CZ307255B6

CZ307255B6 - Nový způsob přípravy elvitegraviru

Info

Publication number: CZ307255B6
Application number: CZ2013-544A
Authority: CZ
Inventors: Stanislav Rádl; Jan Stach
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2013-07-11
Filing date: 2013-07-11
Publication date: 2018-05-02
Also published as: WO2015003670A1; CN105377818A; CZ2013544A3; CN105377818B; HUP1600128A2

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby elvitegraviru vzorce I, který se získá reakcí intermediátu obecného vzorce V s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem za vzniku intermediátu obecného vzorce VII, který se reakcí s činidly vhodnými pro odchránění převede na elvitegravir vzorce I. Substituent X je Cl, Br, I a PG je trimethylsilylová chránicí skupina vhodná pro ochranu karboxylové funkce nebo alkoholů.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby elvitegraviru I,

O, který je v současné době ve fázi III klinického hodnocení pro léčbu HIV infekce. Léčivo bylo objeveno firmou Japan Tobacco a bylo licencováno firmou Gilead Sciences, která provádí klinický vývoj.

Dosavadní stav techniky

V základním patentu firmy Japan Tobacco, lne. (US 7 176 220; EP 1 564 210; WO 2004/046 115) jsou popsány dva analogické syntetické postupy vycházející z 2,4difluorobenzoové kyseliny 1. Podle prvního postupu uvedeného ve Schématu 1 je tato výchozí látka v několika stupních nejprve převedena na benzoylakrylát 5. Ten je substituován (5)-(+)valinolem 6 na enamin 7, který je následně cyklizován na chinolon 8, jehož volná hydroxylová skupina je ochráněna reakcí s chloromravenčanem methylnatým na karbonát 9a. Ten v dalším stupni za přítomnosti organopalladiového katalyzátoru reaguje s 3-chloro-2fluorobenzyizinkbromidem 11 (připraveným z 3-chloro-2-fluorobenzylbromidu 10 za podmínek Negishiho kaplingu) na chráněný benzylchinolonový derivát 12a. Ten je v dalším stupni alkalicky odchráněn na meziprodukt 13, který je v posledním stupni podroben reakci s methoxidem sodným na koncový produkt elvitegravir (Schéma 1).

- 1 CZ 307255 B6

(1)

Λ^-jodsukcinimid

H₂SO₄

SOCI₂

.COOEt

I (4) (3) (2)

Et-ethyl

Ph-fenyl

Schéma l

Druhý postup popsaný v základním patentuje shodný s postupem uvedeným ve Schématu 1 až do intermediátu 8, jehož hydroxylová skupina je chráněna /erc-butyldimethylsilylchloridem. Takto získaný chráněný silyl-ether 9b je dále podroben Negishiho kaplingu s 3-chloro-2fluorobenzylzinkbromidem 11 za přítomnosti bis(dibenzylidenaeeton)palladia(0) a tris(2— 10 furyljfosfinu na chráněný intermediát 12b. Další postup je shodný s předchozí syntetickou cestou a zahrnuje alkalickou deprotekci na hydroxykyselinu 13, následovanou reakcí s methoxidem sodným (Schéma 2).

-2CZ 307255 B6

Schéma 2

V patentové přihlášce firmy Matrix Laboratories WO 2011/004 389 je uvedena syntéza analogická s postupem ze základního patentu, využívající chránění hydroxylu pomocí tetrahydropyranylové skupiny (Schéma 3).

Novější patent firmy Gilead Sciences US 7 825 252 (Schéma 4) vychází z 2,4dimethoxybenzoové kyseliny 14. Taje sledem reakcí převedena na methylester 16, jehož reakcí s 3-chloro-2-fluorobenzylzinkbromidem 11 získaný ester 17 je v dalších krocích převeden na βketoester 20. Jeho reakcí s dimethylformamid-dimethylacetalem vznikne benzoylakrylát 21, 10 který dále (S)-(+)-valinolem 6 poskytne enamin 22. Jeho hydroxylová skupina je v dalším stupni ochráněna reakcí s /erc-butyldimethylsilylchloridem a vzniklý 23 je následně zacyklen na chráněný chinolonový derivát 24. V posledním stupni dojde pak jak k hydrolýze ethylesteru, tak k odstranění chránící TBDMS skupiny (Schéma 4).

