EA019060B1 - Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения с магнием - Google Patents
Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения с магнием Download PDFInfo
- Publication number
- EA019060B1 EA019060B1 EA201270236A EA201270236A EA019060B1 EA 019060 B1 EA019060 B1 EA 019060B1 EA 201270236 A EA201270236 A EA 201270236A EA 201270236 A EA201270236 A EA 201270236A EA 019060 B1 EA019060 B1 EA 019060B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- indazole
- benzyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу превращения 1-бензил-3-гидроксиметил-1H-индазола общей формулы (II) в 1-бензил-3-гидроксиметил-1H-индазол общей формулы (I)
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к способу получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола.
В частности, данное изобретение относится к способу превращения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Ниндазола формулы (II) ниже в 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол формулы (I) ниже.
Уровень техники
Европейский патент ЕР-В-0382276 описывает некоторые производные 1-бензил-3-гидроксиметил1Н-индазола формулы (А), обладающие болеутоляющим действием
в которой В и В', которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают Н или С1_5 алкил, и В обозначает Н или С1.4 алкил, возможно, в форме его соли с фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим основанием, когда В обозначает Н.
В свою очередь, европейский патент ЕР-В-0510748 описывает, с другой стороны, применение тех же производных для получения фармацевтической композиции эффективных при лечении аутоиммунных болезней.
В дополнение к этому, документ ЕР-В1-0858337 описывает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (А), в которой В=В'=СН3 и В=Н, и иммунодепрессант.
Европейский патент ЕР-В-1005332 описывает применение тех же самых производных для получения фармацевтической композиции, эффективной при лечении состояний, связанных с продуцированием МСР-1.
И наконец, международная патентная зявка АО 2008/061671 описывает применение соединения формулы (А) для снижения в крови уровней триглицеридов, холестерина и глюкозы.
Различные способы получения соединений формулы (А) описаны в указанном патенте ЕР-В0382276.
Способы, описанные в патенте ЕР-В-0382276, имеют в качестве важного пункта получение 1бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол, из которого могут быть получены соединения формулы (А) тремя различными путями реакции.
Первый путь реакции предусматривает превращение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола в соответствующий алкоголят, который затем подвергают реакции с Х-СВВ'-СООВ, где X обозначает уходящую группу, выбранную из группы, включающей галогены, арилен-8О2-О- или алкилен-8О2-О-, с получением соединения формулы (А).
Второй путь реакции предусматривает превращение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола в соответствующее 3-галогенметил-производное, которое впоследствии подвергают реакции с алкоголятом формулы МеО-СВВ'-СООВ, где Ме обозначает щелочной металл с получением соединения формулы (А).
Третий путь реакции предусматривает взаимодействие 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола с хлороформом и кетоном формулы О=СВВ' в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид натрия, с получением соединения формулы (А), где В обозначает водород.
Получение важного промежуточного соединения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола способами, описанными в патенте ЕР-В-0382276, проводят восстановлением соответствующей 3-карбоновой кислоты подходящим восстановителем, таким как, например, смешанный гидрид алюминия и лития (ЫАГЩ).
Сущность изобретения
Установлено, что способы синтеза, известные в технике и описанные в указанном патенте ЕР-В0382276, имеют некоторые недостатки.
Во-первых, 1-бензил-1(Н)-индазол-3-карбоновая кислота не является продуктом, который легко можно приобрести на рынке, а является, скорее, дорогостоящим. В частности, существует лишь немного поставщиков, и пути синтеза, описанные в литературе, предусматривают бензилирование соответствующей 1(Н)-индазол-3-карбоновой кислоты, которая также является дорогостоящей и не легко доступной. Во-вторых, восстановление 1-бензил-1(Н)-индазол-3-карбоновой кислоты для получения 1-бензил-3гидроксиметил-1Н-индазола проводят с высоким фактором разбавления.
Кроме того, второй путь реакции предусматривает применение тионилхлорида для превращения 1 бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола в соответствующее 3-хлорметил-производное. Применение тионилхлорида, высокотоксичного вещества, создает серьезные проблемы в отношении безопасности при использовании его в промышленных способах.
Наконец, третий путь реакции (реакция Баргеллини) показал промышленные недостатки, такие как низкие выходы (менее чем 50%), образование монооксида углерода, токсичного и горючего газа, и значительные экзотермические явления, которыми трудно управлять в производстве (Ώανΐδ е! а1., 8уп1йе818,
- 1 019060
12, (2004), 1959-1962). Кроме того, реакция Баргеллини находит более хорошее применение в синтезе простых эфиров из фенолов, а не из алифатических спиртов (И8 3262850; ΟνοίονίοΙι е1 а1., 1. Огд. СЬст.. (2005), 70, 8560-8563).
Поэтому рассматривается проблема разработки нового, способного преодолевать указанные недостатки способа получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола с получением соединения формулы (А). В частности, проблема распространяется на получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазолов, имеющих следующую формулу (II)
с получением соединения, имеющего следующую формулу (I)
в которой заместители от до КХ2 имеют значения, указанные ниже в подробном описании и в формуле изобретения.
Найден новый способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазолов формулы (II) с получением соединения формулы (I), который значительно улучшает, с одной стороны, промышленное применение, выходы и затраты на новый способ по сравнению с известными ранее способами и, с другой стороны, улучшает качество соединений, полученных с его использованием.
