority patent/EP2906540B1/en
Priority to PCT/CZ2013/000129 priority patent/WO2014056465A1/en
Priority to PT13782935T priority patent/PT2906540T/pt
Publication of CZ2012698A3 publication Critical patent/CZ2012698A3/cs
Publication of CZ304984B6 publication Critical patent/CZ304984B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby elvitegraviru vzorce I, který spočívá v reakci dimethoxyderivátů obecného vzorce II v rozpouštědle s vhodným silylačním činidlem za zisku silylovaného meziproduktu vzorce III, který reaguje s organozinečnatým činidlem vzorce IV za zisku sloučeniny vzorce V, která se případně krystaluje z krystalizačního rozpouštědla, a dále se pak hydrolyzuje na elvitegravir vzorce I. Dále se řešení týká meziproduktu vzorce III.

Description

Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby elvitegraviru I,
který je v současné době ve fázi III klinického hodnocení pro léčbu HTV infekce. Léčivo bylo objeveno firmou Japan Tobacco a bylo licencováno firmou Gilead Sciences, která provádí klinický vývoj.
Dosavadní stav techniky
V základním patentu firmy Japan Tobacco, lne. (US 7 176 220; EP 1 564 210; WO 2004/046115) jsou popsány dva analogické syntetické postupy vycházející z 2,4-difluorbenzoové kyseliny 1. Podle prvního postupu uvedeného ve Schématu 1 je tato výchozí látka v několika stupních nejprve převedena na benzoylakrylát 5. Ten je substituován (S)-(+)-valinolem 6 na enamin 7, který je následně cyklizován na chinolin 8, jehož volná hydroxylová skupina je ochráněna reakcí s chlormravenčanem methylnatým na karbonát 9a. Ten v dalším stupni za přítomnosti organopalladiového katalyzátoru reaguje s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem 11 (připraveným z 3chlor-2-fluorbenzylbromidu 10 za podmínek Negishiho kaplingu) na chráněný benzylchinolonový derivát 12a. Ten je v dalším stupni alkalicky odchráněn na meziprodukt 13, který je v posledním stupni podroben reakci smethoxidem sodným na koncový produkt Elvitegravir (Schéma 1).
I
COOH
NIS
SOCI2 1
COCI
H2SO4
F (D (2) (3
(10) (11)
NIS - A-jodsukcinimid EDIPA - ethyldiisopropylamin DMAP - dimethylaminopyridin Ph - fenyl
Druhý postup popsaný v základním patentu je shodný s postupem uvedeným ve Schématu 1 až do intermediátu 8, jehož hydroxylová skupina je chráněna terc-butyldimethylsilylchloridem.
Takto získaný chráněný silyl-ether 9b je dále podroben Negishiho kaplingu s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem 11 za přítomnosti bis(dibenzylidenaceton)palladia(0) a tris(2-furyl)fosfinu na chráněný intermediát 12b. Další postup je shodný s předchozí syntetickou cestou a zahrnuje alkalickou deprotekci na hydroxykyselinu 13, následovanou reakcí s methoxidem sodným (Schéma 2).
V patentové přihlášce firmy Matrix Laboratories WO 2011/004389 je uvedena syntéza analogic5 ká s postupem ze základního patentu, využívající chránění hydroxylu pomocí tetrahydropyranylové skupiny (Schéma 3).
-3 CZ 304984 B6
Novější patent firmy Gilead Sciences US 7 825 252 (Schéma 3) vychází z 2,4-dimethoxy5 benzoové kyseliny 14. Taje sledem reakcí převedena na methylester 16, jehož reakcí s 3-chlor2-fluorbenzylzinkbromidem 11 je získaný ester 17 v dalších krocích převeden na β-ketoester 20. Jeho reakce s DMF-dimethylacetalem poskytne benzoylakrylát 21, který dále s (S)-(+)-valinolem 6 poskytne enamin 22.
ίο V dalším stupni je pak prováděna cyklizace enaminu 22 na chinolinon 24. Obecně jsou obdobně cyklizace vedoucí k chinolonovému skeletu obvykle prováděny s látkami majícími jako odstupující skupiny v poloze 2 fluor, chlor, nebo nitroskupinu (pro přehled, viz. Heterocycles 1992, 34, 2143-2177; Adv. Het. Chem. 2002, 83, 189-257). Přesto je popsáno i několik případů, kde se jako odstupující skupina uplatňuje methoxyskupina. Nejstarší zmínka o podobné reakci (Liebigs
Ann. Chem. 1987, 29-37; Ger. Offen., 3501247) používala k cyklizaci zahřívání s potaši v DMF. Novější patentové přihlášky formy The Procter & Gamble (WO 2007/110834; WO 2007/110835) popisují cyklizaci podobných 2-methoxy derivátů zahříváním s (9,/V-bis-trimethylsilylacetamidem v toluenu. Aplikace tohoto postupu k syntéze elvitegraviru je pak popsána v přihláškách WO 2009/089263 a US 2009/0318702. Jeho hydroxylová skupina je v dalším stupni ochráněna reakcí s terc-butyldimethylsilylchloridem a vzniklý 23 je následně zacyklen na chráněný chinolonový derivát 24. V posledním stupni dojde jak k hydrolýze ethylesteru, tak k odstranění chránicí TBDMS skupiny (Schéma 4).
