CZ307255B6 - Nový způsob přípravy elvitegraviru - Google Patents
Nový způsob přípravy elvitegraviru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307255B6 CZ307255B6 CZ2013-544A CZ2013544A CZ307255B6 CZ 307255 B6 CZ307255 B6 CZ 307255B6 CZ 2013544 A CZ2013544 A CZ 2013544A CZ 307255 B6 CZ307255 B6 CZ 307255B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- elvitegravir
- reaction
- scheme
- vii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- IJTJIJAEHBQGSI-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=C(Cl)C=CC=C1C[Zn+] Chemical compound [Br-].FC1=C(Cl)C=CC=C1C[Zn+] IJTJIJAEHBQGSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- -1 3-chloro-2-fluorobenzyl Chemical group 0.000 description 4
- AGIQRMHAUBZCAB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OCC(C(C)C)N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(Br)=C2 AGIQRMHAUBZCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical group CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl benzoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC=C1CBr HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTDPCRSXHFMOL-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(OC)=C1 VQTDPCRSXHFMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITZNUZCSIOXLE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-quinolin-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2C=C1CC1=CC=CC=C1 WITZNUZCSIOXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [K+].[K+].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby elvitegraviru vzorce I, který se získá reakcí intermediátu obecného vzorce V s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem za vzniku intermediátu obecného vzorce VII, který se reakcí s činidly vhodnými pro odchránění převede na elvitegravir vzorce I. Substituent X je Cl, Br, I a PG je trimethylsilylová chránicí skupina vhodná pro ochranu karboxylové funkce nebo alkoholů.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby elvitegraviru I,
O, který je v současné době ve fázi III klinického hodnocení pro léčbu HIV infekce. Léčivo bylo objeveno firmou Japan Tobacco a bylo licencováno firmou Gilead Sciences, která provádí klinický vývoj.
Dosavadní stav techniky
V základním patentu firmy Japan Tobacco, lne. (US 7 176 220; EP 1 564 210; WO 2004/046 115) jsou popsány dva analogické syntetické postupy vycházející z 2,4difluorobenzoové kyseliny 1. Podle prvního postupu uvedeného ve Schématu 1 je tato výchozí látka v několika stupních nejprve převedena na benzoylakrylát 5. Ten je substituován (5)-(+)valinolem 6 na enamin 7, který je následně cyklizován na chinolon 8, jehož volná hydroxylová skupina je ochráněna reakcí s chloromravenčanem methylnatým na karbonát 9a. Ten v dalším stupni za přítomnosti organopalladiového katalyzátoru reaguje s 3-chloro-2fluorobenzyizinkbromidem 11 (připraveným z 3-chloro-2-fluorobenzylbromidu 10 za podmínek Negishiho kaplingu) na chráněný benzylchinolonový derivát 12a. Ten je v dalším stupni alkalicky odchráněn na meziprodukt 13, který je v posledním stupni podroben reakci s methoxidem sodným na koncový produkt elvitegravir (Schéma 1).
- 1 CZ 307255 B6
(1)
Λ^-jodsukcinimid
H2SO4
SOCI2
.COOEt
I (4) (3) (2)
Et-ethyl
Ph-fenyl
Schéma l
Druhý postup popsaný v základním patentuje shodný s postupem uvedeným ve Schématu 1 až do intermediátu 8, jehož hydroxylová skupina je chráněna /erc-butyldimethylsilylchloridem. Takto získaný chráněný silyl-ether 9b je dále podroben Negishiho kaplingu s 3-chloro-2fluorobenzylzinkbromidem 11 za přítomnosti bis(dibenzylidenaeeton)palladia(0) a tris(2— 10 furyljfosfinu na chráněný intermediát 12b. Další postup je shodný s předchozí syntetickou cestou a zahrnuje alkalickou deprotekci na hydroxykyselinu 13, následovanou reakcí s methoxidem sodným (Schéma 2).
-2CZ 307255 B6
Schéma 2
V patentové přihlášce firmy Matrix Laboratories WO 2011/004 389 je uvedena syntéza analogická s postupem ze základního patentu, využívající chránění hydroxylu pomocí tetrahydropyranylové skupiny (Schéma 3).