Неожиданно обнаружено, что 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол или его производные формулы (II) легко могут быть получены при взаимодействии реагента Гриньяра, имеющего формулу (IV), описанного ниже, с соответствующим электрофильным соединением, таким как, например, альдегиды, кетоны или амиды, с последующим восстановлением, если необходимо, промежуточного карбонильного соединения.
В частности, неожиданно было обнаружено, что реагент Гриньяра формулы (IV) легко получают из 1-бензил-3-галогено-1Н-индазола или его производных формулы (III), описанных ниже, путем реакции обмена галоген/магний с реагентами Гриньяра типа галогенида алкилмагния при низкой температуре.
Вероятно, что реагенты Гриньяра формулы (IV) не известны в технике.
Фактически, в технике известны только металлорганические производные индазола с металлом в положении 3 - это производные с такими металлами, как цинк (Кпос11е1 е1 а1., 8уп1ей, 2005, 267) или медь (КпосЬе1 е1 а1., 8уп1йез18, 2006, 15, 2618 и КпосЬе1 е1 а1., 8уп1ей, 2004, 13, 2303-2306), в то же время известны реакции, разрушающие кольцо индазола при попытке получить соответствующие 3органолитиевые соединения (\¥е1с11 е1 а1., 8уп1йез18, 1992, 937) и 3-органонатриевые производные (Тейоу е1 а1. ΖΙιιιπια1 Огдатсйезко1 КЫтп, 1970, 6; 2140).
Указанные производные 1-бензил-3-галогено-1Н-индазола формулы (III), которые широко известны в литературе, могут быть легко получены галогенированием 1Н-индазола в положении 3 с последующим бензилированием в положении 1 (Со11о1 е1 а1., ТейаЬебгоп, 1999, 55, 6917; Со11ег е1 а1., Аиз1. 1. СЬет. 1974, 27, 2343).
Неожиданно также было обнаружено, что 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол или его производные формулы (III) легко могут быть превращены в соответствующие 3-галогенметил производные простой обработкой галогеноводородными кислотами и затем в соединения формулы (I) - этерификацией соответствующей гидроксикарбоновой кислотой или сложным эфиром формулы (VI).
В качестве варианта неожиданно также было обнаружено, что 1-бензил-3-гидроксиметил-1Ниндазол или его производные формулы (II) легко могут быть превращены в соединения формулы (I) этерификацией соответствующей α-галогенокарбоновой кислотой или сложным эфиром формулы (VII), описанным ниже.
Соответственно, данное изобретение относится к способу получения производных 1-бензил-3гидроксиметил-1Н-индазола, представленных формулой (I)
в которой заместители от до КХ2 имеют значения, указанные ниже в подробном описании и в формуле изобретения, в котором
- 2 019060
а) 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол или его производное, представленное следующей формулой (II)
подвергают взаимодействию с галогеноводородной кислотой формулы НХ, где X обозначает атом галогена, выбранный из группы, содержащей хлор, бром и йод, предпочтительно хлор, с получением 1бензил-3-галогенметил-1Н-индазола или его производной формулы (V)
Ь) 1-бензил-3-галогенметил-1Н-индазол или его производное, представленное указанной формулой (V), подвергают взаимодействию в присутствии сильного основания с соединением, представленным следующей формулой (VI)
с получением производного 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного указанной формулой (I).
Подробное описание изобретения
1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола и его производных,
Преимущественно, способ получения представленных следующей формулой (II)
в которой К_1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,
К3, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и атом галогена,
К5 может представлять водород, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена или вместе с одним из К6 и К7 может образовывать кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода, и
К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или разными, могут представлять водород, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или один из К6 и К7 вместе с К5 может образовывать кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода, предусматривает, что
а) 1-бензил-3-галогено-1Н-индазол формулы (III)
в которой X обозначает атом галогена, выбранный из йода и брома, предпочтительно йода, и К3-К8 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с галогенидом алкилмагния формулы КМдХ', где К обозначает алкильную группу из 1-6 атомов углерода, и X' обозначает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, с получением промежуточного соединения (IV)
Ь) указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с карбонильным соеди
- 3 019060 нением формулы Я! -СО-Я2, где Я! и Я2 имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы (II), или в качестве варианта Ь);
Ь) указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с амидом формулы Я'ЯЫ-СО-Я1, где Я' и Я, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, и Я1 имеет указанные выше значения с получением промежуточного соединения (VIII)
которое подвергают взаимодействию с восстановителем карбонильной группы с получением соединения формулы (II).
Преимущественно стадию а) осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, 2-метил-тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, диоксан, трет-бутилметиловый простой эфир, дибутиловый простой эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, нгексан, н-гептан и их смеси и т.д., предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, толуол, ксилол и их смеси и еще более предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран.
Галогенидом алкилмагния формулы ЯМдХ', используемым на стадии а), может быть метил МдС1, этил МдС1, н-пропил МдС1, изопропил МдС1, н-бутил МдС1, изобутил МдС1, втор-бутил МдС1, третбутил МдС1, н-пентил МдС1, н-гексил МдС1, аллил МдС1, циклогексил МдС1, метил МдВг, этил МдВг, нпропил МдВг, изопропил МдВг, н-бутил МдВг, изобутил МдВг, втор-бутил МдВг, трет-бутил МдВг, нпентил МдВг, н-гексил МдВг, аллил МдВг, циклогексил МдВг и предпочтительно изопропил МдС1. Указанные реагенты могут быть приобретены коммерчески или получены согласно способам, широко описанным в литературе (8буегтап с! а1., НапбЬоок οί Спдпагб гсадспк С6ар1ег 2, СЯС Ргекк).