-4CZ 304984 B6
MeOH
(19)
COOEt
COOK
\, /°COOH /Λ ,
(23) (21)
K2C03 n-Bu4PBr toluen
Schéma 4
THF - tetrahydrofuran
Postup uvedený v procesním patentu firmy Gilead Sciences US 7 825 252 využívá obdobné syntézy chinolonového kruhu jako postupy již popsané, ovšem s odlišným způsobem výstavby klíčových intermediátů (Schéma 5). V prvním kroku této syntézy je nejprve bromkyselina 15 převedena na hořečnatou sůl, po následném přídavku butyllithia vzniklá sůl reaguje se substituovaným benzaldehydem 25 na hydroxykyselinu 26. Hydroxyskupina je v dalším kroku odredukována ío pomocí triethylsilanu na kyselinu 18. Taje dále reakcí s karbonyldiimidazolem převedena na imidazolový funkční derivát 27, který následně reaguje s ethylmalonátem draselným na β-ketoester 20. Další postup je již shodný s výše uvedenými postupy (Schéma 5).
-5CZ 304984 B6
Schéma 5
TFA - trifluoroctová kyselina
Podstata vynálezu
Předmětem podle tohoto vynálezu je způsob výroby elvitegraviru vzorce I,
CO OH
OH který vychází z dimethoxyderivátů obecného vzorce II,
(H), kde X je Cl, Br, I a kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, které reakcí v rozpouštědle s vhodným silylačním činidlem in šitu poskytnou po zpracování a izolaci příslušný silylovaný intermediát III,
-6CZ 304984 B6 (IV) kde X a R mají výše zmíněný význam, který pak reakcí s organozinečnatým činidlem IV
Cl
ZnBr
kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, který se případně krystaluje z kiystalizačního rozpouštědla 10 a dále se pak hydrolyzuje na elvitegravir vzorce I, který se případně krystaluje.
Klíčovou reakcí celé sekvence syntézy elvitegraviru je cyklizace látek II, kde je jako odstupující skupina methoxyskupina (Schéma 6).
O N (llaa; X = Br, R = Me\ llab; X = Br. R = Et 1 llba; X = I, R = Me I llbb; X = I, R = Et /
Cl
O O
Ί'
O *' S ίΜβ3 (lllaa; X = Br, R = Me\ lllab; X = Br, R = Et I lllba, X = I, R = Me I lllbb; X = I, R = Et S γύρζπβΓ <) ,
.R zVa; R = Me\ VVb; R = Et 7
Schéma 6
Opakováním podmínek popsaných pro látku llaa (Liebigs Ann. Chem. 1987, 29-37; Ger. Offen, 3501247) za použití zahřívání s potaši v DMF poskytlo směs obsahující kromě jiného příslušný produkt eliminace VI a dimér VII (obě látky identifikována LC-MS).
-7 CZ 304984 B6
Je tedy zřejmé, že hydroxyskupina v intermediátech II, musí být před cyklizací ochráněna vhodnou chránící skupinou. Jak je zřejmé z rozboru dosavadního stavu techniky, je používána řada chránících skupin, včetně skupiny fórc-butyldimethylsilylové skupiny. Jak je zřejmé z tohoto rozboru, levnější trimethylsilylová chránící skupina byla považována za nedostatečně stabilní, aby přetrvávala v produktu III během zpracování a mohla být použita jako chránící skupina i v dalším reakčním kroku, tj. v případě syntézy elvitegraviru I při kapligu s organozinečnatým činidlem IV. V patentové přihlášce WO 2009/089263 je např. popsána cyklizace látky Ilab pomocí čJ.JV-bis-trimethylsilylacetamidu, kde autoři po reakci izolovali příslušný hydroxyderivát VIII, který pak následně reakcí s Zerc-butyldimethylsilylchloridem převedli na chráněný intermediát IX. V přihlášce US 2009/0318702 je zase volná hydroxylová skupina v intermediátu Ilab nejprve chráněna fórc-butyldimethylsilylovou skupinou a poté je provedena cyklizace.
Vzhledem k výše uvedenému postupu cyklizace O,7V-bis-trimethylsilylacetamidem a následnému ochránění volné hydroxylové skupiny terc-butyldimethylsilylchloridem jsme předpokládali, že buď nelze příslušný O-trimethylsilylovaný derivát pro nedostatečnou stabilitu izolovat, nebo že jej nelze použít k reakci s organozinečnatým činidlem. My jsme překvapivě zjistili, že cyklizací látky Ilaa primárně vzniklý silylovaný produkt Illaa může být při běžném šetrném zpracování izolován. Stejně tak jsme zjistili, že je možné izolovat i podobné intermediáty III, např. intermediáty Illab, Illba a Illbb.
