JP2013501020A - １−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１ｈ−インダゾール及びその誘導体の製造方法並びに必要なマグネシウム中間体 - Google Patents

１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１ｈ−インダゾール及びその誘導体の製造方法並びに必要なマグネシウム中間体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（ＩＩ）に従う１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールを、式（Ｉ）に従う１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールへ変換する方法に関する。

Description

本発明は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールの製造方法に関する。
特に本発明は、下記の式（ＩＩ）に従う１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールを下記の式（Ｉ）に従う１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールへ変換する方法に関する。
特許文献１には、鎮痛活性を有する下記の式（Ａ）

（式中のＲとＲ’とは同一又は異なっていてもよく、ＨまたはＣ１−５アルキルであり、
Ｒ”はＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ”がＨであるとき、薬学的に許容し得る有機または無機塩基との塩の形態となり得る）のいくつかの１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール誘導体が記載されている。
一方特許文献２には、自己免疫疾患の治療において活性である医薬組成物の調製ための上記と同じ誘導体の使用が記載されている。
これに加えて、特許文献３は、Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ３およびＲ”＝Ｈである式（Ａ）の化合物と、免疫抑制剤とを含む医薬組成物を開示する。
特許文献４には、ＭＣＰ−１の産生に由来した疾患の治療に活性である医薬組成物を製造するための上記と同じ誘導体の使用が記載されている。
最後に、特許文献５には、トリグリセリド、コレステロール及びグルコースの血中濃度を低減するための式（Ａ）の化合物の使用が記載されている。
式（Ａ）の化合物の種々の製造方法が上記特許文献１に記載されている。
特許文献１に記載された方法は、その要点として１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールの調製を有し、これから式（Ａ）の化合物を３つの異なる反応経路を経由して得ることができる。
第一の反応経路は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールを対応するアルコラートへ変換し、続いてＸ−ＣＲＲ’−ＣＯＯＲ”（式中のＸはハロゲン、アリーレン−ＳＯ２−Ｏ−又はアルキレン−ＳＯ２−Ｏ−からなる群より選択した脱離基である）と反応させて式（Ａ）の化合物を得ることを提供する。
第二の反応経路は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールを対応する３−ハロゲンメチル誘導体へ変換し、その後式ＭｅＯ−ＣＲＲ’−ＣＯＯＲ”のアルコラート（ここでＭｅはアルカリ金属である）と反応させて式（Ａ）の化合物を得ることを提供する。
第三の反応経路は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールをクロロホルムおよび式Ｏ＝ＣＲＲ’のケトンと水酸化ナトリウムのようなアルカリ塩基の存在下で反応させて、Ｒ”が水素である式（Ａ）の化合物を得ることを提供する。
特許文献１に記載された方法による重要な中間体１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールの調製は、対応する３−カルボン酸を例えば水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）のような適当な還元剤で還元することにより行われる。
欧州特許第３８２２７６号明細書 欧州特許第５１０７４８号明細書 欧州特許第８５８３３７号明細書 欧州特許第１００５３３２号明細書 国際公開第２００８／０６１６７１号 米国特許第３２６２８５０号明細書
Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２，（２００４），１９５９−１９６２ Ｃｖｅｔｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２００５），７０，８５６０−８５６３ Ｋｎｏｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００５，２６７ Ｋｎｏｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００６，１５，２６１８ Ｋｎｏｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００４，１３，２３０３−２３０６ Ｗｅｌｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，９３７ Ｔｅｒｔｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ １９７０，６；２１４０ Ｃｏｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，６９１７ Ｃｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７４，２７，２３４３ Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｇｅｎｔｓ，第２章，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ社出版 Ｋｎｏｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，５４３ Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，第１１９７−１２０５頁，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社出版 Ｃａｒｅｙ，Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，第２６２−２９０頁 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，６９１７，１９９９ Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７４，２７，２３４３
出願人は、当業界で既知で、また上記特許文献１に記載された合成方法が多くの不利な点を有することに気付いた。
まず、１−ベンジル−１（Ｈ）−インダゾール−３−カルボン酸は市場で容易に入手し得る製品でなく、その上かなり高価である。特に、供給業者が少なく、文献に記載された合成経路が対応する１（Ｈ）−インダゾール−３−カルボン酸のベンジル化を提供し、これもまた高価で、取得しにくい。次いで、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールを得るための１−ベンジル−１（Ｈ）−インダゾール−３−カルボン酸の還元が高い希釈率で進行する。
さらに第二の反応経路は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールを対応する３−クロロメチル誘導体に変換するために塩化チオニルの使用を提供する。大変な有毒物質である塩化チオニルの使用は、工業プロセスにおいて相当な安全及び管理の問題をもたらす。
最後に、第三の反応経路（Ｂａｒｇｅｌｌｉｎｉ反応）は、低い収率（５０％未満）、一酸化炭素の生成、毒性で引火性のガス及び工業的に管理が困難である重大な発熱現象の発生といった工業上の欠点を示す（非特許文献１）。これとは別に、Ｂａｒｇｅｌｌｉｎｉ反応は、フェノールからで、脂肪族アルコールからでないエーテルの合成により良い用途を見出す（特許文献６、非特許文献２）。
したがって出願人は、上記の欠点を解決できるところの式（Ａ）の化合物を得るための１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールの新規な製造方法の開発という課題を検討した。特に、出願人は、下記の式（Ｉ）を有する化合物を得るために、下記の式（ＩＩ）を有する１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールの製造に課題を拡大した。ここで式中のＲ１からＲ１２の置換基は以下の詳細な記述と請求の範囲とに示した意味を有する。