Novější patent firmy Gilead Sciences US 7 825 252 (Schéma 4) vychází z 2,4dimethoxybenzoové kyseliny 14. Taje sledem reakcí převedena na methylester 16, jehož reakcí s 3-chloro-2-fluorobenzylzinkbromidem 11 získaný ester 17 je v dalších krocích převeden na βketoester 20. Jeho reakcí s dimethylformamid-dimethylacetalem vznikne benzoylakrylát 21, 10 který dále (S)-(+)-valinolem 6 poskytne enamin 22. Jeho hydroxylová skupina je v dalším stupni ochráněna reakcí s /erc-butyldimethylsilylchloridem a vzniklý 23 je následně zacyklen na chráněný chinolonový derivát 24. V posledním stupni dojde pak jak k hydrolýze ethylesteru, tak k odstranění chránící TBDMS skupiny (Schéma 4).
-4CZ 307255 B6
(23)
K2CO3 n-Bu4PBr toluen
Schéma 4
Postup uvedený v procesním patentu firmy Gilead Sciences US 7 825 252 využívá obdobné syntézy chinolonového kruhu jako postupy již popsané, ovšem s odlišným způsobem výstavby klíčových intermediátů (Schéma 5). V prvním kroku této syntézy je nejprve bromokyselina 15 převedena na horečnatou sůl, po následném přídavku butyllithia vzniklá sůl reaguje se ío substituovaným benzaldehydem 25 na hydroxykyselinu 26. Hydroxyskupina je v dalším kroku odredukována pomocí triethylsilanu na kyselinu 18. Taje dále reakcí s karbonyldiimidazolem převedena na imidazolový funkční derivát 27, který následně reaguje s ethylmalonátem draselným na β-ketoester 20. Další postup je již shodný s výše uvedenými postupy (Schéma 5).
F
(15) (25)
THF.,.tetrahydrofuran
TFA...trifluoroctová kyselina
CDI... karbonyldiimidazol
Schéma 5
Podstata vynálezu
Předmětem podle tohoto vynálezu je zlepšený způsob výroby elvitegraviru vzorce I,
který vychází z intermediátu (II)
(II) získatelného z meziproduktu (III)
-6CZ 307255 B6
(lil), kde X je Cl, Br, I a kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, vycházející z potenciálně velmi levného 2,4-dimethoxyacetofenonu (IV), vyráběného ve dvou stupních z resorcinolu, který je běžně komerčně dostupný a je vyráběn v tunových množstvích.
(IV)
Hlavní výhodou postupu je jednak možnost získat vysoce čistý intermediát (Ha, X=Br), který není dosud popsaný v literatuře a jeho překvapivé převedení na elvitegravir, kdy po chránění obou volných funkčních skupin se provede kapling s využitím 3-chlor-2fluorbenzylzinkbromidu za katalýzy vhodným katalyzátorem, například palladiovým katalyzátorem. Čistota intermediátu Ha podle HPLC zpravidla přesahuje 99 %.
Schéma 6
Skupina X může být chlor, brom nebo jod, přičemž preferovanou sloučeninou je II, kde X = Br (Ha). Obecnou chránící skupinou PG může být například skupina trimethylsilylová, případně jiné chránící skupiny vhodné pro chránění kyslíkového atomu, např. di-Z-butyldimethylsilyl, benzyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, další jsou například uvedeny v Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition. Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, John Wiley, 1999. Látky V a VII nemusí být s výhodou izolovány. Na závěr se elvitegravir získá snadným odstraněním chránících skupin-chránicí skupina na karboxylové funkci se odstraní vodou, alkoholem, chránící skupina na hydroxylu se odstraní reakcí se zředěnou vodnou kyselinou nebo vodou za vyšší teploty.
Meziprodukt II se získá postupem podle schématu 7.
Schéma 7
Látky Vlil a IX nemusí být s výhodou izolovány.