Zpracování a izolace silylovaného intermediátu III se provádí tak, že se reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C, k ní se přikape dostatečné množství vody, aby se vytvořila sraženina, která se odfiltruje a suší. Výhodně se odfiltrovaná sraženina před sušením promyje vodou a dále se suší ve vakuu za teploty místnosti.
Vzniklé silylované produkty III jsou dostatečně stabilní k tomu, aby byly izolovány a následně použity k reakci s organozinečnatým činidlem. Při ní je například intermediát Illaa nebo Illab
-8CZ 304984 B6 reakcí s (3-chlor-2-fluorbenzyl)zinkbromidem IV za katalýzy vhodným Pd katalyzátorem převeden na cyklizovaný derivát Va.
Stejným postupem byla připravena z intermediátu Illba nebo Illbb i sloučenina Vb.
Sloučeniny vzorce V je možné bez problému krystalovat z rozpouštědel, jako je toluen nebo C1C3 (ne)rozvětvené alkoholy nebo směs toluenu s těmito alkoholy, s výhodou směs toluen - methanol.
Jeho převedení na elviregravir je možné podle popsaných postupů. Stejná sekvence reakcí byla provedena i s ostatními intermediáty II.
Daná modifikace umožňuje zkrácení postupu o minimálně jeden reakční stupeň a navíc se vyhýbá použití drahého Zerc-butyldimethylsilylchloridu. Navíc je 3-chlor-2-fluorbenzylová skupina do molekuly zaváděna až v závěrečných reakčních stupních, což vede vzhledem k vysoké ceně příslušných 3-chlor-2-fluorbenzylhalogenderivátů k podstatnému snížení materiálových nákladů.
Co se týká provedení cyklizace, bylo zjištěno, že k dosažení prakticky úplné konverze (HPLC) je nutná přítomnost více než 2 ekvivalentů silylačního činidla. Z řady zkoušených silylačních činidel se konkrétně kromě Ο,Α-bis-trimethylsilylacetamidu osvědčil i O,A-bis-trimethylsilyltrifluoracetamid a A-methyltrimethylsilylacetamid. Z cenových důvodů byl vybrán jako nejvýhodnější k optimalizaci (9,A-bis-trimethylsilylacetamid a reakce byla prováděna v DMF. Optimalizována byla hlavně reakce (<S)-inethyÍ 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5brom-2,4-dimethoxy-benzoyl)akiylátu (Ilaa). Zjistili jsme, že až při použití cca 2,2 molámího přebytku se docílí úplné konverze a že až při použití cca 2,4-násobného molámího přebytku probíhá reakce dostatečně čistě. Při sledování reakce za teploty místnosti (TLC, LC-MS) dochází po přidání činidla (v množství od 1 ekvivalentu do 2,5 ekvivalentů) jychle k vymizení výchozí látky a k tvorbě příslušného O-TMS derivátu. Při použití 2,5 ekvivalentů, ale nedošlo za teploty místnosti k úplné konverzi na požadovaný produkt ani po 48 hodinách. Pro čistotu a rychlost reakce se ukázalo výhodné použít O, A-bis-trimethylsilylacetamid v množství v rozmezí 2,2 až 5 ekvivalentů, s výhodou v rozmezí 2,2 až 3,0 ekvivalentů a provádět reakci tak, že je reakční směs po přidání silylačního činidla míchána nejprve kratší dobu (15 minut až 2 hodiny) za teploty místnosti a poté je vlastní cyklizace prováděna za zvýšené teploty v rozmezí teplot od 60 °C do teploty varu směsi, s výhodou při teplotách od 80 °C do 120 °C. Jako optimální z hlediska reakční doby, čistoty a výtěžku produktu se nám ukázalo provedení reakce při 100 °C.
Ve snaze o další snížení nákladů jsme se zaměřili na možnost provést nejprve za teploty místnosti trimethylsilylaci vhodným silylačním činidlem a poté provést vlastní cyklizaci primárně vzniklého silylovaného intermediátu X zahříváním s vhodnou bází.