出願人は、式（Ｉ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールの新しい製造方法を見出し、これは一方で従来既知の方法と比較して新規な方法の工業的な利用可能性、収量及びコストを著しく改善し、他方ではこれを使用して得た化合物の品質を著しく向上させる。
出願人は驚くべきことに、後述する式（ＩＶ）を有するグリニャール試薬を例えばアルデヒド、ケトン又はアミドなどの適当な求電子化合物と反応させ、その後必要に応じて中間体のカルボニル化合物の還元を行うことにより、式（ＩＩ）の１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール又はその誘導体を容易に得ることができることを見出した。
特に、出願人は驚くべきことに、式（ＩＶ）のグリニャール試薬が後述する式（ＩＩＩ）の１−ベンジル−３−ハロゲノ−１Ｈ−インダゾールまたはその誘導体から低温下でハロゲン化アルキルマグネシウム型のグリニャール試薬とのハロゲン／マグネシウム交換反応により容易に得られることを見出した。
出願人はまた、式（ＩＶ）のグリニャール試薬が当業界で既知でないと考えている。
実際に、当業界で既知の３位に金属を有する唯一のインダゾール有機金属誘導体は、亜鉛（非特許文献３）又は銅（非特許文献４及び５）のような金属を有するものであり、一方対応する３−有機リチウム化合物（非特許文献６）及び３−有機ナトリウム誘導体（非特許文献７）を調製する試みにおいてインダゾール環を分解する反応が既知である。
文献で広く知られた式（ＩＩＩ）の１−ベンジル−３−ハロゲノ−１Ｈ−インダゾール誘導体は、１Ｈ−インダゾールの３位におけるハロゲン化、そして続く１位におけるベンジル化により容易に得ることができる（非特許文献８および９）。
出願人はまた、驚くべきことに、式（ＩＩ）の１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールまたはその誘導体を単なるハロゲン化水素酸での処理により対応する３−ハロゲノメチル誘導体へ、そして式（ＶＩ）の適当なヒドロキシカルボン酸又はエステルでのエーテル化により式（Ｉ）の化合物に容易に変換し得ることを見出した。
或いはまた、出願人は驚くべきことに、式（ＩＩ）の１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールまたはその誘導体を後述する式（ＶＩＩ）の適当なα−ハロゲノカルボン酸又はエステルでのエーテル化により式（Ｉ）の化合物へ容易に変換し得ることを見出した。
したがって、本発明は下記の式（Ｉ）

（式中のＲ１−Ｒ１２までの置換基は以下の詳細な記述と請求の範囲とに示した意味を有する）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール誘導体の製造方法に関し、ここで
工程ａ） 以下の式（ＩＩ）

で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールまたはその誘導体を、Ｘ”が塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択したハロゲン原子、好ましくは塩素である式ＨＸ”のハロゲン化水素酸と反応させて下記の式（Ｖ）

で表される１−ベンジル−３−ハロゲノメチル−１Ｈ−インダゾール又はその誘導体を形成し、
工程ｂ） 上記式（Ｖ）で表される１−ベンジル−３−ハロゲノメチル−１Ｈ−インダゾール又はその誘導体を次の式（ＶＩ）

で表される化合物と強塩基の存在下で反応させて上記式（Ｉ）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール誘導体を形成するとを備える。
有利なことに、下記の式（ＩＩ）

（式中のＲ１及びＲ２は同一又は異なっていてもよく、水素又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は同一又は異なっていてもよく、水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基及びハロゲン原子であり、
Ｒ５は水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子であるか、又はＲ６およびＲ７の一つと共に５若しくは６個の炭素原子を有する環を形成することができ、
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていてもよく、水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、又はＲ６およびＲ７の一つがＲ５と共に５若しくは６個の炭素原子を有する環を形成することができる）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールおよびその誘導体の製造方法は、
工程ａ） 下記式（ＩＩＩ）

（式中のＸがヨウ素及び臭素から選択したハロゲン、好ましくはヨウ素であり、Ｒ３−Ｒ８は上述の意味を有する）の１−ベンジル−３−ハロゲノ−１Ｈ−インダゾールを、Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘ’が臭素及び塩素から選択したハロゲン原子、好ましくは塩素である式ＲＭｇＸ’のハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて中間体化合物（ＩＶ）を形成し、

工程ｂ） 前記中間化合物（ＩＶ）を、Ｒ１及びＲ２が上述の意味を有する式Ｒ１−ＣＯ−Ｒ２のカルボニル化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成するか、あるいは工程ｂ）の代わりに、
工程ｂ’） 前記中間化合物（ＩＶ）を、Ｒ’及びＲ”が同一又は異なっていてもよく、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ１が上述の意味である式Ｒ’Ｒ”Ｎ−ＣＯ−Ｒ１のアミドと反応させて中間体化合物（ＶＩＩＩ）を形成し、

これをカルボニル基還元剤と反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成することを備える。
工程ａ）は、例えばテトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ−ブチル−メチルエーテル、ジブチルエーテル、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンおよびその混合物等、好ましくは２−メチル−テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン及びその混合物、さらに好ましくは２−メチルテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で行うのが有利である。
工程ａ）で用いる式ＲＭｇＸ’のハロゲン化アルキルマグネシウムは、メチルＭｇＣｌ、エチルＭｇＣｌ、ｎ−プロピルＭｇＣｌ、ｉ−プロピルＭｇＣｌ、ｎ−ブチルＭｇＣｌ、ｉ−ブチルＭｇＣｌ、ｓｅｃ−ブチルＭｇＣｌ、ｔ−ブチルＭｇＣｌ、ｎ−ペンチルＭｇＣｌ、ｎ−ヘキシルＭｇＣｌ、アリルＭｇＣｌ、シクロヘキシルＭｇＣｌ、メチルＭｇＢｒ、エチルＭｇＢｒ、ｎ−プロピルＭｇＢｒ、ｉ−プロピルＭｇＢｒ、ｎ−ブチルＭｇＢｒ、ｉ−ブチルＭｇＢｒ、ｓｅｃ−ブチルＭｇＢｒ、ｔ−ブチルＭｇＢｒ、ｎ−ペンチルＭｇＢｒ、ｎ−ヘキシルＭｇＢｒ、アリルＭｇＢｒ、シクロヘキシルＭｇＢｒとすることができ、好ましくはｉ−プロピルＭｇＣｌである。これら試薬は市販品を入手するか、または文献（非特許文献１０）に広範囲に記載された方法に従って調製することができる。
有利なことに、工程ａ）の交換反応を文献（非特許文献１１）に記載されるように、リチウム塩、例えばＬｉＣｌの添加によって触媒することができる。
工程ａ）を−３０℃〜＋３０℃の温度、好ましくは−２０℃〜−１０℃の温度で行うのが有利である。
有利なことに、工程ａ）は、１〜４、好ましくは１．５〜４の式ＲＭｇＸ’のハロゲン化アルキルマグネシウムと式（ＩＩＩ）の１−ベンジル−３−ハロゲノ−１Ｈ−インダゾールとのモル比を用いて行う。
有利なことに、工程ｂ）は、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ−ブチル−メチルエーテル、ジブチルエーテル、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンおよびそれらの混合物などの適当な溶媒、好ましくは２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物、より好ましくは２−メチルテトラヒドロフランの存在下で行う。
有利なことに、工程ｂ）は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナールなどのようなアルデヒド、及びアセトン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトンなどのケトンの群より選択したカルボニル化合物を用いて行う。ホルムアルデヒドを用いるのが好ましく、特に適当に脱重合されたパラホルムアルデヒド又はトリオキサンのようなポリマーをホルムアルデヒドの発生源として使用する。
有利なことに、工程ｂ）は、１〜６の式（ＩＩＩ）の１−ベンジル−３−ハロゲノ−１Ｈ−インダゾールと式Ｒ１−ＣＯ−Ｒ２のカルボニル化合物とのモル比を用いて行う。
有利なことに、工程ｂ）は、−３０℃〜＋３０℃の温度、好ましくは−１０℃〜０℃の温度で行う。
有利なことに、工程ｂ’）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルプロピオンアミドからなる群より選択したアルキルアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて行う。
有利なことに、工程ｂ’）は、−３０℃〜＋３０℃の温度、好ましくは−１０℃〜０℃の温度で行う。
特に、工程ｂ’）は、１〜４の式（ＩＩＩ）の１−ベンジル−３−ハロゲノ−１Ｈ−インダゾールと式Ｒ’Ｒ”Ｎ−ＣＯ−Ｒ１のアミド化合物とのモル比を用いて行う。
有利なことに、工程ｂ’）で用いるカルボニル基還元剤は、例えばＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ４）２、Ｃａ（ＢＨ４）２、ＮａＡｌＨ４、ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ３ＳｉＨ、Ｂｕ３ＳｎＨ、ｉ−Ｂｕ２ＡｌＨ、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２の７０％トルエン溶液、及び誘導体などの水素化物からなる群より選択される。カルボニル基還元剤は、好ましくはＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２の７０％トルエン溶液である。カルボニル基還元剤は、文献に広く報告されている（非特許文献１２及び１３）。
有利なことに、工程ｂ’）の還元は、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ジグリム（ビス−（２−メトキシエチル）エーテル）、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、それらの混合物などのような適当な溶媒、好ましくはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびこれらの混合物の存在下で行う。
有利なことに、工程ｂ’）の還元は、１０℃〜１００℃の温度、好ましくは２０℃〜６０℃の温度で行う。
特に、工程ｂ’）のカルボニル基の還元は、１〜３、好ましくは２の水素化物の当量数を用いて行う。
有利なことに、上記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩＩＩ）のＲ１−Ｒ８基は、以下の意味を有する。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていてもよく、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基により表される。
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子及びフッ素原子である。
有利なことに、Ｒ５は水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子及びフッ素原子であるか、又はＲ６とＲ７の一つと共に６個の炭素原子を有する環を形成することができる。
好ましくは、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基であるか、又はＲ６とＲ７の一つがＲ５と共に６個の炭素原子を有する環を形成することができる。
本発明は下記の式（Ｉ）

（式中のＲ１−Ｒ８は、上記式（ＩＩ）の意味を有し、
Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なっていてもよく、水素又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ１２は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）により表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール誘導体の製造方法に関する。
本発明に従う上記式（Ｉ）で示した１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール誘導体の製造方法は、
工程ａ） 以下の式（ＩＩ）

（式中のＲ１−Ｒ８が上記の意味を有する）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールまたはその誘導体を、Ｘ”が塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択したハロゲン原子、好ましくは塩素である式ＨＸ”のハロゲン化水素酸と反応させて下記の式（Ｖ）

（式中のＲ１−Ｒ８及びＸ”は上記の意味を有する）で表される１−ベンジル−３−ハロゲノメチル−１Ｈ−インダゾール又はその誘導体を形成し、
工程ｂ） 上記式（Ｖ）で表される１−ベンジル−３−ハロゲノメチル−１Ｈ−インダゾール又はその誘導体を次の式（ＶＩ）

（式中の同一又は異なっていてもよいＲ１０及びＲ１１と、Ｒ１２が上述の意味を有する）で表される化合物と強塩基の存在下で反応させて、上記式（Ｉ）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール誘導体を形成することを備える。
好ましくは、上述した式（Ｉ）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール誘導体の製造方法は、薬学的に許容し得る有機又は無機塩基での処理による−ＣＯＯＲ１２で表されるカルボキシル基の塩の形成を備えることができる。この処理は、Ｒ１２が水素である場合対応する酸に対し直接行うか、またはＲ１２が１４個の炭素原子のアルキル基である場合エステルを加水分解する反応に続いて行うことができる。
有利なことに、工程ａ）は水溶液中または有機溶媒中で行う。使用する式ＨＸ”のハロゲン化水素酸は、濃縮または希釈した塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、好ましくは１〜２０、好ましくは１〜５、より好ましくは３の酸と式（ＩＩ）の化合物とのモル比を有するような濃度の塩酸である。
有利なことに、工程ａ）は２５℃〜１００℃の温度、好ましくは６０℃〜９０℃の温度で行う。
工程ａ）で用いる好適な有機溶剤は、トルエン、キシレン、酢酸、ジオキサン、ジブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフランからなる群から選択される。
有利なことに、工程ｂ）は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトン、イソブチルメチルケトン、メチルエチルケトン又はそれらの混合物などの非プロトン性溶媒、好ましくはトルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物中で行う。
工程ｂ）で用いる強塩基は、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素化カリウムからなる群から選択するのが好ましく、水素化ナトリウムが好ましい。
有利なことに、工程ｂ）は、ヒドロキシ酢酸、乳酸、α−ヒドロキシイソ酪酸、α−ヒドロキシ酪酸、２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシイソ吉草酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸からなる群から選択したα−ヒドロキシ酸、好ましくはα−ヒドロキシイソ酪酸を用いて行う。
有利なことに、工程ｂ）は、グリコール酸メチル、グリコール酸エチル、グリコール酸ブチル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、乳酸ｔ−ブチル、乳酸イソプロピル、乳酸イソブチル、２−ヒドロキシイソ酪酸メチル、２−ヒドロキシイソ酪酸エチル、２−ヒドロキシ吉草酸エチル、２−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルからなる群より選択したα−ヒドロキシエステル、好ましくは２−ヒドロキシイソ酪酸エチルを用いて行う。
好ましくは、式（Ｖ）の１−ベンジル−３−ハロメチル−１Ｈ−インダゾールと式（ＶＩ）のα−ヒドロキシ酸又はエステルとのモル比は１〜２、好ましくは約１．２である。
特に、式（ＶＩ）のα−ヒドロキシ酸と強塩基とのモル比は、１〜３、好ましくは約２である。同様に、式（ＶＩ）のα−ヒドロキシエステルと強塩基とのモル比は、１〜１．５、好ましくは約１である。
有利なことに、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のＲ１−Ｒ１２基は下記の意味を有することができる。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていてもよく、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基により表される。
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子及びフッ素原子である。
有利なことに、Ｒ５は水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子及びフッ素原子であるか、又はＲ６とＲ７の一つと共に６個の炭素原子を有する環を形成することができる。
好ましくは、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基であるか、又はＲ６とＲ７の一つがＲ５と共に６個の炭素原子を有する環を形成することができる。
好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なっていてもよく、水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ１２は水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、しかしどのような方法によってもそれを制限しない。
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール及び１−ベンジル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールの化合物を、Ｃｏｌｌｏｒらにより報告された手順に従い調製した（非特許文献１４）。３−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの化合物を、Ｃｏｌｌｏｒらにより報告された手順を用いて調製した（非特許文献１５）。
実施例１
１−ベンジル−３−ブロモインダゾールの調製
３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（９０．４ｇ、０．４５９モル、１．０当量）及びトルエン（４５０ｍｌ）を窒素雰囲気下攪拌機を備えた１リットルのフラスコに入れた。その後、カリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ、５４．２ｇ、０．４８３モル、１．０５当量）を室温で約３０分かけて加え、臭化ベンジル（８６．３ｇ、０．５０５モル、１．１当量）を約１．５時間かけて添加した。反応が完了する（ＴＬＣで確認、約３時間）まで、混合物を同じ温度で攪拌放置した。次いで、０．１ＭのＨＣｌ（４５ｍｌ）と水（９０ｍｌ）を加え、得られた相を分離した。有機相を水洗し、赤色油状残留物を得るために溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、生成物をｎ−ヘプタンの添加により沈殿させ、ろ過し、室温で真空乾燥した。収量：ベージュ色の固体６５．９ｇ（収率５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．６７（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、６．９Ｈｚ、１．０Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、０．７Ｈｚ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．７Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５２．２、１１０．４、１１９．５、１２１．７、１２２．９、１２７．４、１２７．４、１２７．６、１２７．７、１２８．６、１２８．６、１２９．６、１３６．９、１４０．５。
実施例２
１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールの調製
塩化ｉ−プロピルマグネシウム（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）溶液を、窒素雰囲気下に維持した適切に十分に乾燥したフラスコ内でヨウ素結晶で活性化したマグネシウム金属（Ｍｇ、１０．９１ｇ、０．４４８９モル、１．５当量）と塩化イソプロピル（ｉ−ＰｒＣｌ、４１．０ｍｌ、０．４４８９モル、１．５当量）の無水Ｍｅ−ＴＨＦ（１８５ｍｌ）溶液とから調製した。約−１０℃に冷却した後、１−ベンジル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１００ｇ、０．２９９３モル、１．０当量）の無水Ｍｅ−ＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液を、温度を一定に保ちながら１時間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間攪拌し続けてハロゲン／マグネシウム交換を完了し、黄色の懸濁液を得た。ガス状のホルムアルデヒド（パラホルムアルデヒド５４ｇのキシレン１５０ｍｌの懸濁液を約１１５℃で加熱することによって発生）を０℃以下の温度で約２時間懸濁液に通した。反応が終了したとき、希釈Ｈ３ＰＯ４を添加し、過剰の再重合化パラホルムアルデヒドを濾過により除去した。相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３の希釈溶液で洗浄し、濃縮した。生成物をｎ−ヘキサンの添加により沈澱し、ろ過により回収し、乾燥した。収量：白色固体５６．８ｇ（収率７９．６％）。
融点：８５〜８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５１．６、５６．６、１０９．６、１２０．０、１２０．９、１２２．２、１２６．２、１２７．３、１２７．３、１２７．４、１２８．５、１２８．５、１３７．７、１４０．３、１４５．２。
実施例３
１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールの調製
２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣＩのＴＨＦ溶液（６９ｍｌ、１３８ミリモル、４．０当量）を、窒素雰囲気下に維持した適切に十分に乾燥したフラスコに加えた。溶液を約−１０℃に冷却した。１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、３４．８ミリモル、１．０当量）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を、温度を一定に保ちながら約１時間かけて添加した。反応混合物を少なくとも６時間撹拌保持し、黄色の懸濁液を得た。ガス状のホルムアルデヒド（パラホルムアルデヒド１６．７ｇのキシレン６０ｍｌの懸濁液を約１１５℃で加熱することによって発生）を０℃以下の温度で約２時間懸濁液に通した。反応が終了したとき、希釈Ｈ３ＰＯ４を添加し、過剰の再重合化パラホルムアルデヒドを濾過により除去した。Ｍｅ−ＴＨＦ（６０ｍｌ）を混合物に添加し、相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３の希釈溶液で洗浄した。有機相の濃縮後、生成物を含有する油状残渣を得た。その後、シリカゲルクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、白色固体２．８ｇ（収率３４％）を得た。
融点：８５〜８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５１．６、５６．６、１０９．６、１２０．０、１２０．９、１２２．２、１２６．２、１２７．３、１２７．３、１２７．４、１２８．５、１２８．５、１３７．７、１４０．３、１４５．２。
実施例４
１−ベンジル−３−クロロメチル−１Ｈ−インダゾールの調製
１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール（４００ｇ、１．７モル、１当量）、トルエン（１．６Ｌ）および濃ＨＣｌ（４２２ｍｌ、５．１モル、３．０当量）を、撹拌機および還流冷却器を備えた三口フラスコに添加した。
反応混合物を約９０℃に加熱し、反応が終了する（ＴＬＣで確認、約２時間）まで撹拌し続けた。室温に冷却した後、ＮａＣｌ（約１０ｇ）を加え、相を分離し、そして水相を排出した。有機相をＮａＨＣＯ３（約１００ｍｌ）の飽和溶液で洗浄し、濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン（約５００ｍＬ）の添加により沈澱し、ろ過し、乾燥した。収量：白色固体３９８．２ｇ（収率９１％）。
融点：８９〜９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３８．２、５１．８、１１０．２、１２０．１、１２０．９、１２１．７、１２６．７、１２７．３、１２７．３、１２７．５、１２８．５、１２８．５、１３７．２、１４０．４、１４０．６。
実施例５
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸の調製
２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（１８．５ｇ、１４０ミリモル、１．２当量）、トルエン（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を、不活性雰囲気下撹拌機および還流冷却器を備えた三口フラスコに入れた。６０％ＮａＨ（５．６ｇ、１４０ミリモル、１．２当量）の分散液をいくつかに分けて約１．５時間かけて混合物に添加した。その後、１−ベンジル−３−クロロメチル−１Ｈ−インダゾール（３０ｇ、１１７ミリモル、１当量）のトルエン（９０ｍＬ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を約９０℃に加熱し、反応が終了する（ＴＬＣで確認、約１０時間）まで同じ温度に保持した。室温に冷却後、混合物を酸性水及び水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、得られた油状の残渣を１０Ｍ水酸化ナトリウム（３６ｍｌ）で少なくとも３時間還流温度で処理した。生成物を濃ＨＣｌの添加により析出し、濾過し、乾燥した。収量：白色固体３２．３ｇ（８５％）。
融点：１３３〜１３４℃
元素分析：
計算値：Ｃ（７０．３５）、Ｈ（６．２１）、Ｎ（８．６４）
実測値：Ｃ（７０．１５）、Ｈ（６．１７）、Ｎ（８．６３）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ、６Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２０−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、７．０Ｈｚ、１．１Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１２．７７（ｓ、１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２４．４８、２４．４８、５１．６３、５９．６５、７６．９３、１０９．６９、１２０．２２、１２１．０６、１２２．６２、１２６．２８、１２７．３６、１２７．３６、１２７．４４、１２８．４６、１２８．４６、１３７．４９、１４０．３１、１４１．９７、１７５．４６。
実施例６
１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒドの調製
ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液を、ヨウ素結晶で活性化したマグネシウム金属（Ｍｇ、１６４ｍｇ、６．７５ミリモル、１．５当量）とｉ−ＰｒＣｌ（０．６２ｍｌ、６．７５ミリモル、１．５当量）の無水ＴＨＦ（２．８ｍｌ）溶液とから窒素雰囲気下に維持した適切に十分に乾燥したフラスコ内で調製した。
約−１０℃に冷却した後、１−ベンジル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、４．５ミリモル、１．０当量）の無水ＴＨＦ（２．８ｍｌ）溶液を反応混合物に温度を一定に維持して１時間かけて添加した。反応混合物をさらに１時間攪拌保持してハロゲン／マグネシウム交換を終了させ、黄色の懸濁液を得た。撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．４ｍｌ、１８ミリモル、４当量）を懸濁液に０℃以下の温度で１時間かけて添加し、反応が終了する（ＴＬＣで確認）まで、反応混合物を同温度で撹拌保持した。
希釈Ｈ３ＰＯ４及びトルエンを反応混合物に添加し、相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３の希釈溶液で洗浄した。有機相を濃縮した後、生成物をｎ−ヘキサンの添加により析出し、濾過し、乾燥した。収量：黄色固体１．０ｇ（収率９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．８４（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、７．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ）、７．５３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、７．０Ｈｚ、１．２Ｈｚ）、７．９０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．０Ｈｚ）、８．１６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．２Ｈｚ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５２．９、１１１．０、１２１．０、１２１．２、１２４．２、１２７．５、１２７．６、１２７．６、１２７．９、１２８．６、１２８．６、１３６．２、１４０．７、１４２．４、１８６．８。
実施例７
１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールの調製
１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（２．３６ｇ、１０ミリモル、１当量）及びトルエン（１２ｍｌ）を、磁気攪拌機を備え、窒素で不活性化した十分に乾燥した１００ｍｌのフラスコに入れた。その後、ナトリウムジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートの７０％トルエン溶液（２．８ｍｌ、１０ミリモル、２当量）をゆっくり室温で溶液に添加した。一旦反応が終了（約１５分後に）すると、２ＭのＨＣＩ（１０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）およびトルエン（１５ｍｌ）を添加した。相を分離し、水性相をトルエンで２回抽出した。プールされた有機相を水で洗浄し、濃縮した。その後、生成物をｎ−ヘキサンを加えて沈殿し、濾過し、乾燥した。収量：白色固体１．９５ｇ（８２．０％）。
融点：８５〜８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５１．６、５６．６、１０９．６、１２０．０、１２０．９、１２２．２、１２６．２、１２７．３、１２７．３、１２７．４、１２８．５、１２８．５、１３７．７、１４０．３、１４５．２。

