JPS58189160A - Ｎ−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−（４−インド−ルオキシ）プロピオンアミドおよびそれを使用するインド−ル誘導体の製造 - Google Patents
Ｎ−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−（４−インド−ルオキシ）プロピオンアミドおよびそれを使用するインド−ル誘導体の製造Info
- Publication number
- JPS58189160A JPS58189160A JP56125301A JP12530181A JPS58189160A JP S58189160 A JPS58189160 A JP S58189160A JP 56125301 A JP56125301 A JP 56125301A JP 12530181 A JP12530181 A JP 12530181A JP S58189160 A JPS58189160 A JP S58189160A
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- isopropyl
- propionamide
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はβ−受容体遮断作用を有し、血圧降Ｆおよび期
外収縮異常などの治療剤として用いられている４−（２
−ヒドロキシ−３−イングロビルアミノープロポキシ）
インドール〔一般名：ピンドロール〕の製造方法に関す
るものである。
外収縮異常などの治療剤として用いられている４−（２
−ヒドロキシ−３−イングロビルアミノープロポキシ）
インドール〔一般名：ピンドロール〕の製造方法に関す
るものである。
従来４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−
プロポキシ）−インドールの製造法として次の方法が知
られている。
プロポキシ）−インドールの製造法として次の方法が知
られている。
第１は、４−ヒドロキシインドールを出発原料とし、こ
れに第１段階でエピクロルヒドリンを反応させ、その反
応生成物に第２段階としてイソプロピルアミノを反応さ
せる方法である（稍公昭４２−９９５４号）。しかしこ
の方法では、第１段階の反応工程で１．３−ビス（４−
インドールオキ／）−プロパノ−ルー２などの副生成物
が生し９反応収率が高くなく、丑だ第１段階および第２
段階の反応時間が長い欠点がある。
れに第１段階でエピクロルヒドリンを反応させ、その反
応生成物に第２段階としてイソプロピルアミノを反応さ
せる方法である（稍公昭４２−９９５４号）。しかしこ
の方法では、第１段階の反応工程で１．３−ビス（４−
インドールオキ／）−プロパノ−ルー２などの副生成物
が生し９反応収率が高くなく、丑だ第１段階および第２
段階の反応時間が長い欠点がある。
第２は、エピクロルヒドリンとペンジルイソグロビルア
ミンとを反応させ、この反応生成物に・１−ヒトロキフ
イント〜ルを反応させた後。
ミンとを反応させ、この反応生成物に・１−ヒトロキフ
イント〜ルを反応させた後。
この反応生成物を接触還元によってベンジル基を離脱さ
せて目的物を得る方法である。（特公昭４３−２６６２
０号）。しかしこの方法は脱ベンジル−■−程に高価な
パラジウム炭素を用いて還元しなければならない欠点が
ある。
せて目的物を得る方法である。（特公昭４３−２６６２
０号）。しかしこの方法は脱ベンジル−■−程に高価な
パラジウム炭素を用いて還元しなければならない欠点が
ある。
本発明の目的は、前記従来法の欠点を除去し。
高収率、高純度に、しかも容易［４−＋２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノ−プロポキン）−インドール
を製造することが出来る方法を提供することにある。
−３−イソプロピルアミノ−プロポキン）−インドール
を製造することが出来る方法を提供することにある。
本発明は、下記構造式（Ｔ）で示されるＮ−イソプロピ
ル−２−ヒドロキシ−３−（４−インドールオキ／）グ
ロピオンアミドを有機金属還元剤で、処理することによ
って、上記目的を達成せしめたものである。
ル−２−ヒドロキシ−３−（４−インドールオキ／）グ
ロピオンアミドを有機金属還元剤で、処理することによ
って、上記目的を達成せしめたものである。
すなわち化合物（１）を不活性気流下、溶媒中にて有機
金属還元剤で反応させることが望ましい。
金属還元剤で反応させることが望ましい。
用いられる溶媒としてはエーテル、テトラヒトし１フラ
ン或いはジオキサン等が挙げられるが。
ン或いはジオキサン等が挙げられるが。
特にテトラヒドロフランが好ましい。有機金属還元剤と
しては、水素化リチウムアルミニウム。
しては、水素化リチウムアルミニウム。
／ボラン、あるいは水素化ホウ素ナトリウム。
丑たは水素化リチウムアルミニウムや水素化ボウ素ナト
リウムと塩化アルミニウムあるいは三フッ化ホウ素エチ
ルエーテル等のルイス酸との組合せによるいわゆるミン
クストハライド等が挙げられるが１％にミックストハラ
イドが好ましい。
リウムと塩化アルミニウムあるいは三フッ化ホウ素エチ
ルエーテル等のルイス酸との組合せによるいわゆるミン
クストハライド等が挙げられるが１％にミックストハラ
イドが好ましい。
反応温度はｏ’ｃから使用される溶媒の沸点までの範囲
とすることが出来るが２％にｏｃ〜６゜Ｃの温度が好ま
しい。丑だ反応時間は通常３時間〜６時間であれば所期
の反応が完結する。
とすることが出来るが２％にｏｃ〜６゜Ｃの温度が好ま
しい。丑だ反応時間は通常３時間〜６時間であれば所期
の反応が完結する。
１だ本発明の式（＋）で示される化合物は１文献未記載
の新規化合物であってピンドロール製造の中間体として
有用な化合物である。この化合物は。
の新規化合物であってピンドロール製造の中間体として
有用な化合物である。この化合物は。
例えば１次の反応式で製造することが出来る。
０川、＝Ｃ１ｌ−い（、、市） 、、正ｉ、、 Ｃ”
２−Ｌ Ｉ’ °ＣＯＮ Ｉ Ｉ °Ｃ１１（Ｃト＝
）２−一即ち、アクリロニトリルをリッター反応にてＮ
−イノグロビルアクリルアミド（菊とし１次いで過酸化
水素水で酸化してＮ−イソプロビルグリンドアミド（１
）となし、４−ヒドロキシインドールと反応させて化合
物（１）を得る。またはＮ−イソプロビルグリシドアミ
ト（Ｉ）に臭化水素酸を作用させてＮ−イソプロピル−
２−ヒドロキシ−１３−ブロム−プロピオン７ミド（Ｉ
Ｉ）としてから４−ヒドロキンインドールを反応させて
化合物（１）を得ることができる。このように通常、安
価で容易に入手出来る原料を使用して化合物（Ｉｔ）を
得ることが出来、かつ安定に存在するため収率良く化合
物（１）に導くことが出来る。
２−Ｌ Ｉ’ °ＣＯＮ Ｉ Ｉ °Ｃ１１（Ｃト＝
）２−一即ち、アクリロニトリルをリッター反応にてＮ
−イノグロビルアクリルアミド（菊とし１次いで過酸化
水素水で酸化してＮ−イソプロビルグリンドアミド（１
）となし、４−ヒドロキシインドールと反応させて化合
物（１）を得る。またはＮ−イソプロビルグリシドアミ
ト（Ｉ）に臭化水素酸を作用させてＮ−イソプロピル−
２−ヒドロキシ−１３−ブロム−プロピオン７ミド（Ｉ
Ｉ）としてから４−ヒドロキンインドールを反応させて
化合物（１）を得ることができる。このように通常、安
価で容易に入手出来る原料を使用して化合物（Ｉｔ）を
得ることが出来、かつ安定に存在するため収率良く化合
物（１）に導くことが出来る。
以下１本発明を具体的に説明するために実施例と参考例
を挙げる。
を挙げる。
実施例
４〜（２−ヒドロキシ−１３−イングロビルアミノープ
ロポキシ）インドールの製法°Ｎ−イソプロピルー２−
ヒドロキシ〜３−（４−インドールオキ／）ノ爾ピオン
アミド（＋）１３８■を無水テトラヒドロフラン１５ｍ
ｆｆ１に溶かし、窒素気流下０ ’Ｏとし。
ロポキシ）インドールの製法°Ｎ−イソプロピルー２−
ヒドロキシ〜３−（４−インドールオキ／）ノ爾ピオン
アミド（＋）１３８■を無水テトラヒドロフラン１５ｍ
ｆｆ１に溶かし、窒素気流下０ ’Ｏとし。
攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム３２．９■を加え
た。
た。
次ニ三ツノ化ホウ素エチルエーテル・４７％・エーテル
溶液１ｍｌを徐々に滴下した。滴下終了後室温で１時間
攪拌した後、徐々に反応温度を上げ５５〜６０ ’Ｃ″
′ＣＩ時間加熱した。次いで反応温度を１００以丁に下
げ、水中に注ぎ、５Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性とした後
、クロロホルム５０ｍ１で抽出した。その後、クロロホ
ルム層を濃縮し、残留物をＩＮ−酒石酸に溶解し、水層
を酢酸エチルで洗浄した後、５Ｎ−ＮａＯＨを加えて、
アルカリ性とし、再びクロロホルムで抽出し、水洗後。
溶液１ｍｌを徐々に滴下した。滴下終了後室温で１時間
攪拌した後、徐々に反応温度を上げ５５〜６０ ’Ｃ″
′ＣＩ時間加熱した。次いで反応温度を１００以丁に下
げ、水中に注ぎ、５Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性とした後
、クロロホルム５０ｍ１で抽出した。その後、クロロホ
ルム層を濃縮し、残留物をＩＮ−酒石酸に溶解し、水層
を酢酸エチルで洗浄した後、５Ｎ−ＮａＯＨを加えて、
アルカリ性とし、再びクロロホルムで抽出し、水洗後。
無水硫酸マク不シウムで乾燥した。その後クロロホルム
を留去し、残留物をメタノールから再結晶して標記化合
物を得た。
を留去し、残留物をメタノールから再結晶して標記化合
物を得た。
収量７９．５１１１？ （収率６１％） 軸点１７１〜
１７３°ＣＩＲ，ＮＭＲは別途合成した４−（２−ヒド
ロキシー：３−イノプロピルアミノ−プロポキン）イン
ドール〔一般名：ピント中−ル〕 の標品と一致した。
１７３°ＣＩＲ，ＮＭＲは別途合成した４−（２−ヒド
ロキシー：３−イノプロピルアミノ−プロポキン）イン
ドール〔一般名：ピント中−ル〕 の標品と一致した。
参考例
Ｎ−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−（４−インド
ールオキシ）プロピオンアミド（１）の製造：窒素気流
下１０ ’Ｏ以下とし、無水ジメチルホルムアミド１０
ｍ１に５０％水素化ナトリウム、０．４８ｆを加えて攪
拌し１次いでこれに４−ヒドロキンインドール１．３１
を少量ずつ加え、溶解された。
ールオキシ）プロピオンアミド（１）の製造：窒素気流
下１０ ’Ｏ以下とし、無水ジメチルホルムアミド１０
ｍ１に５０％水素化ナトリウム、０．４８ｆを加えて攪
拌し１次いでこれに４−ヒドロキンインドール１．３１
を少量ずつ加え、溶解された。
３０分間攪拌を続けた後、あらかじめ無水ジメチルホル
ムアミド５ｍ７！に溶解しておいたＮ−インプロビル−
２−ヒドロキン−３−ブロム−プロピオンアミド（ＩＩ
） ２．Ｉ Ｐを１時間かけて滴下した。
ムアミド５ｍ７！に溶解しておいたＮ−インプロビル−
２−ヒドロキン−３−ブロム−プロピオンアミド（ＩＩ
） ２．Ｉ Ｐを１時間かけて滴下した。
滴下終了後３時間室温で攪拌した後、徐々に内温を６０
〜７０’Ｏまで上げ８時間加熱した。次に反応溶液を室
温まで冷却し、水を加えクロロホルムで抽出した。不溶
解物をろ過して除き、５％重曹液で未反応の４−ヒドロ
ギンインドールを除いた後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。
〜７０’Ｏまで上げ８時間加熱した。次に反応溶液を室
温まで冷却し、水を加えクロロホルムで抽出した。不溶
解物をろ過して除き、５％重曹液で未反応の４−ヒドロ
ギンインドールを除いた後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。
その後クロロホルムを留去し、粗油状物の標記化合物（
１）を得た。
１）を得た。
収量２Ｉ２ （収率７９４ヂ）
カラムクロマトグラフィーにより分離した主生成物をさ
らにクロロホルムで再結晶することにより、融点ＩＪ９
〜ｌ ２１ ’０ の結晶を得た。このものは以下の分
析値を示しＮ−イソプロピル−２−ヒトロキ／−：３−
（４−インドールオキシ）プロピオンアミド（１）と同
定した。
らにクロロホルムで再結晶することにより、融点ＩＪ９
〜ｌ ２１ ’０ の結晶を得た。このものは以下の分
析値を示しＮ−イソプロピル−２−ヒトロキ／−：３−
（４−インドールオキシ）プロピオンアミド（１）と同
定した。
元素分析値 ０％ ８％ Ｎチ
実狙］値 ６４０７ ６８９ １０．６３計算値
６４，１０ ６．９２ １０．６８ｆＭＩ’ｔ （Ｃｒ
３３ＣＯＣｒ３．１６−１．１（ｄ） ６ Ｆ（３
７〜４６４Ｈ ４９〜５１１Ｈ ６２〜６６２Ｈ ６８〜７４４Ｈ ９８〜ＩＱ、２ １Ｈ ＩＲ（ＫＲｒ） ３４００−３２００ ｃｍ
］１６２０（１）−１ Ｍ８ （ｍ／ｅ） ２６２ （Ｍ＋）特
許出願人大東交易株式会社 代表者 大 津 賀 久 吉 手続補正書（方式） ％式％ １ 事件の表示 昭和５６年特許願第１２５３０１
号２、発明の名称 プロピオンアミドおよびそれを使用するインドール誘３
補正をする者 ４ 補正命令の日付 昭和５８年１月２５日（発送）５
補正の対象 明細書 ６ 補正の内容 別紙の通り 「明細書３．４ページの化学式の浄書（内容に変更なし
）」高収率、高純度に、しかも容易に４−（２−ヒドロ
キシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−インド
ールを製造することが出来る方法を提供することにある
。
６４，１０ ６．９２ １０．６８ｆＭＩ’ｔ （Ｃｒ
３３ＣＯＣｒ３．１６−１．１（ｄ） ６ Ｆ（３
７〜４６４Ｈ ４９〜５１１Ｈ ６２〜６６２Ｈ ６８〜７４４Ｈ ９８〜ＩＱ、２ １Ｈ ＩＲ（ＫＲｒ） ３４００−３２００ ｃｍ
］１６２０（１）−１ Ｍ８ （ｍ／ｅ） ２６２ （Ｍ＋）特
許出願人大東交易株式会社 代表者 大 津 賀 久 吉 手続補正書（方式） ％式％ １ 事件の表示 昭和５６年特許願第１２５３０１
号２、発明の名称 プロピオンアミドおよびそれを使用するインドール誘３
補正をする者 ４ 補正命令の日付 昭和５８年１月２５日（発送）５
補正の対象 明細書 ６ 補正の内容 別紙の通り 「明細書３．４ページの化学式の浄書（内容に変更なし
）」高収率、高純度に、しかも容易に４−（２−ヒドロ
キシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−インド
ールを製造することが出来る方法を提供することにある
。
本発明は、下記構造式（＋）で示されるＮ−イソプロピ
ル−２−ヒドロキシ−３−（４−インドールオキシ）プ
ロピオンアミドを有機金属還元剤で処理することによっ
て、上記目的を達成せしめたものである。
ル−２−ヒドロキシ−３−（４−インドールオキシ）プ
ロピオンアミドを有機金属還元剤で処理することによっ
て、上記目的を達成せしめたものである。
すなわち化合物（りを不活性気流下・溶媒中にて有機金
属還元剤で反応させることが望ましい。
属還元剤で反応させることが望ましい。
用いられる溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン
或いはジオキサン等が挙げられるが９％にテトラヒドロ
フランが好ましい。有機金属還元剤としては・水素化リ
チウムアルミニウム、ジポラン、あるいは水素化ホウ素
ナトリウム、または水素化リチウムアルミニウムや水素
化ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウムあるいは三フッ
化ホウ素エチルエーテル等のルイス酸との組合せによる
いわゆるミックストハライド等が挙げられるが。
或いはジオキサン等が挙げられるが９％にテトラヒドロ
フランが好ましい。有機金属還元剤としては・水素化リ
チウムアルミニウム、ジポラン、あるいは水素化ホウ素
ナトリウム、または水素化リチウムアルミニウムや水素
化ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウムあるいは三フッ
化ホウ素エチルエーテル等のルイス酸との組合せによる
いわゆるミックストハライド等が挙げられるが。
特にミックストハライドが好ましい。
反応温度は０℃から使用される溶媒の沸点までの範囲と
することが出来るが９％に０℃〜６０℃の温度が好まし
い。また反応時間は通常３時間〜６時間であれば所期の
反応が完結する。
することが出来るが９％に０℃〜６０℃の温度が好まし
い。また反応時間は通常３時間〜６時間であれば所期の
反応が完結する。
また本発明の式（１）で示される化合物は９文献未記載
の新規化合物であってピンドロール製造の中間体として
有用な化合物である。この化合物は。
の新規化合物であってピンドロール製造の中間体として
有用な化合物である。この化合物は。
例えば、次の反応式で製造することが出来る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）Ｎ−イノプロピル−２−ヒドロキシ−３−（４−イ
ンドールオキシ）グロビオンアミトを有機金属還元剤で
処理することを特徴とする４−（２−ヒドロキシ−３−
イングロビルアミノープロポキン）−インドールの製造
法。 ２） Ｎ〜イソプロピル−２−ヒドロキン−３−（４
−インドールオキシ）グロピオンアミト。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56125301A JPS58189160A (ja) | 1981-08-12 | 1981-08-12 | Ｎ−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−（４−インド−ルオキシ）プロピオンアミドおよびそれを使用するインド−ル誘導体の製造 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56125301A JPS58189160A (ja) | 1981-08-12 | 1981-08-12 | Ｎ−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−（４−インド−ルオキシ）プロピオンアミドおよびそれを使用するインド−ル誘導体の製造 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58189160A true JPS58189160A (ja) | 1983-11-04 |
Family
ID=14906691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56125301A Pending JPS58189160A (ja) | 1981-08-12 | 1981-08-12 | Ｎ−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−（４−インド−ルオキシ）プロピオンアミドおよびそれを使用するインド−ル誘導体の製造 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58189160A (ja) |
-
1981
- 1981-08-12 JP JP56125301A patent/JPS58189160A/ja active Pending
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