Při optimalizaci tohoto procesu jsme reakci prováděli v DMF za použití 1 až 1,5 ekvivalentů O, A—bis—trimethylsilylacetamidu za teploty místnosti a poté byla přidána vhodná báze a za zvýšené teploty byla provedena vlastní cyklizace. Jako zvýšenou teplotu jsme opět volili teplotu v rozmezí od 60 °C do teploty varu reakční směsi a jako optimální se opět jevila teplota 100 °C. Jako vhodné báze byly zkoušeny uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů (Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, LiCO3), hexamethyldisilazidy alkalických kovů (lithný, sodný nebo draselný), nebo organické báze, například diisopropylethylamin (DIPEA), 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en (DBU), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-bis-(dimethylamino)naftalen, 1-methylmorfolin, 1-ethylpiperidin. Zvláště při použití uhličitanů alkalických kovů a hexamethyldisilazi-9CZ 304984 B6 du sodného proběhla cyklizace srovnatelně rychle, jako při použití přebytku QV-bis-trimethylsilylacetamidu, docházelo, ale ve větší míře k tvorbě volného hydroxyderivátu VIII. Tato možnost b tedy byla atraktivní spíše pro syntézu hydroxyderivátu VIII. Podobné to bylo s použitím silných organických bází - tam ale reakce probíhala mnohem pomaleji a reakční směs obsahovala dle HPLC další neidentifikované produkty.
Sloučeniny V připravené podle tohoto vynálezu se pak hydrolyzují na elvitegravir vzorce I
v alkalickém prostředí, například se hydrolyzují ve směsi voda: C1-C3 (ne)substituovaný alkalický alkohol v přítomnosti alkalického hydroxidu, s výhodou ve směsi voda : methanol v přítomnosti hydroxidu sodného. Hydrolýza se provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu směsného rozpouštědla, s výhodou při teplotě 20 až 50 °C.
Získaný produkt I se pak případně krystaluje ze směsi polárního organického rozpouštědla a vody, například ze směsi acetonu a vody.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorců Illaa, fflab, Illba a Illbb, které jsou stabilní a mají využití při syntéze elvitegraviru vzorce I.
(Illaa) (lllab) (Illba)
- in CZ 304984 B6
(lllbb)
Postupem podle tohoto vynálezu se také připraví (7?)-enantiomer elvitegraviru vzorce XII
s využitím sloučeniny vzorce XI
Syntéza R-ízomeru má význam pro přípravu standardů a následující analýze nečistot ve finálním produktu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ 08(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A; 1,2 g NaH2PO4/l 1 vody (pH = 3,0); Fáze B: methanol.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1 (S)-Methyl-6-brom-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4— dihydrochinolin-3-karboxylát (Illaa)
K roztoku (S^-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutyn-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilaa; 17,2 g, 40 mmol) v DMF (150 ml) byl přidán ϋ,Χ-bis-trimethylsilylacetamid (BSA; 20 g, 98 mmol) a směs byla nejprve míchána 1 hodinu za teploty místnosti a posléze 1 hodinu při teplotě 100 °C pod dusíkem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a poté byla za
- 11 CZ 304984 B6 chlazení směsí voda-led přikapána voda (200 ml). Vyloučená sraženina byla odsáta, promyta studenou vodou a sušena ve vakuu při teplotě 20 až 22 °C. Bylo získáno 18,5 g (98 %) látky lila o t.t. 193 až 196 °C a HPLC čistotě 94,5 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 6. *H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,72 (s, 1H, -CH=), 8,67 (s, 1H, H-5), 6,88 (s, 1H, H-8), 4,05 - 4,17 (m, 1H, CHN), 3,95 - 4,02 (m, 5H, MeO, CH2OH). 3,93 (s, 3H, COOMe), 2,39 - 2,46 (m, 1H, CHMe2), 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe2), 0,84 (d, J = 6, Hz, 3H, CHMe2), 0,01 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 2 (Sj-Methy 1 1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-y l)-6-brom-7-methoxy-4—oxo-1,4—dihydrochinolin-3-karboxylát (VIII)
K roztoku (5)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4—dimethoxybenzoyl)akrylátu (llaa; 1,72 g, 4 mmol) v DMF (15 ml) byl přidán O,V-bis-trimethylsilylacetamid (BSA; 2 g, 9,8 mmol) a směs byla míchána při teplotě 100 °C 1 hodinu pod dusíkem. Směs byla ochlazena, byla přidána směs vody (20 ml) a 5 % HC1 (1 ml) a směs byla míchána za teploty místnosti 1 hodinu. Bílá objemná sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena. Bylo získáno 1,4 g (88 %) látky VIII o t.t. 141 až 145 °C a HPLC čistotě 99,4 %. *H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,56 (s, 1H, -CH=), 7,77 (s, 1H, H-5), 6,86 (s, 1H, H-8), 5,65 (t, J= 4,2 Hz, 1H, OH), 4,64 - 4,72 (m, 1H, CHN), 4,23 - 4,32 (m, 2H, CH2OH). 4,14 (s, 3H, MeO), 3,86 (s, 3H, COOMe), 2,43 - 2,52 (m, 1H, CHMe2), 1,24 (d, J= 6,4 Hz’ 3H, CHMe2). 0,72 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe2).
Příklad 3 (5ý-Methyl l-( l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-6-brom-7-methoxy-4—oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Vlili)
Postupem popsaným v Příkladu 2 s použitím 4 ekvivalentů V-methyltrimethylsilylacetamidu bylo získáno 86 % látky VIII o HPLC čistotě 97,6 %.