Преимущественно реакция обмена на стадии а) может быть катализирована добавлением солей лития, например ЫС1, как описано в литературе (Кпос6е1 с! а1., СНет. Соттип., 2005, 543).
Преимущественно стадию а) проводят при температуре между -30°С и +30°С, предпочтительно при температуре в интервале от -20 до 10°С.
Преимущественно стадию а) проводят, используя молярное соотношение между галогенидом алкилмагния формулы ЯМдХ' и 1-бензил-3-галоген-1Н-индазолом формулы (III) в интервале 1-4, предпочтительно в интервале 1,5-4.
Преимущественно стадию Ь) проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, диоксан, трет-бутилметиловый простой эфир, дибутиловый простой эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, н-гептан и их смеси и т.д., предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, толуол, ксилол и их смеси, но предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран.
Преимущественно стадию Ь) проводят, используя карбонильное соединение, выбранное из группы альдегидов, таких как, например, формальдегид, ацетальдегид, пропанал, бутанал, пентанал, гексанал и тому подобное, и кетонов, таких как, например, ацетон, этилметил кетон, изобутилметил кетон и т.д. Предпочтительно используют формальдегид и, в частности, в качестве источника формальдегида используют полимеры, такие как подходяще деполимеризованный параформальдегид или триоксан.
Преимущественно стадию Ь) проводят, используя молярное соотношение между 1-бензил-3галоген-1Н-индазолом формулы (III) и карбонильным соединением формулы Я1-СО-Я2 в интервале 1-6.
Преимущественно стадию Ь) проводят при температуре в интервале -30 и +30°С, предпочтительно при температуре в интервале от -10 до 0°С.
Преимущественно стадию Ь') проводят, используя алкиламид, выбранный из группы, содержащей Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диэтилформамид, Ν,Ν-ди-н-пропилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Νдиэтилацетамид, Ν,Ν-ди-н-пропилацетамид, Ν,Ν-диметилпропионамид, Ν,Ν-диэтилпропионамид, Ν,Νди-н-пропилпропионамид, предпочтительно Ν,Ν-диметилформамид.
Преимущественно стадию Ь') проводят при температуре ммежду -30 и +30°С, предпочтительно при температуре в интервале от -10 до 0°С.
В частности, стадию Ь') проводят, используя молярное соотношение между 1-бензил-3-галоген-1Ниндазолом формулы (III) и амидом формулы Я'Я'^-СО-Яь составляющим 1 и 4.
Преимущественно восстановитель карбонильной группы, используемый на стадии Ь'), выбран из группы, содержащей гидриды, такие как, например, NаВН4, КВН4, ЫВН4, 2п(ВН4)2, Са(ВН4)2, М1Л1Н4. ЫЛ1Н4, Е1381Н, Ви38пН, 1-Ви2Л1Н, 70% №Л1Н2(ОСН2СН2ОСН3)2 в толуоле и производные. Восстановителем карбонильной группы предпочтительно является 70% №Л1Н2(ОСН2СН2ОСН3)2 в толуоле. Восстановители карбонильной группы широко представлены в литературе (описаны, например, в 8тЦк МагсН, МагсН'к Лбмапсеб Огдашс С6ет181гу, 5'1' еб., радек 1197-1205, 1оНп \УПеу & 8опк, Шс. и Сагеу, 8ипбЬегд, Лбуапсеб Огдашс СбетШгу, 4'1' еб., радек 262-290).
- 4 019060
Преимущественно восстановление на стадии Ь') осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, диоксан, трет-бутилметиловый простой эфир, дибутиловый простой эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, н-гептан, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, диглим (бис-(2-метоксиэтил) простой эфир), пиридин, диметилсульфоксид (ΏΜ8Ο), уксусная кислота, их смеси и т.д., предпочтительно толуол, ксилол, тетрагидрофуран, 2-метил-тетрагидрофуран и их смеси.
Преимущественно восстановление на стадии Ь') проводят при температуре в интервале 10 - 100°С, предпочтительно при температуре в интервале 20-60°С.
В частности, восстановление карбонильной группы на стадии Ь') проводят, используя число эквивалентов гидрида, составляющее 1-3, предпочтительно 2.
Преимущественно группы К1-К8 в формулах (II), (III), (IV) и (VIII), описанных выше, могут иметь следующие значения.
Предпочтительно К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, представлены атомом водорода или алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода.
Предпочтительно К3, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, могут быть представлены метильной группой, этильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой, атомом хлора и атомом фтора.
Преимущественно К5 может представлять водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора или вместе с одним из К6 и К7 может образовывать кольцо, имеющее 6 атомов углерода.
Предпочтительно К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или разными, могут представлять водород, метильную группу, этильную группу, или один из К6 и К7 вместе с К5 может образовывать кольцо, имеющее 6 атомов углерода.
Данное изобретение относится к способу получения производных 1-бензил-3-гидроксиметил-1Ниндазола, представленных следующей формулой (I):
в которой К1-К8 имеют значения, указанные в формуле (II) выше.
К10 и Кп, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, и
К12 обозначает водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.
