MX2012001519A - Proceso para la preparacion de 1-bencil-3-hidroximetil-1h-indazol y sus derivados e intermedios de magnesio requeridos. - Google Patents
Proceso para la preparacion de 1-bencil-3-hidroximetil-1h-indazol y sus derivados e intermedios de magnesio requeridos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere al proceso para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol de acuerdo con la fórmula (II), para usarse en un proceso subsiguiente para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol de acuerdo con la fórmula (I).
Description
PROCESO PARA LA PREPARACION DE 1 -BENCIL-3-HIDROXIMETIL- 1 H-INDAZOL Y SUS DERIVADOS E INTERMEDIOS DE MAGNESIO
REQUERIDOS
Alcance de la Invención
Esta invención se refiere a un proceso para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol.
En particular, la presente invención se refiere al proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol de acuerdo con la fórmula (II) a continuación, para usarse en un proceso subsiguiente para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol de acuerdo con la fórmula (I) a continuación.
Estado de la Técnica
La patente europea EP-B-0 382 276 describe algunos derivados de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol de la fórmula (A) que tiene actividad analgésica:
En la cual:
R y R', que pueden ser los mismos o diferentes, son H o alquilo de Ci.5, y R" es H o alquilo de C1.4,
posiblemente en la forma de su sal con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable cuando R" es H.
A su vez, la patente europea EP-B-0 510 748, por otra parte, describe en uso de los mismos derivados para la preparación de una composición farmacéutica activa en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Además de esto, el documento EP-B1-0 858 337 describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (A) en la cual R = R' = CH3 y R" = H, y un inmunosupresor.
La patente europea EP-B-1 005 332 describe el uso de los mismos derivados para preparar una composición farmacéutica activa en el tratamiento de condiciones derivadas de la producción de MCP-1.
Finalmente, la solicitud de patente internacional WO 2008/061671 describe el uso de un compuesto de la fórmula (A) para reducir niveles en sangre de triglicéridos, colesterol y glucosa.
Varios procesos para la preparación de compuestos de la fórmula (A) se describen en la patente EP-B-0382276 antes mencionada.
Los procesos descritos en la patente EP-B-0382276 tienen como su punto clave la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol, a partir del cual se pueden obtener los compuestos de la fórmula (A) vía tres diferentes rutas de reacción.
La primera ruta de reacción proporciona la conversión de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol en el alcoholato correspondiente el cual se provoca entonces que reaccione con X-CRR'-COOR", donde X
es u n g rupo saliente seleccionado del grupo que comprende halógenos, arilen-S02-0-, o alquilen-S02-0-, para dar los compuestos de la fórmula (A) .
La seg u nda ruta de reacción proporciona la conversión de 1 -bencil-3-h id roximeti l-1 H-indazol en el derivado 3-halogenometil correspondiente el cual se provoca subsigu ientemente q ue reaccione con u n alcoholato de la fórmula MeO-CRR'-COOR" , donde Me es un metal alcalino, para dar los compuestos de la fórmula (A) .
La tercera ruta de reacción proporciona la reacción de 1 -bencil-3-hid roximetil-1 H-indazol con cloroformo y u na cetona de la fórmula 0=CRR' en la presencia de u na base alcalina tal como solución de hidróxido de sodio para dar los compuestos de la fórmula (A) donde R" es hid rógeno.
La preparación del intermedio clave 1 -bencil-3-h¡droximetil-1 H-indazol mediante los procesos descritos en la patente EP-B-0 382 276 se lleva a cabo red uciendo el ácido 3-carboxílico correspondiente con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo hid ruro de aluminio líquido (LiAIH4).
Breve Descri pción de la I nvención
El solicitante ha sido advertido de q ue los procesos de síntesis conocidos en la técnica y descritos en la patente EP-B-0 382 276 tienen u n n úmero de desventajas.
Primeramente, el ácido 1 -bencil-1 (H)-indazol-3-carboxílico no es un prod ucto que pueda obtenerse fácilmente en el mercado y es más bien costoso. En particular, hay pocos proveedores y las rutas de
síntesis descritas en la literatura proporcionan la bencilación del ácido 1 (H)-indazol-3-carboxílico correspondiente, el cual es también costoso y no es fácil de obtener. En segundo lugar, la reducción del ácido 1-bencil-1 (H)-indazol-3-carboxílico para obtener 1 -bencil-3-hidroximetil-1H-indazol procede con factores de alta dilución.
Además, la segunda ruta de reacción proporciona el uso de cloruro de tionilo para convertir el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol en el derivado de 3-clorometilo correspondiente. El uso de cloruro de tionilo, una sustancia altamente tóxica, da origen a problemas considerables de seguridad y manejo en procesos industriales.
Finalmente, la tercera ruta de reacción (la reacción de Bargellini) ha mostrado desventajas industriales en bajos rendimientos (menos de 50%), la producción de monóxido de carbono, un gas tóxico e inflamable y la generación de fenómenos exotérmicos significativos que son difíciles de manejar industrialmente (Davis et al., Synthesis, 12, (2004), 1959-1962). Además de esto, la reacción de Bargellini encuentra mejor aplicación en la síntesis de éteres a partir de fenoles y no de alcoholes alifáticos (U.S. 3,262,850; Cvetovich et al., J. Org. Chem., (2005), 70, 8560-8563).