Příklad 4 (Sý-Methyl l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-6-brom-7-methoxy-4-oxo-l ,4—dihydrochinolin—3—karboxylát (Vlili)
K roztoku (5)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylátu (llaa; 0,43 g, 1 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán <9,V-bis-trimethylsilyltrifluoracetamid (0,55 g, 2,1 mmol) a směs byla míchána při teplotě 100 °C 1 hodinu pod dusíkem. Poté byla směs odpařena k suchu na vakuové odparce, olej ovitá látka byla smíchána s methanolem (10 ml) a po přidání 5% HC1 (0,5 ml) byla směs míchána přes noc za teploty místnosti. Poté byla přidána voda (10 ml) a bílá objemná sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena. Bylo získáno 0,27 g (68 %) látky VIII o t.t. 139 až 142 °C a HPLC čistotě 98,7 %.
Příklad 5 (Xj-Ethyl 6-brom-7-methoxy-1 -(3-methyl-l -(trimethy lsily loxy)butan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Illab) . i?.
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla získána v 92% výtěžku látka Illab o t.t. 154 až 174 °C (rozkl.) a HPLC čistotě 96,6 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 10. ‘H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,69 (s, 1H, -CH=), 8,39 (s, 1H), H-5), 7,41 (s, 1H, H-8), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCH,CHA 4,08 (s, 3H, MeO), 3,92 - 4,08 (m, 3H, CHN, CHZOH). 2,37 - 2,48 (m, 1H, CHMe2), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,17 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe2), 0,79 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,01 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 6 (Nj-Methy 1-6-j od-7-methoxy-1 -(3-methyl-1 -(trimethylsi lyloxy)butan-2-y l)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Illba)
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla získána v 87% výtěžku látka Illba o t.t. 192 až 194 °C a HPLC čistotě 98,4 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu
9. ‘HNMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,94 (s, 1H, -CH=), 8,67 (s, 1H, H-5), 6,79 (s, 1H, H8), 4,07 - 4,16 (m, 1H, CHN), 3,95 - 4,03 (m, 5H, MeO, CIAQH1. 3,92 (s, 3H, COOMe), 2,40 2,44 (m, 1H, CHMe2), 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,84 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,08 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 7 (Sj-Ethyl 6-jod-7-methoxy-l -(3-methyl-l -(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Illbb)
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla získána v 84% výtěžku látka Illbb o t.t. 167 až 171 °C a HPLC čistotě 98,2 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu
11. ‘HNMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,65 (s, 1H, -CH=), 8,58 (s, 1H, H-5), 7,26 (s, 1H, H8), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCILCHJ. 4,02 (s, 3H, MeO), 3,89 - 3,96 (m, 3H, CHN, CHjOH), 2,32 - 2,46 (m, 1H, CHMe2), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCHjCHj), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,75 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMe2), 0,01 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 8 (Sj-Methyl 6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4— oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Va)
Příprava (3-chlor-2-fluorbenzyl)zinkbromidu: Byl připraven roztok 1,2-dibromethanu (0,1 g) a trimethylsilylchloridu (0,5 ml) v suchém THF (1,5 ml). Z tohoto roztoku bylo odebráno 0,2 ml a tento podíl byl přidán k suspenzi granulovaného Zn (20-30 mesh; 0,62 g) v suchém THF (2,5 ml) míchané pod Ar při teplotě 60 °C. Po 30 minutách byl lineárním dávkovačem během 2 hodin přidán roztok (3-chlor-2-fluorbenzyl)bromidu (2,23 g, 10 mmol) a směs byla míchána další 2 hodiny při uvedené teplotě, přičemž se prakticky veškerý kov rozpustil.
Vlastní kapling·. K roztoku (Sj-methyl 6-brom-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4-dichlorchmolin-3-karboxylátu (Illaa; 3,33 g, 7 mmol) v suchém THF (35 ml) byl přidán PdCl2(Ph3P)2 (0,2 g), směs byla pod Ar zahřáta na 60 °C a při této teplotě byl lineárním dávkovačem během 1 hodiny přidán roztok (3-chlor-2-fluorbenzyl)zinkbromidu připravený výše uvedeným postupem a směs byla při této teplotě míchána další 1 h. Po ochlazení byla směs vlita do dělící nálevky obsahující nasycený roztok NH4CI (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Po důkladném protřepání byla vodná vrstva odpuštěna a organická vrstva byla promyta postupně nasyceným roztokem NH4CI (20 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (20 ml) a solankou (2x 20 ml). Vzniklý tmavý roztok byl míchán s karborafinem, po jehož odsátí přes křemelinu byl získán žlutavý roztok, po jehož odpaření získaný odparek ztuhl (4,5 g). Tento odparek byl roz- 13CZ 304984 B6 puštěn v methanolu (50 ml) a po přidání 5% HCI (0,5 ml) byla směs míchána za teploty místnosti 24 h. Během míchání se z roztoku vylučovala bílá sraženina. Poté byla směs ochlazena v chladničce, nerozpustný podíl byl odsát. Bylo získáno 2,8 g (61 %) látky, dle HPLC obsahující 94 % látky Va. Krystalizací z toluenu obsahujícím 5 % MeOH bylo získáno 2,1 g látky o t.t. 192 až 194 °C o HPLC obsahu 98,3 %. ‘HNMR (250 MHz, CDCf) δ (ppm): 8,65 (s, 1H, -CH=), 7,90 (s, 1H, H-5), 7,29 (t, 1H, Ar-H), 7,22 (s, 1H, H-8), 7,15 - 7,23 (m, 2H, Ar-H), 5,13 (t, J= 4,6 Hz, 1H, OH), 4,80 - 4,94 (m, 1H, CHN), 4,05 (s, 2H, CH2), 3,92 - 3,98 (m, 5H, MeO, CHfOH), 3,73 (s, 3H, COOMe), 2,29 - 2,40 (m, 1H, CHMe2), 1,12 (d, J= 7,1 Hz, 3H, CHMej), 0,74 (d, J= 7,1 Hz, 3H, CHMe,).