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaH2PO4/l 1 vody (pH = 3,0; Fáze B: acetonitril)
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
(.S')-Methyl 3-( 1 -hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (lila, X=Br)
K suspenzi methyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylátu (Vlaa; 16,4 g, 44 mmol) v methanolu (120 ml) byl přilit roztok (?S')~(+)—vnlinolu (5 g, 48,5 mmol) v methanolu (20 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla odpařena na 1/3 objemu a po ochlazení vyloučené krystaly byly odsáty, promyty hexanem (25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Po vysušení bylo získáno 18,2 g látky (96 %) o t.t. 141 až 145 °C o HPLC čistotě 98,5 %. ’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 10,86 (bt, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,41 (s, 1H),
-8CZ 307255 B6
3,92 (s, 3H), 3,63-3,78 (m, 5H), 3,53 (s, 3H), 3,05-3,12 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 0,95-1,01 (m, 6H).
Příklad 2
6-Brom-l -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina (Ha)
K suspenzi lila (40 g, 93 mmol) v acetonitrilu (80 ml) byl přidán bistrimethylsilylacetamid (44 g, 216 mmol), suspenze byla míchána 30 minut při 25 °C a dále 3,5 hod. při 70 °C až 75 °C. Po přidání vody (40 g) se reakční směs udržovala ještě 2 hod. při 70 °C a poté se nechala 18 h míchat při 25 °C. Přidal se hydroxid draselný (8 g, 143 mmol) ve vodě (50 ml) a reakční směs se ponechala míchat 3 h při 25 °C. Přidala se kyselina octová (12 g) a vzniklá suspenze se míchala při 50 °C 0,5 hod., během 3 hod. se suspenze ochladila na 25 °C, odsála a promyla za vzniku nažloutlé krystalické látky (34,4 g; 96 %, HPLC 99,6 %). T.t. 255 až 257 °C. 'NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 15,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 1,16 (d, 3H), 0,74 (d, 3H).
Příklad 3 (>S)-6-(3-Chlor-2-fluorbenzy 1)—1 -(1 -hydroxy-3-methy lbutan-2-y l)-7-methoxyM-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitegravir (I)
K suspenzi 6-brom-l -(1 -hydroxy-3-methy lbutan-2-y l)-7-methoxy-4-oxo-l ,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (lila, 1,3 g, 3,38 mmol) v tetrahydrofuranu (13 ml) se přidal bistrimethylsilylacetamid (1,95 g) a směs se míchala 10 minut při 25 °C. Přidal se PdCl2(PPh3)2 (39 mg) jako katalyzátor a během lh při 60 °C se přidalo 10 ml roztoku 3-chlor2-fluorbenzylzinkbromidu v tetrahydrofuranu (0,5M), směs se dále zahřívala 1,5 h při 60 °C. Po ochlazení na 25 °C se k roztoku přidalo 10 ml vody, 0,5 g 5 % HC1, směs se dále míchala 30 minut, přidal se nasycený chlorid amonný a produkt se vyextrahoval do ethylacetátu. Po odpaření a krystalizaci z methanolu se získalo 1,31 g (86 %) elvitegraviru. T.t. 161 až 163 °C. 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 15,68 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,95 - 7,04 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,78 (d, 3H),
1.1. 193 až 202 °C (rozkl.) a o HPLC čistotě 96,3 %.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby elvitegraviru vzorce I, vyznačující se tím, že se získá reakcí intermediátu obecného vzorce V kde X je Cl, Br, I a kde PG je trimethylsilylová chránící skupina, s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem za vzniku intermediátu obecného vzorce VII (VII) který se reakcí s činidly vhodnými pro odchránění převede na elvitegravir vzorce I.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že intermediát obecného vzorce V se získá ze sloučeniny obecného vzorce II reakcí s chránícím činidlem (II), kde X je Cl, Br nebo jod.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že intermediát obecného vzorce V se získá ze sloučeniny 11a reakcí s chránícím činidlem (Ha).
- 4. Sloučenina vzorce Ha, která je meziproduktem při způsobu výroby podle nároku 1.(Ha).