El Solicitante ha considerado por lo tanto el problema de desarrollar un nuevo proceso para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol con el fin de obtener compuestos de la fórmula (A) que sea capaz de superar las desventajas antes mencionadas. En particular, el Solicitante ha extendido el problema a la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazoles que tienen la siguiente fórmula
Con el fin de obtener compuestos que tienen la siguiente fórmula
en la cual los sustituyentes de Ri a R12 tienen los significados indicados más adelante en la descripción detallada y en las reivindicaciones.
El Solicitante ha encontrado un nuevo proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazoles de la fórmula (II) para obtener compuestos de la fórmula (I) que mejora considerablemente, por una parte, la aplicabilidad industrial, rendimientos y los costos del nuevo proceso en comparación con los procesos conocidos hasta ahora y, por otra parte, la calidad de los compuestos usándolo.
El Solicitante ha encontrado de manera sorprendente que el 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol o sus derivados de la fórmula (II), pueden ser obtenidos fácilmente haciendo reaccionar un reactivo de Grignard que tiene la fórmula (IV), descrita más adelante, con un compuesto electrofílico adecuado tal como, por ejemplo, aldehidos, cetonas o amidas, con reducción subsiguiente, si es necesaria, del compuesto de carbonilo intermedio.
En particular, el Solicitante ha encontrado de manera sorprendente que el reactivo de Grignard de la fórmula (IV) se obtiene fácilmente a partir de 1-bencil-3-halógneo-1 H-indazol o sus derivados de la fórmula (III) descritos más adelante, a través de una reacción de intercambio de halógeno/magnesio con reactivos de Grignard del tipo de alquilo haluro de magnesio, a baja temperatura.
El Solicitante cree también que los reactivos de Grignard de la fórmula (IV) no son conocidos en la técnica.
De hecho, los únicos derivados organometálicos de indazol conocidos en la técnica, con el metal en la posición 3, son aquéllos con metales tales como zinc (Knochel et al., Synlett 2005, 267) o cobre Knochel et al., Synthesis 2006, 15, 2618 y Knochel et al., Synlett 2004, 13, 2303-2306), mientras que se conocen reacciones que degradan el anillo de indazol en un intento de preparar los compuestos 3-organoliteo correspondientes (Welch et al., Synthesis, 1992, 937) y derivados de 3-organosodio (Tertov et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970, 6; 2140).
Los dichos derivados de 1 -bencil-3-halógeno-1 H-indazol de la fórmula (III), los cuales son ampliamente conocidos en la literatura, pueden obtenerse fácilmente mediante halogenación de 1H-indazol en la posición 3 con bencilación subsiguiente en la posición 1 (Collot et al., Tetrahedron, 1999, 55, 6917; Coller et al., Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343).
El Solicitante ha encontrado también de manera sorprendente que el 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol o sus derivados de la fórmula (II), pueden convertirse rápidamente en los derivados 3-halogenometilo correspondientes mediante simple tratamiento con ácidos hidrohalogenados, y después en compuestos de la fórmula (I) mediante eterificación con el ácido o éster hidroxicarboxílico apropiado de la fórmula (VI).
Alternativamente, el Solicitante ha encontrado también de manera sorprendente que el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol o sus derivados de la fórmula (II) pueden convertirse fácilmente en compuestos de la fórmula (I) mediante eterificación con el ácido o éster a-halogenocarboxílico de la fórmula (VII) descrita más adelante.
Así, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol y sus derivados representados por la siguiente fórmula (II):
en la cual los sustituyentes de Ri a R8 tienen los significados indicados más adelante en la descripción detallada y en las reivindicaciones,
en la cual
a) un 1-bencil-3-halógeno-1 H-indazol de la fórmula
en la cual X es un átomo de halógeno seleccionado de yodo y bromo, de preferencia yodo,
se provoca que reaccione con un alquilo haluro de magnesio de la fórmula RMgX' donde R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y X' es un átomo de halógeno seleccionado de bromo y cloro, de preferencia cloro, para formar el compuesto intermedio (IV):
b) dicho compuesto intermedio (IV) se provoca que reaccione con un compuesto de carbonilo de la fórmula R^CO-F^ para formar un compuesto de la fórmula (II) o alternativamente
b') dicho compuesto intermedio (IV) se provoca que reaccione con una amida de la fórmula R'R"N-CO-R1p donde R' y R", los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, para formar un compuesto intermedio (VIII):
la cual se provoca que reaccione con un agente reductor de grupo carbonilo para formar un compuesto de la fórmula (II).
El compuesto de la fórmula (II) obtenido con el proceso de la presente invención se puede usar en un proceso para la preparación de derivados de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representados por la siguiente fórmula (I ):
en la cual los sustituyentes de a R1 2 tienen los significados ind icados más adelante en la descripción detallada y las reivindicaciones.
Finalmente, u n seg u ndo aspecto de esta invención se refiere a un compuesto intermedio representado por la siguiente fórmula (IV):
en la cual X' es un átomo de halógeno seleccionado de bromo y cloro, de preferencia cloro, y los sustituyentes de R3 a R8 tienen los sig nificados indicados más adelante en la descripción detallada y las reivindicaciones.