Příklad 9
(.S)-Methy 16-(3-chlor-2-fluorbenzy 1)-1 -(1 -hydroxy-3-methy lbutan-2-yl)-7-methoxy-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Va)
Postupem popsaným v Příkladu 8 s použitím methylesteru jodderivátu Illab místo methylesteru bromderivátu Illaa byla získána v 83% výtěžku látka Va o t.t. 193 až 195 °C a HPLC čistotě 97,2 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 10.
Příklad 10 (Sf-Ethyl 6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Vb)
Postupem popsaným v Příkladu 8 s použitím ethylesteru bromderivátu Illbb místo methylesteru bromderivátu Illaa byla získána v 81% výtěžku látka Vb o t.t. 178 až 183 °C a HPLC čistotě 93,8 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 10. Pro charakterizaci byl vzorek surové látky Vb čištěn krystalizací ve směsi toluen - ethanol 8 : 2. *H NMR (250 MHz, DMSOJ6) δ (ppm): 8,62 (s, 1H, -CH=), 7,94 (s, 1H, H-5), 7,17 - 7,32 (m, 4H, Ar-H),
5,11 (t, J = 4,6 Hz, 1H, OH), 4,62 - 4,70 (m, 1H, CHN), 4,22 (q, J= 7,1 Hz, 2H, OCH,CHA 4,04 (s, 2H, CH2), 3,89 - 3,96 (m, 5H, MeO, CH2OH), 2,36 - 2,45 (m, 1H, CHMe2), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,15 (d, J= 7,1 Hz, 3H, ČHMe^), 0,76 (d, J= 7,1 Hz, 3H, CHMe?).
Příklad 11
OSf-Ethyl 6—(3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-{l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (Vb)
Postupem popsaným v Příkladu 8 s použitím ethylesteru jodderivátu Illbb místo methylesteru bromderivátu Illaa byla získána v 85% výtěžku látka Va o t.t. 178 až 183 °C a HPLC čistotě 96,3 %, která byla bez dalšího čištění použita k následné reakci popsané v Příkladu 10.
Příklad 12 (5)-6-(3-chlor-2-fluorbenzy 1)-1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-y l)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitegravir I
K míchané suspenzi (S)-methyl 6-{3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2yl>-7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (Va; 10 g, 21,6 mmol) v methanolu (100 ml) byl přidán roztok NaOH (5 g) ve vodě (100 ml) a směs byla za teploty místnosti míchána 15 hodin. Směs byla zředěna vodu (250 ml) a slabý zákal byl odstraněn filtrací přes skládaný filtr. Filtrát byl poté okyselen 10% HCI a vyloučená bílá sraženina byla odsáta, promyta vodou a
Λ sušena na vzduchu. Bylo získáno 8,2 g (85 %) surového produktu o t.t. 195 až 202 °C a HPLC čistotě 97,8 %. Krystalizací vzorku z vodného acetonu bylo dosaženo HPLC čistoty 99,8 % při zachování t.t. 'HNMR (250 MHz, DMSO76) δ (ppm): 15,42 (s, 1H, COOH), 8,88 (s, 1H, CH=), 8,05 (s, 1H, H-5), 7,44 - 7,49 (m, 2H, H-7, ArH), 7,15 - 7,28 (m, 2H, Ar-H), 5,18 (t, 1H, 7= 4,6 Hz, OH), 4,80 - 4,92 (m, 1H, CHN), 4,11 (s, 2H, CH2), 3,96 - 4,03 (m, 4H, MeO + CHjOH), 3,77 - 3,82 (m, 1H, CFfOH), 2,37 - 2,42 (m, 1H, CHMe2), 1,16 (d, 7= 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,74 (d, 7= 6,4 Hz, 3H, CHMeA
Příklad 13 (S)-6-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitegravir I
Postupem popsaným v Příkladu 12 s použitím ethylesteru Vb místo methylesteru Va byla získána v 76% výtěžku látka I o t.t. 195 až 201 °C (rozkl.) a HPLC čistotě 98,3 %.