Способ получения производных 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленных указанной выше формулой (I) по изобретению, предусматривает, что
а) 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол или его производное, представленное следующей формулой (II):
в которой К1-К8 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с галогеноводородной кислотой формулы НХ, где X обозначает атом галогена, выбранный из группы, содержащей хлор, бром и йод, предпочтительно хлор, с получением 1-бензил-3-галогенметил-1Н-индазола или его производного, представленного следующей формулой (V):
в которой К1-К8 и X имеют указанные выше значения,
Ь) 1-бензил-3-галогенметил-1Н-индазол или его производное, представленное указанной формулой (V), подвергают взаимодействию в присутствии сильного основания с соединением, представленным следующей формулой (VI):
- 5 019060 в которой К.10, Β-ц, которые могут быть одинаковыми или разными, и К.|2 имеют указанные выше значения с получением производных 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленных указанной выше формулой (I).
Предпочтительно указанный способ получения производных 1-бензил-3-гидроксиметил-1Ниндазола, представленных формулой (I), может включать образование соли карбоксильной группы, представленной -СООК12, путем обработки фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим основанием. Обработка может быть проведена непосредственно на соответствующей кислоте, когда К12 обозначает водород, или последующей реакцией гидролиза сложного эфира, когда К12 обозначает алкильную группу из 1-4 атомов углерода.
Преимущественно стадию а) проводят в водном растворе или в органическом растворителе. Используемая галогеноводородная кислота формулы НХ является концентрированной или разбавленной хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой или йодоводородной кислотой, предпочтительно хлороводородной кислотой, в такой концентрации, чтобы молярное соотношение между кислотой и соединением формулы (II) составляло 1-20, предпочтительно 1-5 и еще более предпочтительно приблизительно 3.
Преимущественно стадию а) проводят при температуре в интервале 25-100°С, предпочтительно при температуре в интервале 60-90°С.
Органический растворитель, используемый на стадии а), предпочтительно выбран из группы, включающей толуол, ксилол, уксусную кислоту, диоксан, дибутиловый простой эфир, 2-метилтетрагидрофуран.
Преимущественно стадию а) проводят в апротонных растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, толуол, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, ацетон, изобутилметилкетон, метилэтилкетон или их смеси, предпочтительно толуол или Ν,Ν-диметилформамид и их смеси.
Сильное основание, используемое на стадии Ь), предпочтительно выбрано из группы, включающей гидрид натрия, металлический натрий, металлический калий, бутиллитий, литийдиизопропиламид, натрий амид, гидрид калия, предпочтительно гидрид натрия.
Преимущественно стадию Ь) проводят, используя α-гидроксикислоту, выбранную из группы, содержащей гидроксиуксусную кислоту, молочную кислоту, α-гидроксиизомасляную кислоту, α-гидроксимасляную кислоту, 2-этил-2-гидроксимасляную кислоту, 2-гидроксиизовалериановую кислоту, 2гидрокси-3,3-диметилмасляную кислоту, 2-гидроксиизокапроновую кислоту, предпочтительно αгидроксиизомасляную кислоту.
Преимущественно стадию Ь) проводят, используя сложный α-гидроксиэфир, выбранный из группы, содержащей метилгликолят, этилгликолят, бутилгликолят, метиллактат, этиллактат, бутиллактат, третбутиллактат, изопропиллактат, изобутиллактат, метил-2-гидроксиизобутират, этил-2-гидроксиизобутират, этил-2-гидроксиизовалерат, трет-бутилгидроксибутират, предпочтительно этил-2-гидроксиизобутират.
Предпочтительно молярное соотношение между 1-бензил-3-галогенметил-1Н-индазолом формулы (V) и α-гидроксикислотой или сложным эфиром формулы (VI) составляло 1-2, предпочтительно около 1, 2.
В частности, молярное соотношение между α-гидроксикислотой формулы (VI) и сильным основанием составляет 1-3, предпочтительно около 2. Подобным образом молярное соотношение между сложным α-гидроксиэфиром формулы (VI) и сильным основанием составляет 1-1,5, предпочтительно около 1.
Преимущественно группы Κι-Κι2 в формулах (I), (II), (V), (VI) и (VII), описанных выше, могут иметь следующие значения.
Предпочтительно К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, представлены атомом водорода или алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода.
Предпочтительно К3, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или разными, могут быть представлены водородом, метильной группой, этильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой, атомом хлора и атомом фтора.
Преимущественно К5 может быть представлен водородом, метильной группой, этильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой, атомом хлора и атомом фтора или вместе с одним из К6 и К7 может образовывать кольцо, имеющее 6 атомов углерода.
Предпочтительно К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или разными, могут быть представлены водородом, метильной группой, этильной группой, или один из К6 и К7 вместе с К5 может образовывать кольцо, имеющее 6 атомов углерода.
Предпочтительно К10 и Кп, которые могут быть одинаковыми или разными, означают водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и Κι2 обозначает водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.
Следующие примеры предназначены для пояснения данного изобретения, однако, без ограничения его каким-либо образом.
- 6 019060
Экспериментальная часть
Соединения 3-иод-1Н-индазол и 1-бензил-3-иод-1Н-индазол получали согласно процедуре, описанной Со11о1 с1 а1. (Тейайебгои, 55, 6917, 1999). Соединение 3-бром-1Н-индазол получали согласно процедуре, описанной Со11ег е! а1. (Лий. 1. Сйет., 1974, 27, 2343).
Пример 1. Получение 1-бензил-3-броминдазола.