Descripción Detallada de la I nvención
El primer aspecto de la presente invención se refiere a un
proceso para la preparación de 1 -benc¡l-3-h¡droximetil-1 H-indazol y sus derivados representados por la siguiente fórmula (II):
en la cual
Ri y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R3, R y Re, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y un átomo de halógeno,
R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno o junto con uno de R6 y R7 pueden formar un anillo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, y
R6 y R7, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o uno de R6 y R7 juntos con R5 pueden formar un anillo que tiene 5 o 6 átomos de carbono.
El proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H- indazol y sus derivados representados por la fórmula (II) antes mencionada de acuerdo con la invención, siempre que
a) un 1-bencil-3-halógneo-1 H-indazol de la fórmula (III):
en la cual X es un átomo de halógeno seleccionado de yodo y bromo, de preferencia yodo, y R3 a R8 tienen los significados antes mencionados,
se hace reaccionar con un haluro de magnesio alquilo de la fórmula RMgX' donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y X' es un átomo de halógeno seleccionado de bromo y cloro, de preferencia cloro, para formar un compuesto intermedio (IV):
b) dicho compuesto intermedio (IV) se hace que reaccione con un compuesto de carbonilo de la fórmula R1-CO-R2, donde R y R2 tienen los significados antes mencionados, para formar un compuesto de la fórmula (II), o alternativamente para b)
b') dicho compuesto intermedio (IV) se hace reaccionar con una amida de la fórmula R'R"N-CO-Ri, donde R' y R", que pueden ser los mismos o diferentes, son un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R tiene los significados antes mencionados, para formar un compuesto intermedio (VIII):
el cual se hace reaccionar con un agente reductor del grupo carbonilo para formar un compuesto de la fórmula (II).
De manera ventajosa, la etapa a) se realiza en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, 2-metil- tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, éter t-butil-metílico, éter dibutílico, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n- heptano y sus mezclas, etc., de preferencia 2-metil-tetrahidrofurano, tetrahidrofurano, tolueno, xileno y sus mezclas y aún más preferiblemente 2-metil-tetrahidrofurano.
El haluro de magnesio alquilo de la fórmula RMgX' usado en la etapa a) puede ser metiIMgCI, etiIMgCI, n-propiIMgCI, i-propiIMgCI, n- butiIMgCI, i-butiIMgCI, sec-butiIMgCI, t-butiIMgCI, n-pentilMgCI, n- hexilMgCI, alilMgCI, ciclohexilMgCI, metilMgBr, etilMgBr, n-propilMgBr, i-propilMgBr, n-butilMgBr, i-butilMgBr, sec-butilMgBr, t-butilMg Br, n-pentilMgBr, n-hexilMgBr, alilMgBr, ciclohexilMgBr y de preferencia i-propilMgCI. Estos reactivos se pueden obtener comercialmente o prepararse de acuerdo con métodos descritos extensivamente en la literatura (Silverman et al., Handbook of Gringard reeagentes, Capítulo 2, CRC Press).
De manera ventajosa, la reacción de intercambio en la etapa a) puede ser catalizada mediante la adición de sales de litio, por ejemplo LiCI, como se describe en la literatura (Knochel et al., Chem. Commun., 2005, 543).
De manera ventajosa, la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de entre -30°C y +30°C, de preferencia a una temperatura entre -20°C y -10°C.
De manera ventajosa, la etapa a) se lleva a cabo usando una proporción molar entre el haluro de magnesio alquilo de la fórmula RMgX' y el 1 -bencil-3-halógneo-1 H-indazol de la fórmula (III) de entre 1 y 4, de preferencia entre 1.5 y 4.
De manera ventajosa, la etapa b) se lleva a cabo en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, éter t-butil-metílico, éter dibutílico, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n-heptano y sus mezclas, etc., de preferencia 2-metil-tetrahidrofurano, tetrahidrofurano, tolueno, xileno y sus mezclas, pero de preferencia 2-metil-tetrahidrofurano.
De manera ventajosa, la etapa b) se lleva a cabo usando un compuesto de carbonilo seleccionado del grupo de aldehidos, tales como por ejemplo formaldehido, acetaldehído, propanal, butanal, pentanal, hexanal y los similares, y cetonas tales como por ejemplo acetona, etilmetil cetona, isobutilmetil cetona, etc. Se usa de preferencia formaldehido y en particular se usan polímeros tales como paraformaldehído o trioxano despolimerizado adecuado como una fuente de formaldehido.
De manera ventajosa, la etapa b) se lleva a cabo usando el 1-bencil-3-halógneo-1 H-indazol de la fórmula (III) y el compuesto de carbonilo de la fórmula Ri-CO-R2 de entre 1 y 6.
De manera ventajosa, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de entre -30°C y +30°C, de preferencia a una temperatura entre -10°C y 0°C.
De manera ventajosa, la etapa b') se lleva a cabo usando una alquil amida seleccionada del grupo que consiste de N,N-dimetilformamida, ?,?-dietilformamida, N,N-di-n-propilformamida, N,N-dimetilacetamida, ?,?-dietilacetamida, N,N-di-n-propilacetamida, N,N-dimetilpropionamida, ?,?-dietilpropionamida, N,N-di-n-propilpropionamida, de preferencia N,N-dimetilformamida.
De manera ventajosa, la etapa b') se lleva a cabo a una temperatura de entre -30°C y +30°C, de preferencia a una temperatura entre -10°C y 0°C.
En particular, la etapa b') se lleva a cabo usando una proporción molar entre el 1 -bencil-3-halógneo-1 H-indazol de la fórmula (III) y la amida de la fórmula R*R"N-CO-Ri de entre 1 y 4.
De manera ventajosa, el agente reductor del grupo carbonilo usado en la etapa b') se selecciona del grupo que comprende hidruros, tales como por ejemplo NaBH4, KBH4, LiBH4> Zn(BH4)2, Ca(BH4)2, NaAIH4, LiAIH4, Et3SiH, Bu3SnH, i-Bu2AIH, NaAIH2(OCH2CH2OCH3)2 70% en tolueno y sus derivados. El agente reductor del grupo carbonilo es de preferencia NaAIH2(OCH2CH2OCH3)2 70% en tolueno. Los agentes reductores del grupo carbonilo se reportan extensivamente en la literatura (descritos, por ejemplo, en Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a ed., páginas 1197-1205, John Wiley & Sons, Inc. y Carey, Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4a ed., páginas 262-290).
De manera ventajosa, la reducción en la etapa b') se lleva a cabo en la presencia de un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, éter t-butil-metílico, éter dibutílico, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n-heptano metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, diglima (bis-(2-metoxietil)éter), piridina, dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético, sus mezclas, etc., de preferencia tolueno, xileno, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano y sus mezclas.
De manera ventajosa, la reducción en la etapa b') se lleva a cabo a una temperatura de entre 10°C y 100°C, de preferencia a una temperatura entre 20°C y 60°C.
En particular, la reducción del grupo carbonilo en la etapa b') se lleva a cabo usando un número de equivalentes de hidruro de entre 1 y
3, de preferencia 2.
De manera ventajosa, los grupos R-i a R8 en las fórmulas (II), (II), (IV) y (VIII) antes descritas pueden tener los siguientes significados.
De preferencia, RT y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, están representados por un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
De preferencia R3, R y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor.
De manera ventajosa R5 puede ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor, o junto con uno de R6 y R7 pueden formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono.
De preferencia, R6 y R7, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o uno de R6 y R7 juntos con R5 pueden formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono.
De manera ventajosa, el compuesto de la fórmula (II) obtenido con el proceso de la presente invención se usa en un proceso para la preparación de derivados de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representados por la siguiente fórmula (I):
en la cual
y R8 tienen los significados en la fórmula (II) anterior, Río y 11, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y
R12 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
De preferencia, el proceso para la preparación de derivados de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol mostrados en la fórmula (I) antes mencionada siempre que
a) el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol o un derivado del mismo representado por la siguiente fórmula (II):
en la cual R^ y R8 tienen los significados antes mencionados, se hace reaccionar con un ácido de hidrohalógeno de la fórmula HX", donde X" es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de cloro, bromo y yodo, de preferencia color, para formar 1-bencil-3-halogenometil-1 H-indazol o un derivado del mismo representado por la siguiente fórmula (V):
cual Ri y R8 y X" tienen los significados antes mencionados,
b) el 1 -bencil-3-halogenometil-1 H-indazol o un derivado del mismo representado por la fórmula (V) antes mencionada se hace reaccionar en la presencia de una base fuerte con un compuesto representado por la siguiente fórmula (VI):
en la cual R10, Rn, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y R12 tienen los significados antes mencionados, para formar los derivados de 1 -bencil-3-hid roximetil-1 H-indazol representados por la fórm u la (I) anterior.
Alternativamente, el proceso para la prepa ración de los derivados de 1 -bencil-3-hid roximetil-1 H-indazol mostrados en la fórmula (I) antes mencionada siempre que
a') el 1 -bencil-3-hid roximetil-1 H-indazol o un derivado del mismo representado por la fórmula (I I) antes mencionada se hace reaccionar en la presencia de una base fuerte con un compuesto representado por la siguiente fórmula (VI I)
en la cual R1 0, Rn , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y R1 2 tienen los significados antes mencionados y X'" es u n átomo de halógeno seleccionado del grupo q ue consiste de cloro, bromo y yodo, de preferencia bromo, para formar los derivados de 1 -bencil-3-hid roximeti l-1 H-indazol representados por la fórmula (I) antes mencionada.
De preferencia , el proceso a ntes mencionado pa ra la preparación de los derivados de 1 -bencil-3-hid roximetil-1 H-indazol representados por las fórmula ( I) puede comprender la formación de la sal del g rupo carboxilo representado por -COOR12 mediante tratamiento con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Este tratamiento se puede llevar a cabo d irectamente en el ácido
correspondiente cuando R12 es hidrógeno o siguiendo a la reacción de hidrolización del éster cuando R 2 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
De manera ventajosa, la etapa a) se lleva a cabo en solución acuosa o en solvente orgánico. El ácido de hidrohalógeno de la fórmula HX" usado es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico concentrado o diluido, de preferencia ácido clorhídrico en una concentración tal como para tener una proporción molar entre el ácido y el compuesto de la fórmula (II) de entre 1 y 20, de preferencia entre 1 y 5, y aún más preferible de aproximadamente 3.
De manera ventajosa la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de entre 25°C y 100°C, de preferencia a una temperatura de entre 60°C y 90°C.
El solvente orgánico usado de preferencia en la etapa a) se selecciona del grupo que comprende tolueno, xileno, ácido acético, dioxano, éter dibutílico, 2-metil-tetrahidrofurano.
De manera ventajosa, la etapa b) se lleva a cabo en solventes apróticos, tales como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, tolueno, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, acetona, isobutilmetil cetona, metiletil cetona, o sus mezclas, de preferencia tolueno o ?,?-dimetilformamida y sus mezclas.
La base fuerte usada en la etapa b) se selecciona de preferencia del grupo que comprende hidruro de sodio, sodio metálico, potasio metálico, butil litio, litio-diisopropilamida, sodio amida, hidruro de potasio, de preferencia hidruro de sodio.
De manera ventajosa , la etapa b) se lleva a cabo usando u n ácido a-hid roxi seleccionado del g rupo que comprende ácido hidroxiacético, ácido láctico , ácido a-hid roxiisobutírico, ácido a-hid roxibutírico, ácido 2-etil-2-h id roxibutírico, ácido 2-hid roxiisovalérico, ácido 2-hid roxi-3-dimetilbutírico , ácido 2-hid roxiisocaproíco, de preferencia ácido a-hidroxiisobutírico.
De manera ventajosa, la etapa b) se lleva a cabo usando un a-hid roxiéster seleccionado del g rupo que comprende glicolato de metilo, glicolato de etilo, g licolato de butilo, lactato de metilo, lactato de etilo, lactato de butilo, lactato de t-butilo, lactato de isopropilo, lactato de isobutilo, metil-2-hid roxiisobutirato , etil-2-hidroxiisobutirato, etil-2-hidroxivalerato, t-butil-2-h id roxibutirato, de preferencia etil-2-hidroxiisobutirato .
De preferencia , la proporción molar entre 1 -bencil-3-halometil-1 H-indazol de la fórmula (V) y el ácido a-hid roxi o éster de la fórmula (VI) está entre 1 y 2 , de preferencia aproximadamente 1 .2.
En particular, la proporción molar entre el ácido a-hidroxi de la fórmula (VI) y la base fuerte está entre 1 y 3, de preferencia aproximadamente 2. De manera similar, la proporción molar entre el éster a-hid roxi de la fórmula (VI) y la base fuerte está entre 1 y 1 .5, de preferencia aproximadamente 1 . De manera ventajosa, el compuesto representado por la fórmula (VI I) usado en la etapa a') es un ácido de a-halógeno seleccionado del grupo que comprende ácido bromoacético , ácido 2-bromopropiónico, ácido 2-bromobutírico, ácido 2-bromo-2-
butilpropiónico, ácido 2-bromovalérico, ácido 2-bromoisovalérico, de preferencia ácido a-bromoisobutírico.
De preferencia, la etapa a') se lleva a cabo con una proporción molar entre el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol de la fórmula (II) y el ácido a-halógeno o éster de la fórmula (VII) de entre 1 y 3, de manera ventajosa aproximadamente 3.
De manera ventajosa, la etapa a') se lleva a cabo en solventes apróticos tales como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, tolueno, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, exametilfosforamida, acetona, isobutilmetil cetona, metiletil cetona, o sus mezclas, de preferencia metiletil cetona.
La base fuerte usada en la etapa a') se selecciona de preferencia del grupo que comprende hidruro de sodio, hidruro de potasio, sodio metálico, potasio metálico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, de preferencia hidróxido de sodio.
La proporción molar entre el 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol de la fórmula (II) y la base fuerte está de preferencia entre 1 y 15, y más preferiblemente, aproximadamente 9.
De manera ventajosa, la etapa a') se lleva a cabo a una temperatura de entre 25°C y 100°C, de preferencia a una temperatura de entre 50°C y 70°C.
De manera ventajosa, los grupos R a R12 en las fórmulas (I), (II), (V), (VI) y (VII) antes descritas pueden tener los siguientes significados.
De preferencia Ri y R2, los cuales pueden ser los mismos o
diferentes, están representados por un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
De preferencia, R3, R4 y Re, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor.
De preferencia, R5 puede ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor o junto con uno de R6 y R7 puede formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono.
De preferencia, R6 y R7, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o uno de R6 y R7 junto con R5 pueden formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono.
De preferencia, R10 y R , los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R12 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar esta invención sin restringirla, sin embargo, en cualquier manera.
Parte Experimental
Los compuestos 3-yodo-1 H-indazol y 1 -bencil-3-yodo-1 H-indazol se prepararon de acuerdo con el procedimiento reportado por Collot et al., (Tetrahedron, 55, 6917, 1999). El compuesto 3-bromo-1 H-indazol se preparó usando el procedimiento reportado por Coller et al., (Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343).
Ejemplo 1
Preparación de 1 -bencil-3-bromoindazol
Se colocaron 3-bromo-1 H-indazol (90.4 g, 0.459 mol, 1.0 eq.) y tolueno (450 mL) en un frasco de 1 litro equipado con un agitador mecánico, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó después hidróxido de potasio (t-BuOK, 54.2 g, 0.483 mol, 1.05 eq.) a temperatura ambiente durante aproximadamente media hora y se agregó bromuro de bencilo (86.3 g, 0.505 mol, 1.1 eq.) durante aproximadamente 1.5 horas. La mezcla se dejó en agitación a la misma temperatura hasta que se completó la reacción (verificado mediante TLC, aproximadamente 3 horas). Después se agregaron HCI 0.1 M (45 mL) y agua (90 mL) y las fases resultantes se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y el solvente se evaporó a presión reducida con el fin de obtener un residuo rojo aceitoso. El producto se precipitó después mediante la adición de n-hetpano, se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente. Rendimiento: 65.9 g de sólido beige (rendimiento 50%).
H RMN (300 MHz, DMSO-de) d (ppm) 5.67 (s, 2H), 7.29 (m, 6H), 7.50 (ddd, 1 H, J = 8.6 Hz, 6.9 Hz, 1.0 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 0.7 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 0.7 Hz).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 52.2, 110.4, 119.5, 121.7, 122.9, 127.4, 127.4, 127.6, 127.7, 128.6, 128.6, 129.6, 136.9, 140.5. Ejemplo 2
Preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol
Se preparó una solución de cloruro de i-propil magnesio (i- PrMgCI) en 2-met¡ltetrah¡drofurano (Me-THF) en un matraz adecuado completamente seco mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno de metal de magnesio (Mg, 10.91 g, 0.4489 mol, 1.5 eq.) activado con cristales de yodo y una solución de cloruro de isopropilo (i-PrCI, 41.0 mL, 0.4489 mol, 1.5 eq.) en Me-THF anhidro (185 mL). Después de enfriar hasta aproximadamente -10°C, se agregó una solución de 1-bencil-3-yodo-1 H-indazol (100 g, 0.2993 mol, 1.0 eq.) en Me-THF anhidro (120 mL) durante 1 hora manteniendo la temperatura constante. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante una hora más para completar el intercambio de halógeno/magnesio y se obtuvo una suspensión amarilla. Se hizo pasar formaldehido gaseoso (generado mediante calentamiento de una suspensión de 54 g de paraformaldehido en 150 mL de xileno a aproximadamente 115°C) por aquélla durante aproximadamente 2 horas a una temperatura por debajo de 0°C. Cuando se completó la reacción, se agregó H3P04 diluido y se removió mediante filtración el exceso de paraformaldehido re-polimerizado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó entonces con una solución diluida de NaHC03 y después se concentró. El producto, precipitado mediante la adición de n-hexano, se recogió mediante filtración y se secó. Rendimiento: 56.8 g de sólido blanco (79.6%).
pf: 85-86°C
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 4.79 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 5.27 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 5.6 (s, 2H), 7.12 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28 (m, 5H), 7.36 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
13C RMN (300 Hz, DMSO-d6) d (ppm) 51.6, 56.6, 109.6, 120.0, 120.9, 122.2, 126.2, 127.3, 127.3, 127.4, 128.5, 128.5, 137.7, 140.3, 145.2.
Ejemplo 3
Preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol
Se agregó una solución de ¡-PrMgCI 2 M en THF (69 ml_, 138 mmol, 4.0 eq.) a un matraz adecuado perfectamente seco mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió hasta aproximadamente -10°C. Se agregó una solución de 1 -bencil-3-bromo-1H-indazol (10 g, 34.8 mmol, 1.0 eq.) en THF anhidro (40 rtiL) durante aproximadamente una hora manteniendo la temperatura constante. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante por lo menos 6 horas y se obtuvo una suspensión amarilla. Se hizo pasar formaldehido gaseoso (generado mediante calentamiento de una suspensión de 16.7 g de paraformaldehido en 60 mL de xileno a aproximadamente 115°C) por aquélla durante aproximadamente 2 horas a una temperatura por debajo de 0°C. Cuando se completó la reacción, se agregó H3P04 diluido y se removió mediante filtración el exceso de paraformaldehido re-polimerizado. Se agregó Me-THF (60 mL) a la mezcla y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución diluida de NaHC03. Después de concentración de la fase orgánica se obtuvo un residuo aceitoso que contiene el producto. La purificación subsiguiente del producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice dio 2.8 g de sólido blanco (rendimiento 34%).
pf: 85-86°C
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 4.79 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 5.27 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 5.6 (s, 2H), 7.12 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28 (m, 5H), 7.36 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 51.6, 56.6, 109.6, 120.0, 120.9, 122.2, 126.2, 127.3, 127.3, 127.4, 128.5, 128.5, 137.7, 140.3, 145.2.
Ejemplo 4
Preparación de 1 -bencil-3-clorometil-1 H-indazol
Se agregaron 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol (400 g, 1.7 mol, 1 eq.), tolueno (1.6 L) y HCI concentrado (422 ml_, 5.1 mol, 3.0 eq.) a un frasco de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y un condensador de reflujo.
La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 90°C y se mantuvo en agitación hasta que se completó la reacción (verificado mediante TLC, aproximadamente 2 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó NaCI (aproximadamente 10 g), se separaron las fases y la fase acuosa se descargó. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (aproximadamente 100 mL) y después se concentró. El producto, precipitado mediante la adición de n-hexano (aproximadamente 500 mL), se filtró y se secó. Rendimiento: 398.2 g de sólido blanco (91%).
pf: 89-91 °C
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 5.14 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.27 (m, 6H), 7.43 (m, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 38.2, 51.8, 110.2, 120.1, 120.9, 121.7, 126.7, 127.3, 127.3, 127.5, 128.5, 128.5, 137.2, 140.4, 140.6.
Ejemplo 5
Preparación de ácido 2-[(1 -bencil-1 H-indazol-3-il)metoxi] propanoico
Se colocaron 2-hidroxiisobutirato de etilo (18.5 g, 140 mmol, 1.2 eq.), tolueno (100 mL) y DMF (20 ml_) en un matraz de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y un condensador de reflujo bajo una atmósfera inerte. Se agregó una dispersión de NaH 60% (5.6 g, 140 mmol, 1.2 eq.) a la mezcla en porciones durante un periodo de aproximadamente 1.5 horas. Se agregó después una solución de 1-bencil-3-clorometil-1 H-indazol (30 g, 117 mmol, 1 eq.) en tolueno (90 mL) y DMF (60 mL), gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 90°C y se mantuvo a esa temperatura hasta que se completó la reacción (verificado mediante TLC, aproximadamente 10 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se lavó con agua acidulada y agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo oleoso obtenido se trató con NaOH 10 M (36 mL) a temperatura de reflujo durante por lo menos 3 horas,
pf: 133-134°C
Análisis Elemental:
Calculado: C (70.35), H (6.21), N (8.64),
Encontrado: C (70.15), H (6.17), N (8.63).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 1.44 (s, 6H), 4.76 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20-7.34 (m, 5H), 7.37 (ddd, 1H, J = 8.3 Hz, 7.0 Hz, 1.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 12.77 (s, 1H).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 24.48, 24.48, 51.63, 59.65, 76.93, 109.69, 120.22, 121.06, 122.62, 126.28, 127.36, 127.36, 127.44, 128.46, 128.46, 137.49, 140.31, 141.97, 175.46.
Ejemplo 6
Preparación de ácido 1 -bencil-1 H-indazol-3-carbaldehído
Se preparó una solución de i-PrMgCI en THF en un matraz completamente seco adecuado mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno, a partir de metal magnesio (Mg 164 mg, 6.75 mmol, 1.5 eq.) activado con cristales de yodo y una solución de i-PrCI (0.62 mL, 6.75 mmol, 1.5 eq.) en THF anhidro (2.8 mL). Después de enfriar a aproximadamente -10°C, se agregó a la mezcla de reacción una solución de 1 -bencil-3-yodo-1 H-indazol (1.5 g, 4.5 mmol, 1.0 eq.) en THF anhidro (5 mL), durante una hora manteniendo la temperatura constante. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante una hora más para completar el intercambio de halógeno/magnesio, lo que dio una suspensión amarilla. Se agregó, con agitación, dimetilformamida (DMF) (1.4 g, 18 mmol, 4 eq.) a la suspensión durante una hora a temperatura por debajo de 0°C y la mezcla de reacción se mantuvo con agitación a la misma temperatura hasta que
se completó la reacción (verificado mediante TLC).
Se agregaron a la mezcla de reacción H3P04 y tolueno y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHC03 diluido. Después de que se hubo concentrado la fase orgánica, el producto, precipitado mediante la adición de n-hexano, se filtró y se secó. Rendimiento: 1.0g de sólido amarillo (94%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 5.84 (s, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.39 (ddd, 1H, J = 8.1 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz), 7.53 (ddd, 1H, J = 8.4 Hz, 7.0 Hz, 1.2 Hz) 7.90 (dt, 1H, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz), 8.16 (dt, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 10.19 (s, 1H).
3C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 52.9, 111.0, 121.0, 121.2, 124.2, 127.5, 127.6, 127.6, 127.9, 128.6, 128.6, 136.2, 140.7, 142.4, 186.8.
Ejemplo 7
Preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol
Se colocaron 1 -bencil-1 H-indazol-3-carbaldehído (2.36 g, 10 mmol, 1 eq.) y tolueno (12 mL) en un matraz de 100 mL perfectamente seco, equipado con un agitador mecánico y bajo una atmósfera inerte. Después se agregó lentamente una solución de dihidro-bis(2-metoxietoxi)aluminato de sodio 70% en tolueno (2.8 mL, 10 mmol, 2 eq.) a la solución a temperatura ambiente. Una vez que se completó la reacción (después de aproximadamente 15 minutos), se agregaron HCI 2 M (10 mL), H20 (10 mL) y tolueno (15 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con tolueno. Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con agua y se concentraron. Después se
precipitó el producto agregando n-hexano, se filtró y se secó. Rendimiento: 1.95 g de sólido amarillo (82.0%).
pf: 85-86°C.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 4.79 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 5.27 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 5.6 (s, 2H), 7.12 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28 (m, 5H) 7.36 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
3C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 51.6, 56.6, 109.6, 120.0, 120.9, 122.2, 126.2, 127.3, 127.3, 127.4, 128.5, 128.5, 137.7, 140.3, 145.2.
Claims (13)
1. Un proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la siguiente fórmula (II): en la cual RT y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, 3, 4 y e, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y un átomo de halógeno, R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno o junto con R6 y R7 pueden formar un anillo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, y R6 y R7, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o uno de R6 y R7 junto con R5 pueden formar un anillo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, en la cual a) un 1 -benc¡l-3-hidroximet¡l-1 H-indazol de la fórmula (III): en la cual X es un átomo de halógeno seleccionado de yodo y bromo, de preferencia yodo, se hace reaccionar con un alquil haluro de magnesio de la fórmula RMgX' donde R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y X' es un átomo de halógeno seleccionado de bromo y cloro, de preferencia cloro, para formar el compuesto intermedio (IV): b) dicho compuesto (IV) intermedio se hace reaccionar con un compuesto de carbonilo de la fórmula R^CO-Ra para formar un compuesto de la fórmula (II), o alternativamente para b) b') dicho compuesto (IV) intermedio se hace reaccionar con una amida de la fórmula R'R"N-CO-Ri, donde R' y R", los cuales pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átonos de carbono, para formar un compuesto (VIII) intermedio: carbonilo para formar un compuesto de la fórmula (II).
2. El proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H- indazol representado por la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dichas etapas a) y b) se llevan a cabo en la presencia de un solvente seleccionado del grupo que comprende tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, t- butil-metil éter, éter dibutílico, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n-heptano y sus mezclas, y dicha etapa b') se lleva a cabo en la presencia de un solvente seleccionado del grupo que comprende tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, éter t-butilmetílico, éter dibutílico, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n-heptano, metanol, etanol, n- propanol, i-propanol, digloma, piridina, DMSO, ácido acético y sus mezclas.
3. El proceso para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1 H- indazol representado por la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicho alquil haluro de magnesio de la fórmula RMgX' se selecciona del grupo que comprende metiIMgCI , etiIMgCI, n-propiIMgCI , i-propiIMgCI , n-butiIMgCI, i-buti I MgC I , sec-butiIMgCI, t-butiIMgCI , n-pentiIMgCI, n-hexilMgCI, aliIMgCI, ciclohexilMgCI, metiIMgBr, etiIMgBr, n-propiIMgBr, i-propiIMgBr, n-butilMgBr, i-butiIMgBr, sec-butiIMgBr, t- butiIMgBr, n-pentiIMgBr, n-hexilMgBr, aliIMgBr y ciclohexilMgBr, de preferencia i-propiIMgCI.
4. El proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicha etapa a) se lleva a cabo usando una proporción molar entre el alquil haluro de magnesio de la fórmula RMgX' y el 1 -bencil-3-halógeno-1 H-indazol de la fórmula (III) de entre 1 y 4, de preferencia de entre 1.5 y 4.
5. El proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicho compuesto de carbonilo de la fórmula Ri-CO-R2 se selecciona del grupo que comprende de aldehidos y cetonas.
6. El proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual dicho compuesto de carbonilo de la fórmula RÍ-CO-R2 se selecciona del grupo que comprende formaldehido, acetaldehído, propanal, butanal, pentanal, hexanal, acetona, metiletil cetona e isobutilmetil cetona, de preferencia formaldehido.
7. El proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicha etapa b) se lleva a cabo usando una proporción molar entre el 1 -bencil-3-halógeno-1 H-indazol de la fórmula (III) y el compuesto de carbonilo de la fórmula RT-CO-F^ de entre 1 y 6.
8. El proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicha amida de la fórmula R'R"N-CO-Ri se selecciona del grupo que comprende ?,?-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N,N-d¡-n-propilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N,N-dietilacetamida, N , N -d i- n-prop Maceta mida, N , N-d ¡metí Ipropiona mida, N N-dietilpropionamida y N,N-di-n-propilpropionamida, de preferencia ?,?-dimetilformamida.
9. El proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximet¡l-1 H-indazol representado por la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicha dicha etapa b') se lleva a cabo usando una proporción molar entre el 1 -bencil-3-halógeno-1 H-indazol de la fórmula (III) y la amida de la fórmula R^'N-CO-R, de entre 1 y 4.
10. El proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicho agente reductor del grupo carbonilo usado en la etapa b') se selecciona del grupo que comprende NaBH4, KBH4, LiBH4, Zn(BH4)2, Ca(BH4)2, NaAIH4, LiAIH4, Et3SiH, Bu3SnH, i-Bu2AIH, NaAIH2(OCH2CH2OCHs)2 70% en tolueno, de preferencia NaAIH2(OCH2CH2OCHs)270% en tolueno.
11. El proceso para la preparación de 1 -bencil-3-hidroximetil-1 H-indazol representado por la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual los grupos Ri-Re en las fórmulas (II), (III), (IV) y (VIII) descritas previamente pueden tener los siguientes significados: Ri y R?> los cuales pueden ser iguales o diferentes, están representados por un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, 3- 4 y Re, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor, R5 puede ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor o junto con R6 y R7 pueden formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono, y R6 y R7, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o uno de R6 y R junto con R5 pueden formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono.
12. Un compuesto intermedio representado por la fórmula (IV): en la cual X' es un átomo de halógeno seleccionado de cloro y bromo, R3, R4 y Re, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y un átomo de halógeno, R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno o junto con uno de R6 y R7 pueden formar un anillo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, y R6 y R7, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o uno de R6 y R7 junto con R5 pueden formar un anillo que tiene 5 o 6 átomos de carbono.
13. Un compuesto intermedio representado por la fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 12, en la cual X' es un átomo de cloro, R3, R4 y R8, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor, R5 puede ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor, o junto con uno de R6 y R7 pueden formar un anillo que tiene 6 átomos de carbono, R6 y R7, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o uno de R6 y R7 junto con R5 pueden formar u n anillo que tiene 6 átomos de carbono.
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