Příklad 14 (S)-Methyl 6-brom-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylát (Illaa)
K roztoku (<S)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylátu (Ilaa; 2,0 g, 4,66 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán O,V-bis-trimethylsilylacetamid (BSA; 1,2 g, 6 mmol) a směs byla míchána 1 hodinu za teploty místnosti. Poté byla tato směs rozdělena do vialek obsahujících 0,1 g báze (A - bez fáze, B - BSA, C - NaHCO3, D KHCO3, E - Na2CO3, F - K2CO3, G - NaHMDS, H - DIPEA, I - DABCO, J - DBU) bylo vždy odpipetováno 2 ml tohoto roztoku. Vialky byly poté míchány v bloku vyhřátém na 100 °C. Reakce byla sledována TLC (pre-coated silica plates Merck, hexan-aceton 7 : 3) a HPLC. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce I.
Tabulka I - Cyklizace kombinací BSA a báze
Entry Báze HPLC obsah
Ilaa X Illaa VIII
A - 4,2 % 85,2 % 3,4 % -
B BSA - 0,7 % 91,7 % 1,1 %
C NaHCO3 23,8 % 67,8% 0,8 % 1,0%
D KHCO3 17,6 % 72,3 % 4,2 % -
E Na2CO3 2,1 0,7 61,1 % 13,1 %
F K2CO3 0,7 0,4 54,4 % 26,7 %
G NaHMDS - - 73,6% 12,7 %
H DIPEA 9,9 82,3 2,9 % 0,7
I DABCO 6,4 % 71,4% 4,4% 1,2 %
J DBU 9,1 % 63,8 % 4,3 % 3,1 %
Příklad 15 (7ř>-6-(3-Chlor-2-fluorbenzy 1)-1 -(1 -hydroxy-3-methy lbutan-2-y l)-7-methoxy-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitegravir XII . i ς.
Postupem popsaným v Příkladech 1, 8 a 12 vycházejíc z (7?)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylátu 7?-IIaa byla bez izolace intermediátů získána v 21% výtěžku (/?)-6-(3-chlor-2-fluorbenzy 1)-1-( 1-hy droxy-3-methy lbutan-2yl)-7-methoxy-A-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitagrevir XII ve formě bezbarvých krystalků o t.t. 197 až 201 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (17)

  1. (I) vycházející z dimethoxyderivátů obecného vzorce II, (II), kde X je Cl, Br, nebo I, a kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, vyznačující se tím, že reakcí v rozpouštědle s vhodným silylačním činidlem in šitu poskytnou po zpracování a izolaci příslušný silylovaný intermediát vzorce III, kde X a R mají výše uvedený význam, který pak reakcí s organozinečnatým činidlem vzorce IV
    Cl
    ZnBr (IV) poskytuje intermediát obecného vzorce V, kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, který se případně krystaluje zkrystalizačního rozpouštědla a dále se pak hydrolyzuje na elvitegravir vzorce I, který se případně dále krystaluje z druhého krystalizačního rozpouštědla.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem pro reakci se silylačním činidlem je přebytek použitého silylačního činidla nebo dimethylformamid.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že vhodným silylačním činidlem je O,/V-bis-trimethylsilylacetamid, O,/V-bis-trimethylsilyltrifluoracetamid a V-methyltrimethylsilylacetamid.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakce se silylačním činidlem provádí při teplotě v rozmezí 80 až 120 °C.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že vhodným silylačním činidlem je O,jV-bis-trimethylsilylacetamid.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije O,iV-bis-trimethylsilylacetamid v množství v rozmezí 2,2 až 5 ekvivalentů.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zpracování a izolace silylovaného intermediátu vzorce III se provádí tak, že se reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C, k ní se přikape dostatečné množství vody, aby se vytvořila sraženina, která se odfiltruje a suší.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalizačním rozpouštědlem pro krystalizací intermediátu vzorce V je toluen nebo C1-C3 rozvětvený nebo nerozvětvený alkohol nebo směs toluenu s těmito alkoholy, s výhodou směs toluen - methanol.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intermediát vzorce V se hydrolyzuje na elvitegravir vzorce I, v alkalickém prostředí.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se intermediát vzorce V hydrolyzuje ve směsi voda : C1-C3 substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický alkohol v přítomnosti alkalického hydroxidu, kterou je směs voda : methanol v přítomnosti hydroxidu sodného.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu směsného rozpouštědla.
  12. 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhým krystalizačním rozpouštědlem pro krystalizaci elvitegraviru vzorce I je směs polárního organického rozpouštědla a vody, kterou je směs acetonu a vody.