-4CZ 307255 B6

(23)

K₂CO₃n-Bu₄PBr toluen

Schéma 4

Postup uvedený v procesním patentu firmy Gilead Sciences US 7 825 252 využívá obdobné syntézy chinolonového kruhu jako postupy již popsané, ovšem s odlišným způsobem výstavby klíčových intermediátů (Schéma 5). V prvním kroku této syntézy je nejprve bromokyselina 15 převedena na horečnatou sůl, po následném přídavku butyllithia vzniklá sůl reaguje se ío substituovaným benzaldehydem 25 na hydroxykyselinu 26. Hydroxyskupina je v dalším kroku odredukována pomocí triethylsilanu na kyselinu 18. Taje dále reakcí s karbonyldiimidazolem převedena na imidazolový funkční derivát 27, který následně reaguje s ethylmalonátem draselným na β-ketoester 20. Další postup je již shodný s výše uvedenými postupy (Schéma 5).

F

(15) (25)

THF.,.tetrahydrofuran

TFA...trifluoroctová kyselina

CDI... karbonyldiimidazol

Schéma 5

Podstata vynálezu

Předmětem podle tohoto vynálezu je zlepšený způsob výroby elvitegraviru vzorce I,

který vychází z intermediátu (II)

(II) získatelného z meziproduktu (III)

-6CZ 307255 B6

(lil), kde X je Cl, Br, I a kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, vycházející z potenciálně velmi levného 2,4-dimethoxyacetofenonu (IV), vyráběného ve dvou stupních z resorcinolu, který je běžně komerčně dostupný a je vyráběn v tunových množstvích.

(IV)

Hlavní výhodou postupu je jednak možnost získat vysoce čistý intermediát (Ha, X=Br), který není dosud popsaný v literatuře a jeho překvapivé převedení na elvitegravir, kdy po chránění obou volných funkčních skupin se provede kapling s využitím 3-chlor-2fluorbenzylzinkbromidu za katalýzy vhodným katalyzátorem, například palladiovým katalyzátorem. Čistota intermediátu Ha podle HPLC zpravidla přesahuje 99 %.

Schéma 6

Skupina X může být chlor, brom nebo jod, přičemž preferovanou sloučeninou je II, kde X = Br (Ha). Obecnou chránící skupinou PG může být například skupina trimethylsilylová, případně jiné chránící skupiny vhodné pro chránění kyslíkového atomu, např. di-Z-butyldimethylsilyl, benzyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, další jsou například uvedeny v Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition. Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, John Wiley, 1999. Látky V a VII nemusí být s výhodou izolovány. Na závěr se elvitegravir získá snadným odstraněním chránících skupin-chránicí skupina na karboxylové funkci se odstraní vodou, alkoholem, chránící skupina na hydroxylu se odstraní reakcí se zředěnou vodnou kyselinou nebo vodou za vyšší teploty.

Meziprodukt II se získá postupem podle schématu 7.

Schéma 7

Látky Vlil a IX nemusí být s výhodou izolovány.

Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaH₂PO₄/l 1 vody (pH = 3,0; Fáze B: acetonitril)

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady uskutečnění vynálezu

Příklad 1

(.S')-Methyl 3-( 1 -hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (lila, X=Br)

K suspenzi methyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylátu (Vlaa; 16,4 g, 44 mmol) v methanolu (120 ml) byl přilit roztok (_?S')~(+)—vnlinolu (5 g, 48,5 mmol) v methanolu (20 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla odpařena na 1/3 objemu a po ochlazení vyloučené krystaly byly odsáty, promyty hexanem (25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Po vysušení bylo získáno 18,2 g látky (96 %) o t.t. 141 až 145 °C o HPLC čistotě 98,5 %. ’H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 10,86 (bt, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,41 (s, 1H),

-8CZ 307255 B6

3,92 (s, 3H), 3,63-3,78 (m, 5H), 3,53 (s, 3H), 3,05-3,12 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 0,95-1,01 (m, 6H).