3-Бром-1Н-индазол (90,4 г, 0,459 моль, 1,0 экв.) и толуол (450 мл) помещали в колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, в атмосфере азота. Затем трет-бутоксид калия (1-ВиОК, 54,2 г, 0,483 моль, 1,05 экв.) добавляли при комнатной температуре в течение около получаса и добавляли бензилбромид (86,3 г, 0,505 моль, 1,1 экв.) в течение приблизительно 1,5 ч. Смесь оставляли перемешиваться при той же температуре до завершения реакции (отслеживаемой ТЬС, приблизительно 3 ч). Затем добавляли 0,1 М НС1 (45 мл) и воду (90 мл) и полученные в результате фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой и растворитель выпаривали при пониженном давлении до получения красного маслянистого остатка. Продукт затем осаждали путем добавления н-гептана, фильтровали и сушили в вакууме при комнатной температуре. Выход: 65,9 г бежевого твердого вещества (50%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 5,67 (с, 2Н), 7,29 (м, 6Н), 7,50 (дад, 1Н, 1=8,6 Гц, 6,9 Гц, 1,0 Гц), 7,60 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 0,7 Гц), 7,80 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 0,7 Гц). 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 52,2, 110,4, 119,5, 121,7, 122,9, 127,4, 127,4, 127,6, 127,7, 128,6, 128,6, 129,6, 136,9, 140,5.
Пример 2. Получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола.
Раствор хлорида изопропилмагния (1-РгМдС1) в 2-метилтетрагидрофуране (Ме-ТНЕ) получали в соответствующим образом тщательно высушенной колбе в атмосфере азота из металлического магния (Мд, 10,91 г, 0,4489 моль, 1,5 экв.), активированного кристаллами йода и раствора изопропилхлорида (1-РгС1, 41,0 мл, 0,4489 моль, 1,5 экв.) в безводном Ме-ТНЕ (185 мл). После охлаждения приблизительно до -10°С раствор 1бензил-3-йод-1Н-индазола (100 г, 0,2993 моль, 1,0 экв.) в безводном Ме-ТНЕ (120 мл) добавляли в течение 1 ч, поддерживая постоянную температуру. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании еще в течение часа до завершения обмена галоген/магний и получали желтую суспензию. Газообразный формальдегид (образующийся при нагревании суспензии 54 г параформальдегида в 150 мл ксилола при приблизительно 115°С) пропускали поверх нее в течение приблизительно двух часов при температуре ниже 0°С. Когда реакция завершалась, добавляли разбавленную Н3РО4 и избыток снова полимеризованного параформальдегида удаляли фильтрованием. Фазы разделяли и органическую фазу затем промывали разбавленным раствором ЫаНСО3 и затем концентрировали. Продукт осаждали добавлением н-гексана, собирали фильтрованием и сушили. Выход: 56,8 г белого твердого вещества (79,6%). Т.пл. 85-86°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 4,79 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 5,27 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 5,6 (с, 2Н), 7,12 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,28 (м, 5Н), 7,36 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,86 (д, 1Н, 1=8,2 Гц). 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 51,6, 56,6, 109,6, 120,0, 120,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4, 128,5, 128,5,
137,7, 140,3, 145,2.
Пример 3. Получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола.
Раствор 2М 1-РгМдС1 в ТНЕ (69 мл, 138 ммоль, 4,0 экв.) добавляли в соответствующим образом тщательно высушенную колбу с поддерживаемой в ней атмосферой азота. Раствор охлаждали приблизительно до -10°С. Раствор 1-бензил-3-бром-1Н-индазола (10 г, 34,8 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТНЕ (40 мл) добавляли в течение приблизительно одного часа, поддерживая постоянную температуру. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании по меньшей мере 6 ч и получали желтую суспензию. Газообразный формальдегид (образующийся при нагревании суспензии 16,7 г параформальдегида в 60 мл ксилола при приблизительно 115°С) пропускали поверх нее в течение приблизительно двух часов при температуре ниже 0°С. Когда реакция завершалась, добавляли разбавленную Н3РО4 и избыток снова полимеризованного параформальдегида удаляли фильтрованием. К смеси добавляли Ме-ТНЕ (60 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали разбавленным раствором ЫаНСО3. После концентрирования органической фазы получали маслянистый остаток, содержащий продукт. Последующая очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле давала 2,8 г белого твердого вещества (выход 34%). Т.пл. 85-86°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 4,79 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 5,27 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 5,6 (с, 2Н), 7,12 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,28 (м, 5Н), 7,36 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,86 (д, 1Н, 1=8,2 Гц). 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 51,6, 56,6, 109,6, 120,0, 120,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4, 128,5, 128,5,
137,7, 140,3, 145,2.
Пример 4. Получение 1-бензил-3-хлорметил-1Н-индазола.
1-Бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол (400 г, 1,7 моль, 1 экв.), толуол (1,6 л) и концентрированную НС1 (422 мл, 5,1 моль, 3,0 экв.) добавляли в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и оросительным конденсатором. Реакционную смесь нагревали приблизительно до 90°С и оставляли перемешиваться до завершения реакции (отслеживаемой ТЬС, приблизительно 2 ч). После охлаждения до комнатной температуры добавляли №1С1 (приблизительно 10 г), фазы разделяли и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (приблизительно 100 мл) и затем концентрировали. Продукт осаждали добавлением н-гексана (приблизительно 500 мл), фильтровали и
- 7 019060 сушили. Выход: 398,2 г белого твердого вещества (91%). Т.пл. 89-91°С.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 5,14 (с, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 7,27 (м, 6Н), 7,43 (м, 1Н), 7,12 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,88 (д, 1Н, 1=8,2 Гц). 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 38,2, 51,8, 110,2, 120,1,
120.9, 121,7, 126,7, 127,3, 127,3, 127,5, 128,5, 128,5, 137,2, 140,4, 140,6.