  13. 13. (S)-Methyl 6-brom-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxol,4-dihydrochinolin-3-karboxylát vzorce Illaa.
    (Illaa)
  14. 14. (Ó)-Ethyl 6-brom-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4—oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylát vzorce lllab.
    (lllab)
  15. 15. (ÓJ-Methyl 6-jod-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylát vzorce Illba.
  16. 16. (5)-Ethyl 6-jod-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l ,4dihydrochinolin-3-karboxylát vzorce Illbb.
    (Illbb)
  17. 17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že elvitegravirem vzorce I je Rizomer elvitegraviru vzorce XII.
CZ2012-698A 2012-10-12 2012-10-12 Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru CZ304984B6 (cs)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2012-698A CZ304984B6 (cs) 2012-10-12 2012-10-12 Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
PL13782935T PL2906540T3 (pl) 2012-10-12 2013-10-14 Ulepszony sposób wytwarzania i nowe związki pośrednie w syntezie elwitegrawiru
ES13782935.4T ES2689514T3 (es) 2012-10-12 2013-10-14 Un método de producción mejorado y nuevos compuestos intermedios de síntesis de elvitegravir
EP13782935.4A EP2906540B1 (en) 2012-10-12 2013-10-14 An improved production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir
PCT/CZ2013/000129 WO2014056465A1 (en) 2012-10-12 2013-10-14 An improved production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir
PT13782935T PT2906540T (pt) 2012-10-12 2013-10-14 Método de produção melhorada e intermediários novos de síntese de elvitegravir

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2012-698A CZ304984B6 (cs) 2012-10-12 2012-10-12 Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2012698A3 CZ2012698A3 (cs) 2014-04-23
CZ304984B6 true CZ304984B6 (cs) 2015-03-11

Family

ID=49486315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-698A CZ304984B6 (cs) 2012-10-12 2012-10-12 Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP2906540B1 (cs)
CZ (1) CZ304984B6 (cs)
ES (1) ES2689514T3 (cs)
PL (1) PL2906540T3 (cs)
PT (1) PT2906540T (cs)
WO (1) WO2014056465A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ307255B6 (cs) * 2013-07-11 2018-05-02 Zentiva, K.S. Nový způsob přípravy elvitegraviru
CN105315203A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种v型埃替拉韦晶体及其制备方法
CN112661698A (zh) * 2021-01-14 2021-04-16 浙江海森药业股份有限公司 一种艾维雷韦的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007102512A1 (ja) * 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. 4-オキソキノリン化合物の製造方法
WO2007102499A1 (ja) * 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. 4-オキソキノリン化合物の製造方法
WO2008033836A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
WO2009036161A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
WO2009089263A2 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Ardea Biosciences Inc. Novel compositions and methods of use
WO2011004389A2 (en) * 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE443048T1 (de) 2002-11-20 2009-10-15 Japan Tobacco Inc 4-oxochinolinverbindungen und deren verwendung als hiv-integrase-inhibitoren
DK2001862T3 (da) 2006-03-28 2011-08-08 Warner Chilcott Co Llc Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
US7456279B2 (en) 2006-03-28 2008-11-25 The Procter & Gamble Company Coupling process for preparing quinolone intermediates

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007102512A1 (ja) * 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. 4-オキソキノリン化合物の製造方法
WO2007102499A1 (ja) * 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. 4-オキソキノリン化合物の製造方法
WO2008033836A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
WO2009036161A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
WO2009089263A2 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Ardea Biosciences Inc. Novel compositions and methods of use
WO2011004389A2 (en) * 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir

Also Published As

Publication number Publication date
PT2906540T (pt) 2018-10-30
EP2906540B1 (en) 2018-07-04
CZ2012698A3 (cs) 2014-04-23
PL2906540T3 (pl) 2018-12-31
EP2906540A1 (en) 2015-08-19
WO2014056465A1 (en) 2014-04-17
ES2689514T3 (es) 2018-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2069280B1 (en) Process and intermediates for preparing HIV integrase inhibitors
CA2878699C (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
EP2551268B1 (en) Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and intermediates thereof
WO2011004389A2 (en) An improved process for the preparation of elvitegravir
CZ304984B6 (cs) Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
JP4724337B2 (ja) キノリン置換カルボネート及びカルバメート誘導体の調製
RU2635659C1 (ru) Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
CZ304983B6 (cs) Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
KR100995882B1 (ko) 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법
US5914401A (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
RU2260000C2 (ru) Способ получения хинолилакрилонитрила и соответствующих промежуточных продуктов
RU2315747C2 (ru) Способ получения ацетиленового соединения
KR20110134249A (ko) 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법
CZ307255B6 (cs) Nový způsob přípravy elvitegraviru
IT201800005225A1 (it) Procedimento per la preparazione di un inibitore della fosfodiesterasi 4
UA101946C2 (uk) Спосіб та інтермедіати для одержання інгібіторів інтегрази
HK1209748B (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
JP2011074073A (ja) 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20191012