- 5. Způsob výroby elvitegraviru podle nároku 1, vyznačující se tím, že se metastabilní intermediát obecného vzorce VII (VII) převede na elvitegravir působením zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo jiné slabé kyseliny nebo vody za vyšší teploty.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-544A CZ307255B6 (cs) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
| CN201480038026.3A CN105377818B (zh) | 2013-07-11 | 2014-07-03 | 用于制备埃替拉韦的新方法 |
| HU1600128A HUP1600128A2 (en) | 2013-07-11 | 2014-07-03 | A new process for the preparation of elvitegravir |
| PCT/CZ2014/000076 WO2015003670A1 (en) | 2013-07-11 | 2014-07-03 | A new process for the preparation of elvitegravir |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-544A CZ307255B6 (cs) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013544A3 CZ2013544A3 (cs) | 2015-01-21 |
| CZ307255B6 true CZ307255B6 (cs) | 2018-05-02 |
Family
ID=51229772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-544A CZ307255B6 (cs) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105377818B (cs) |
| CZ (1) | CZ307255B6 (cs) |
| HU (1) | HUP1600128A2 (cs) |
| WO (1) | WO2015003670A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105315203A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种v型埃替拉韦晶体及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005113509A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor |
| US20090318702A1 (en) * | 2006-03-06 | 2009-12-24 | Koji Matsuda | Process for production of 4-oxoquinoline compound |
| CZ2012698A3 (cs) * | 2012-10-12 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
| CZ2012697A3 (cs) * | 2012-10-12 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Nový způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1564210E (pt) | 2002-11-20 | 2009-10-26 | Japan Tobacco Inc | Compostos de 4-oxoquinolina e a sua utilização como inibidores da integrase do hiv |
| CA2661943C (en) | 2006-09-12 | 2015-11-03 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| WO2011004389A2 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of elvitegravir |
-
2013
- 2013-07-11 CZ CZ2013-544A patent/CZ307255B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-03 WO PCT/CZ2014/000076 patent/WO2015003670A1/en active Application Filing
- 2014-07-03 CN CN201480038026.3A patent/CN105377818B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-03 HU HU1600128A patent/HUP1600128A2/hu unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005113509A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor |
| US20090318702A1 (en) * | 2006-03-06 | 2009-12-24 | Koji Matsuda | Process for production of 4-oxoquinoline compound |
| CZ2012698A3 (cs) * | 2012-10-12 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
| CZ2012697A3 (cs) * | 2012-10-12 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Nový způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2013544A3 (cs) | 2015-01-21 |
| WO2015003670A1 (en) | 2015-01-15 |
| HUP1600128A2 (en) | 2016-07-28 |
| CN105377818B (zh) | 2018-03-30 |
| CN105377818A (zh) | 2016-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2012551A3 (cs) | Proces pro přípravu derivátu 2-methyl-2´ -fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty | |
| JP2006312632A (ja) | テルミサルタンの調製方法 | |
| JP2013538208A (ja) | 改良されたルフィナミド調製プロセス | |
| EA019060B1 (ru) | Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения с магнием | |
| US20080076932A1 (en) | A process for the preparation of phenyltetrazole compounds | |
| CZ307255B6 (cs) | Nový způsob přípravy elvitegraviru | |
| US20120264967A1 (en) | PROCESS FOR MAKING (R) -3-(2,3-DIHYDROXYPROPYL)-6-FLUORO-5-(2-FLOURO-4-IODOPHENYLAMINO)-8-METHYLPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE-4,7(3H,8H)-DIONE AND INTERMEDIATES THEREOF | |
| KR100995882B1 (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| CN111072630A (zh) | 一种溴代吡唑类化合物中间体的制备方法与应用 | |
| CZ304984B6 (cs) | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| CZ304983B6 (cs) | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| JP2016519669A5 (cs) | ||
| JP4305597B2 (ja) | 弗素置換安息香酸の製造法 | |
| US9499491B2 (en) | One pot process for the preparation of telmisartan | |
| JPS63264439A (ja) | ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法 | |
| JP6477187B2 (ja) | ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法 | |
| JP6256469B2 (ja) | スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオンの調製プロセス | |
| JP6034888B2 (ja) | 新規なスタチン中間体、並びにこれを用いたピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン及びフルバスタチンの製造方法 | |
| TWI879818B (zh) | 5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2h-吡唑-3-羧酸的製備方法 | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| JP5763313B2 (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法 | |
| EP2014650A1 (en) | Process and intermediate for the production of an intermediate in the production of montelukast | |
| CN108623561B (zh) | 一种制备哌尼诺酸化合物的方法 | |
| JP4831897B2 (ja) | （２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法 | |
| KR100843125B1 (ko) | 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200711 |