Пример 5. Получение 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропановой кислоты.
Этил-2-гидроксиизобутират (18,5 г, 140 ммоль, 1,2 экв.), толуол (100 мл) и ΌΜΕ (20 мл) помещали в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и оросительным конденсатором, в инертной атмосфере. Дисперсию 60% ΝαΗ (5,6 г, 140 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к смеси порциями в течение периода приблизительно 1,5 ч. Раствор 1-бензил-3-хлорметил-1Н-индазола (30 г, 117 ммоль, 1 экв.) в толуоле (90 мл) и ΌΜΕ (60 мл) затем добавляли по каплям. Реакционную смесь нагревали приблизительно до 90°С и выдерживали при этой температуре до завершения реакции (отслеживаемой ТЬС, приблизительно 10 ч). После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали подкисленной водой и водой. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный маслянистый остаток обрабатывали 10 М ΝαΟΗ (36 мл) при температуре кипения с возвращением флегмы в течение по меньшей мере 3 ч. Продукт, который осаждали добавлением концентрированной НС1, фильтровали и сушили. Выход: 32,3 г белого твердого вещества (85%). Т.пл. 133-134°С.
Элементарный анализ: рассчитано: С (70,35), Н (6,21), N (8,64); обнаружено: С (70,15), Н (6,17), N (8,63).
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 1,44 (с, 6Н), 4,76 (с, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 7,14 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,20-7,34 (м, 5Н), 7,37 (ддд, 1Н, 1=8,3 Гц, 7,0 Гц, 1,1 Гц), 7,66 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,94 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 12,77 (с, 1Н). 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 24,48, 24,48, 51,63, 59,65, 76,93, 109,69, 120,22, 121,06, 122,62, 126,28, 127,36, 127,36, 127,44, 128,46, 128,46, 137,49, 140,31, 141,97, 175,46.
Пример 6. Получение 1-бензил-1Н-индазол-3-карбальдегида.
Раствор 1-РгМдС1 в ТНЕ получали в соответствующим образом тщательно высушенной колбе в атмосфере азота из металлического магния (Мд, 164 мг, 6,75 ммоль, 1,5 экв.), активированного кристаллами йода, и раствора 1-РгС1 (0,62 мл, 6,75 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ТНЕ (2,8 мл).
После охлаждения приблизительно до -10°С раствор 1-бензил-3-иод-1Н-индазола (1,5 г, 4,5 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТНЕ (5 мл) добавляли к реакционной смеси в течение одного часа, поддерживая постоянную температуру. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании еще в течение 1 ч до завершения обмена галоген/магний, получая желтую суспензию. При перемешивании диметилформамид (ΌΜΕ) (1,4 мл, 18 ммоль, 4 экв.) добавляли к суспензии в течение одного часа при температуре ниже 0°С и реакционную смесь выдерживали при той же температуре до завершения реакции (отслеживаемой ТЬС). К реакционной смеси добавляли разбавленную Н3РО4 и толуол и фазы разделяли. Органическую фазу промывали разбавленным раствором №1НСО3. После концентрирования органической фазы продукт, осажденный добавлением н-гексана, отфильтровывали и сушили. Выход: 1,0 г белого желтоватого твердого вещества (94%).
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 5,84 (с, 2Н), 7,32 (м, 5Н), 7,39 (ддд, 1Н, 1=8,1 Гц, 7,0 Гц, 1,0 Гц), 7,53 (ддд, 1Н, 1=8,4 Гц, 7,0 Гц, 1,2 Гц) 7,90 (дт, 1Н, 1=8,5 Гц, 1,0 Гц), 8,16 (дт, 1Н, 1=8,1 Гц, 1,2 Гц), 10,19 (с,1Н). 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 52,9, 111,0, 121,0, 121,2, 124.2, 127,5, 127,6, 127,6,
127.9, 128,6, 128,6, 136,2, 140,7, 142,4, 186,8.
Пример 7. Получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола.
1-Бензил-1Н-индазол-3-карбальдегид (2,36 г, 10 ммоль, 1 экв.) и толуол (12 мл) помещали в тщательно высушенную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой и заполненную азотом. Затем 70% раствор натрий дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината в толуоле (2,8 мл, 10 ммоль, 2 экв.) медленно добавляли к раствору при комнатной температуре. После завершения реакции (спустя приблизительно 15 мин) добавляли 2 М НС1 (10 мл), Н2О (10 мл) и толуол (15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды толуолом. Слитые органические фазы промывали водой и концентрировали. Продукт затем осаждали добавлением н-гексана, фильтровали и сушили. Выход: 1,95 г белого твердого вещества (82,0%). Т.пл. 85-86°С.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 4,79 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 5.27 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 5,6 (с, 2Н), 7,12 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7.28 (м, 5Н), 7,36 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,86 (д, 1Н, 1=8,2 Гц). 13С ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ (ч/млн) 51,6, 56,6, 109,6, 120,0, 120,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4, 128,5, 128,5,
137,7, 140,3, 145,2.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного следующей формулой (I):- 8 019060 в которой Κ1 и Κ2, которые могут быть одинаковыми или разными, означают водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,Κ3, Κ4 и Κ8, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода и атом галогена,К5 представляет собой водород, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена, или вместе с одним из К6 и К7 может образовывать кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода,К6 и Κ7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или один из К6 и К7 вместе с К5 может образовывать кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода,Κ10 и Κ11, которые могут быть одинаковыми или разными, означают водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, иΚ12 обозначает водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, в котором:а) 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол или его производное, представленное следующей формулой (II):подвергают взаимодействию с галогеноводородной кислотой формулы НХ, где X обозначает атом галогена, выбранный из группы, содержащей хлор, бром и йод, предпочтительно хлор, с получением 1бензил-3-галогенметил-1Н-индазола или его производного, представленного следующей формулой (V)Ь) 1-бензил-3-галогенметил-1Н-индазол или его производное, представленное указанной формулой (V), подвергают взаимодействию в присутствии сильного основания с соединением, представленным следующей формулой (VI):с получением 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного выше указанной формулой (I).