Claims (6)

  1. 下記の式（Ｉ）

    （式中のＲ１及びＲ２は同一又は異なっていてもよく、水素又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は同一又は異なっていてもよく、水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基及びハロゲン原子であり、
    Ｒ５は水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子であるか、又はＲ６とＲ７の一つと共に５若しくは６個の炭素原子を有する環を形成し、
    Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていてもよく、水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であるか、又はＲ６とＲ７の一つがＲ５と共に５若しくは６個の炭素原子を有する環を形成し、
    Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なっていてもよく、水素又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、
    Ｒ１２は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールを製造するに当たり、
    工程ａ） 下記の式（ＩＩ）

    で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールまたはその誘導体を、Ｘ”が塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択したハロゲン原子、好ましくは塩素である式ＨＸ”のハロゲン化水素酸と反応させて下記の式（Ｖ）

    で表される１−ベンジル−３−ハロゲノメチル−１Ｈ−インダゾール又はその誘導体を形成し、
    工程ｂ） 上記式（Ｖ）で表される１−ベンジル−３−ハロゲノメチル−１Ｈ−インダゾール又はその誘導体を次の式（ＶＩ）

    で表される化合物と強塩基の存在下で反応させて上記式（Ｉ）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール誘導体を形成することを備える式（Ｉ）の１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールの製造方法。
  2. 前記式（Ｉ）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールを、薬学的に許容し得る有機又は無機塩基での処理により、カルボキシル基である−ＣＯＯＲ１２を有する塩を形成する請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記Ｒ１およびＲ２は同一又は異なっていてもよく、水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で表される請求項１に記載の製造方法。
  4. 前記Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子およびフッ素原子である請求項１に記載の製造方法。
  5. 前記Ｒ５は水素、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子及びフッ素原子であるか、又はＲ６とＲ７の一つと共に６個の炭素原子を有する環を形成する請求項１に記載の製造方法。
  6. 前記Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていてもよく、水素、メチル基、エチル基であるか、又はＲ６とＲ７の一つがＲ５と共に６個の炭素原子を有する環を形成する請求項１に記載の製造方法。
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