Příklad 2

6-Brom-l -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina (Ha)

K suspenzi lila (40 g, 93 mmol) v acetonitrilu (80 ml) byl přidán bistrimethylsilylacetamid (44 g, 216 mmol), suspenze byla míchána 30 minut při 25 °C a dále 3,5 hod. při 70 °C až 75 °C. Po přidání vody (40 g) se reakční směs udržovala ještě 2 hod. při 70 °C a poté se nechala 18 h míchat při 25 °C. Přidal se hydroxid draselný (8 g, 143 mmol) ve vodě (50 ml) a reakční směs se ponechala míchat 3 h při 25 °C. Přidala se kyselina octová (12 g) a vzniklá suspenze se míchala při 50 °C 0,5 hod., během 3 hod. se suspenze ochladila na 25 °C, odsála a promyla za vzniku nažloutlé krystalické látky (34,4 g; 96 %, HPLC 99,6 %). T.t. 255 až 257 °C. 'NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 15,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 1,16 (d, 3H), 0,74 (d, 3H).

Příklad 3 (>S)-6-(3-Chlor-2-fluorbenzy 1)—1 -(1 -hydroxy-3-methy lbutan-2-y l)-7-methoxyM-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitegravir (I)

K suspenzi 6-brom-l -(1 -hydroxy-3-methy lbutan-2-y l)-7-methoxy-4-oxo-l ,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (lila, 1,3 g, 3,38 mmol) v tetrahydrofuranu (13 ml) se přidal bistrimethylsilylacetamid (1,95 g) a směs se míchala 10 minut při 25 °C. Přidal se PdCl₂(PPh₃)2 (39 mg) jako katalyzátor a během lh při 60 °C se přidalo 10 ml roztoku 3-chlor2-fluorbenzylzinkbromidu v tetrahydrofuranu (0,5M), směs se dále zahřívala 1,5 h při 60 °C. Po ochlazení na 25 °C se k roztoku přidalo 10 ml vody, 0,5 g 5 % HC1, směs se dále míchala 30 minut, přidal se nasycený chlorid amonný a produkt se vyextrahoval do ethylacetátu. Po odpaření a krystalizaci z methanolu se získalo 1,31 g (86 %) elvitegraviru. T.t. 161 až 163 °C. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 15,68 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,95 - 7,04 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,78 (d, 3H),

1.1. 193 až 202 °C (rozkl.) a o HPLC čistotě 96,3 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby elvitegraviru vzorce I, vyznačující se tím, že se získá reakcí intermediátu obecného vzorce V kde X je Cl, Br, I a kde PG je trimethylsilylová chránící skupina, s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem za vzniku intermediátu obecného vzorce VII (VII) který se reakcí s činidly vhodnými pro odchránění převede na elvitegravir vzorce I.
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že intermediát obecného vzorce V se získá ze sloučeniny obecného vzorce II reakcí s chránícím činidlem (II), kde X je Cl, Br nebo jod.
3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že intermediát obecného vzorce V se získá ze sloučeniny 11a reakcí s chránícím činidlem (Ha).
4. Sloučenina vzorce Ha, která je meziproduktem při způsobu výroby podle nároku 1.

(Ha).
5. Způsob výroby elvitegraviru podle nároku 1, vyznačující se tím, že se metastabilní intermediát obecného vzorce VII (VII) převede na elvitegravir působením zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo jiné slabé kyseliny nebo vody za vyšší teploty.