- 2. Способ получения по п.1, в котором указанный 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол, представленный формулой (I), превращают в соль с карбоксильной группой -СООК12 путем обработки его фар мацевтически приемлемым органическим или неорганическим основанием.
- 3. Способ получения по п.1, где Κ1 и Κ2, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.
- 4. Способ получения по п.1, где Κ3, Κ4 и Κ8, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора.
- 5. Способ получения по п.1, где К5 представляет собой водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора или вместе с К6 и К7 может образовывать кольцо, имеющее 6 атомов углерода.
- 6. Способ получения по п.1, где К6 и Κ7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, метильную группу, этильную группу, или один из К6 и К7 вместе с К5 может образовывать кольцо, имеющее 6 атомов углерода.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09425314 | 2009-08-03 | ||
| PCT/EP2010/060941 WO2011015502A1 (en) | 2009-08-03 | 2010-07-28 | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl- 1h- indazole and its derivatives and required magnesium intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201270236A1 EA201270236A1 (ru) | 2012-09-28 |
| EA019060B1 true EA019060B1 (ru) | 2013-12-30 |
Family
ID=41353924
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201270237A EA019672B1 (ru) | 2009-08-03 | 2010-07-28 | Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения, содержащие магний |
| EA201270236A EA019060B1 (ru) | 2009-08-03 | 2010-07-28 | Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения с магнием |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201270237A EA019672B1 (ru) | 2009-08-03 | 2010-07-28 | Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения, содержащие магний |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8350052B2 (ru) |
| EP (2) | EP2462118B1 (ru) |
| JP (3) | JP5640086B2 (ru) |
| KR (2) | KR101735577B1 (ru) |
| CN (3) | CN102471282A (ru) |
| AR (2) | AR077668A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010280828B2 (ru) |
| BR (2) | BR112012002130A2 (ru) |
| CA (2) | CA2765461C (ru) |
| DK (2) | DK2462118T3 (ru) |
| EA (2) | EA019672B1 (ru) |
| ES (2) | ES2480278T3 (ru) |
| GE (2) | GEP20135879B (ru) |
| HK (2) | HK1165409A1 (ru) |
| IL (2) | IL216854A (ru) |
| MX (2) | MX2012001520A (ru) |
| PL (2) | PL2462118T3 (ru) |
| PT (2) | PT2462119E (ru) |
| SG (2) | SG176885A1 (ru) |
| SI (2) | SI2462118T1 (ru) |
| UA (2) | UA106988C2 (ru) |
| WO (2) | WO2011015501A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0907974A2 (pt) * | 2008-03-07 | 2015-08-04 | Acraf | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar ou prevenir doenças |
| RU2645344C2 (ru) * | 2012-05-18 | 2018-02-21 | Санофи | Производные пиразола и их применение в качестве lpar5 антагонистов |
| EP2850062B1 (en) | 2012-05-18 | 2017-07-19 | Sanofi | Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation |
| CN104876872B (zh) * | 2015-04-24 | 2017-07-07 | 昆明理工大学 | 一种制备1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑的方法及应用 |
| EP3310353A4 (en) * | 2015-06-16 | 2019-02-06 | Translatum Medicus, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT AND DIAGNOSIS OF EYE DISEASES |
| CA3144861A1 (en) * | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Translatum Medicus, Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0382276A2 (en) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. | Ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-indazole with aliphatic 2-hydroxyacids |
| WO2009109613A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Novel 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cx3cr1 and p40 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB860303A (en) | 1958-06-20 | 1961-02-01 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª |
| GB8707051D0 (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-29 | Ici America Inc | Heterocyclic carboxamides |
| IT1253703B (it) | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| JP3159614B2 (ja) * | 1994-11-28 | 2001-04-23 | 三井化学株式会社 | クロロアルキルアミン塩酸塩の製造法 |
| IT1276031B1 (it) | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| JP2001081080A (ja) * | 1999-09-14 | 2001-03-27 | Nissan Chem Ind Ltd | ４（５）−クロロメチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール誘導体の製造法 |
| GB0028367D0 (en) * | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Celltech Chiroscience Ltd | Chemical compounds |
| JP2006137718A (ja) | 2004-11-12 | 2006-06-01 | Astellas Pharma Inc | インドール若しくはインダゾール誘導体 |
| US7777035B2 (en) * | 2005-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
| EA017278B9 (ru) * | 2005-06-22 | 2013-01-30 | Кемосентрикс, Инк. | Соединения азаиндазола и способы применения |
| US7858645B2 (en) * | 2006-11-01 | 2010-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indazole derivatives |
| ITMI20062254A1 (it) | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| MX2009008439A (es) * | 2007-02-12 | 2009-08-13 | Intermune Inc | Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c. |
| BRPI0812014A2 (pt) * | 2007-05-25 | 2014-11-18 | Elan Pharm Inc | Pirazolopirrolidinas como inibidores de gama secretase, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso dos referidos compostos |
| KR20100117686A (ko) * | 2008-02-29 | 2010-11-03 | 어레이 바이오파마 인크. | 피라졸[3,4-ｂ]피리딘 ｒａｆ 저해물질 |
-
2010
- 2010-07-28 JP JP2012523288A patent/JP5640086B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 EA EA201270237A patent/EA019672B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-28 BR BR112012002130A patent/BR112012002130A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-07-28 JP JP2012523289A patent/JP6200153B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 CN CN2010800344095A patent/CN102471282A/zh active Pending
- 2010-07-28 MX MX2012001520A patent/MX2012001520A/es active IP Right Grant
- 2010-07-28 KR KR1020127002338A patent/KR101735577B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-28 EP EP10735298.1A patent/EP2462118B1/en not_active Not-in-force
- 2010-07-28 SG SG2011093309A patent/SG176885A1/en unknown
- 2010-07-28 PL PL10735298T patent/PL2462118T3/pl unknown
- 2010-07-28 US US13/381,137 patent/US8350052B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 PT PT107393449T patent/PT2462119E/pt unknown
- 2010-07-28 UA UAA201115300A patent/UA106988C2/ru unknown
- 2010-07-28 EA EA201270236A patent/EA019060B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-28 KR KR1020127001575A patent/KR101736301B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-28 WO PCT/EP2010/060937 patent/WO2011015501A1/en active Application Filing
- 2010-07-28 PL PL10739344T patent/PL2462119T3/pl unknown
- 2010-07-28 DK DK10735298.1T patent/DK2462118T3/da active
- 2010-07-28 GE GEAP201012611A patent/GEP20135879B/en unknown
- 2010-07-28 EP EP10739344.9A patent/EP2462119B1/en not_active Not-in-force
- 2010-07-28 CN CN201080034391.9A patent/CN102471281B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 US US13/377,588 patent/US8354544B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 WO PCT/EP2010/060941 patent/WO2011015502A1/en active Application Filing
- 2010-07-28 AU AU2010280828A patent/AU2010280828B2/en not_active Ceased
- 2010-07-28 CA CA2765461A patent/CA2765461C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 BR BRBR112012001731-4A patent/BR112012001731A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-07-28 CN CN201610870938.8A patent/CN106518769A/zh active Pending
- 2010-07-28 SI SI201030728T patent/SI2462118T1/sl unknown
- 2010-07-28 SG SG2011095023A patent/SG176950A1/en unknown
- 2010-07-28 GE GEAP201012610A patent/GEP20135878B/en unknown
- 2010-07-28 CA CA2766235A patent/CA2766235C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 ES ES10739344.9T patent/ES2480278T3/es active Active
- 2010-07-28 MX MX2012001519A patent/MX2012001519A/es active IP Right Grant
- 2010-07-28 PT PT107352981T patent/PT2462118E/pt unknown
- 2010-07-28 DK DK10739344.9T patent/DK2462119T3/da active
- 2010-07-28 SI SI201030729T patent/SI2462119T1/sl unknown
- 2010-07-28 UA UAA201115299A patent/UA106886C2/uk unknown
- 2010-07-28 ES ES10735298.1T patent/ES2481393T3/es active Active
- 2010-08-02 AR ARP100102816A patent/AR077668A1/es unknown
- 2010-08-02 AR ARP100102815A patent/AR077667A1/es unknown
-
2011
- 2011-12-08 IL IL216854A patent/IL216854A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-20 IL IL217097A patent/IL217097A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-06-18 HK HK12105914.8A patent/HK1165409A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-06-18 HK HK12105913.9A patent/HK1165408A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-06-09 JP JP2015116951A patent/JP2015205900A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0382276A2 (en) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. | Ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-indazole with aliphatic 2-hydroxyacids |
| WO2009109613A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Novel 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cx3cr1 and p40 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019060B1 (ru) | Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения с магнием | |
| JPH0696545B2 (ja) | ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法 | |
| JP2005504019A (ja) | イソクマリンを調製するための方法 | |
| KR100589966B1 (ko) | 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 | |
| JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| JP4018816B2 (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 | |
| CZ307255B6 (cs) | Nový způsob přípravy elvitegraviru | |
| AU2010280827B8 (en) | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-1H-indazole and its derivatives and required magnesium intermediates | |
| JP3819473B2 (ja) | ４，４−ビスハロメチル−３−オキソアルカンカルボン酸誘導体とそれを用いる３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2015529653A (ja) | スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオンの調製プロセス | |
| JPH0778033B2 (ja) | ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸及びその製造法 | |
| JP2009114078A (ja) | クロスカップリング化合物の製造方法 | |
| JP2003342211A (ja) | ４，４−ジフルオロ−３−ブテン−１−オール誘導体の製造法 | |
| JP2006151841A (ja) | シス−ジャスモンの製造方法及びその中間体 | |
| JP2011074073A (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法 | |
| JPH0533945B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |