JP2000506889A

JP2000506889A - ヒドロキシ芳香族化合物のアルキル化及びスマイルス転位の方法

Info

Publication number: JP2000506889A
Application number: JP9533474A
Authority: JP
Inventors: ペツト，ノートン・ピー; ワイドナー，ジヨン・ジエイ
Original assignee: ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド
Priority date: 1996-03-21
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 2000-06-06
Also published as: HK1019752A1; WO1997034916A1; DE69707844D1; NO984349D0; AU712634B2; CA2250066A1; BR9708111A; DK0888380T3; DE69707844T2; NO984349L; KR20000064712A; IL126004A0; PT888380E; CA2250066C; EP0888380B1; NZ331433A; AU2054997A; ES2166981T3; NO315161B1; ATE207928T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、(１) ヒドロキシ芳香族化合物の塩を含む反応混合物をアルキル化剤で処理し、そして(２) 反応混合物をスマイルス溶媒系で処理しそして反応混合物の温度を上げる段階からなるヒドロキシ芳香族化合物を２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドに変換する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキシ芳香族化合物のアルキル化及びスマイルス転位の方法発明の背景スマイルス転位は一個のヘテロ原子が芳香族環上で他へ移動することになる分子内求核芳香族置換を含む反応の型を表す。スマイルス転位は酸素、硫黄及び窒素を含む種々のヘテロ原子において起こる。縮合環複素環式フェノールを含むフェノール類の対応するアニリンへのスマイルス転位はI.G.C．Coutts及びM.R．So uthcottによりJ．Chem．Soc．Perkin Trans.I，1990；767-771に報告されている。I.G.C．Coutts及びM.R.Southcottにより記述された合成は、場合によりより大きな環系の中に縮合した芳香族環上のヒドロキシ基をアミノ基で置き換えるものである。報告書はこの合成をそれぞれの中間物質の精製を伴う別個の３段階の方法として記述している。第一段階はアルコールの２−アリールオキシアセトアミドへのアルキル化である。第二段階はアリールオキシアセトアミドの２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドへの実際のスマイルス転位である。最後に、２ −ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドは対応する芳香族アミンに加水分解される。ヒドロキシ芳香族化合物から芳香族アミド又はアミンへの既知のスマイルス転位は２−アリールオキシアセトアミド中間物質の精製を包含する。フェノールのアニリンへの直接変換の方法は既知であるが、多くは重大な欠点を有する。例えば、４−クロロ−２−フェニルキナゾリンの変換は高温及び塩基性条件に抵抗性の基質に限定される。同様に、フェノールのリン酸ジエチルエステルを経由する変換の方法は液体アンモニア中で有毒なクロロリン酸ジエチル及びカリウムの使用を必要とする。バチェラー反応はナフタレン及び関連する複素環化合物に限定される。I.G.C．Coutts及びM.R ．Southcott，J．Chem．Soc．Perkin Trans．I，1990；767-771。従って、広範囲のフェノールに適用でき、有毒な試薬の使用を必要とせず、数段階で足りそして良好な収量が得られるフェノールからアニリンの一般的合成法が求められている。芳香族アミンは化学及び医薬品工業の両分野において大きな関心の対象である。例えば、フェナセチン、すなわちアセチル化エトキシアニリンは既知の鎮痛薬である。その上、芳香族アミンはより複雑な有機分子の製造の有用な中間物質である。芳香族アミンは多くの商業的に重要な染料、例えばアジン、アゾ及びアゾキシ染料の製造に使用される。３−ヒドロキシエストロゲンの対応するアミンへの変換はCoutts及びSouthcottによる上記文献に記述されている。発明の要約本発明はヒドロキシ芳香族化合物の２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドへのアルキル化及びスマイルス転位を達成する改良された方法であり、この場合アルキル化及びスマイルス転位は２−アリールオキシアセトアミド中間物質を精製することなく実行される。精製段階の回避は芳香族アミンの合成の際に必要な時間、費用及び資源を最小にし、そしてそれでもなお良好な総括収量が得られる点で重要である。本発明はヒドロキシ芳香族化合物を２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドに変換する方法であって、 (１) ヒドロキシ芳香族化合物の塩を含む反応混合物をアルキル化剤で処理し、そして (２) 反応混合物をスマイルス溶媒系で処理しそして反応混合物の温度を上げる段階からなる。この方法の別の実施態様は (１) アルキル化溶媒系及びヒドロキシ芳香族化合物からなる反応混合物を処理して塩を形成させ、 (２) 反応混合物をアルキル化剤で処理し、そして (３) 反応混合物をスマイルス溶媒系で処理しそして反応混合物の温度を上げる段階からなる。発明の詳述本発明はヒドロキシ芳香族化合物のアルキル化及びスマイルス転位により２− ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドへの変換を達成する改良された方法であり、この場合アルキル化及びスマイルス転移は２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミド中間物質を精製することなく行われるものである。最初に、ヒドロキシ芳香族化合物の塩をアルキル化溶媒系の存在下で形成させ、これにアルキル化剤が添加される。最後に、スマイルス溶媒系が２−アリールオキシアセトアミド中間物質を含む反応混合物に添加され、そして反応混合物を加熱してスマイルス転位を起こさせそして２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミド生成物を形成させる。場合により、２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドを加水分解して対応する芳香族アミンを形成させる。本発明の反応に適当なヒドロキシ芳香族化合物はこの技術分野の熟練者によく知られている。ヒドロキシ芳香族化合物は場合によりオルト、メタ及びパラ位で置換されている。好ましいオルト置換基はニトロ、及びアルコキシ、メチル及びエチル基のような活性化基を含む。好ましいメタ及びパラ置換基はニトロ、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1-20アルキル及びＣ_1-10 アルコキシを含む。好ましいヒドロキシ芳香族化合物は式（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は互いに独立してハロゲン、Ｃ_1-20アルキル、Ｃ_1-10 アルコキシである）の化合物である。ヒドロキシ芳香族化合物は単一の芳香族環を有する簡単なヒドロキシ芳香族化合物、例えばフェノール及び置換されたアルコキシフェノールでありうる。好ましいヒドロキシ芳香族化合物はメタ及びパラ位で置換されている。Ｒ¹及びＲ²又はＲ²及びＲ³が共同して種々の飽和の程度の多炭素縮合環構造を形成しているか、又は環構造が置換基として結合している複雑なヒドロキシ芳香族化合物も本発明に使用することができる。適当な複雑な環構造体は全く芳香族で複雑な環構造体の例えばインデン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ベンゾフラン及びジベンゾフラン、並びにそれらの部分的に及び完全に飽和された対応物、例えばジヒドロインデン、１，２−及び２，３−ジヒドロナフタレン、ジ−、テトラ−、ヘキサ−及びオクタ−ヒドロアントラセン、ジ−、テトラ−、ヘキサ−及びオクタ−ヒドロフェナントレン、ジ−及びテトラ−ヒドロジベンゾフランを含む。好ましい複雑な芳香族環構造体はステロイドを含む。本発明において使用するのに適当なステロイドの特定の例は天然に存在するステロイド及び合成ステロイドを含む。特に好ましいのはエストロゲンであり、その中でもエストラジオール、エストロン、６−、７−、８−、９− 、11−、14−、15−デヒドロエストロン、エキレニン及びシクロペンタフェナントレンが特に好ましい。好ましい合成ステロイド類似体はトリアリールエチレンでありそしてタモキシフェン類似体が特に好ましい。複雑な環構造体においては、ヒドロキシ芳香族環以外の環中の炭素原子は場合によりこの技術分野の熟練者に知られている幅広い種々の置換基により置換されており、この置換基にはＮＨ₂、ＮＯ₂、ＳＨ、ＳＯ₃ Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、チオエーテル、アルキル、アルコキシ基並びにその他の官能基例えばカルバメート、エーテル、アミド及びエステルが含まれる。ヒドロキシ芳香族化合物の塩はこの技術分野でよく知られた方法により形成させることができる。好ましくは、ヒドロキシヘテロ芳香族化合物の塩はアルキル化剤が添加されたアルキル化溶媒系の存在下で形成される。アルキル化剤は分子内求核置換、すなわちスマイルス転位を受けることの可能な置換基のドナーとして働く。本発明に有用なアルキル化剤はこの技術分野の通常の熟練者によく知られている。一般に、適当なアルキル化剤は次の一般式 (Ｒ')(Ｒ")(Ｘ)−Ｃ−Ｃ−(Ｏ)−ＮＨ₂ （式中Ｘは脱離基である）の２個の炭素原子により分離されたアミド及びハロゲン官能基を含む。適当な脱離基はハロゲンおよびＯＲを含み、ここでＲはｐ−トルエンスルホニルまたはメチルスルホニルである。好ましい脱離基は臭素、塩素及びヨウ素から選ばれる。特に好ましい脱離基は臭素である。アルキル化剤のＲ'及びＲ"は独立してＨ又は直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ_1-6 アルキルである。Ｒ'又はＲ"の一つのみが水素であることができる。Ｒ'又はＲ" の一方が水素である場合、他方はより大きなアルキル例えばイソプロピル、第二ブチル又は第三ブチル又は同等のペンチル又はヘキシル基である。Ｒ'又はＲ"の一方が水素である場合、他方は第三ブチルであるのが特に好ましい。Ｃ_1-6アルキルは炭素数１〜６個の直鎖又は枝分かれ鎖であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。好ましいアルキル化剤はＸがハロゲンそしてＲ'及びＲ"がＣ_1-4アルキルのそれである。特に好ましいアルキル化剤はＸが臭素でありそしてＲ'及びＲ"の少なくとも一つがメチル又はエチルである。好ましいアルキル化剤は第二ハロアルキルアミド、そして最も好ましいのは第三ハロアルキルアミドで、２−ブロモ−２ −メチルプロパンアミド及び２−ブロモ−２−エチルブタンアミドがとりわけ好ましい。アルキル化溶媒系は一般に強塩基、エーテル性溶媒及び大きなアルカリ金属陽イオンを含む。強塩基はヒドロキシ芳香族化合物のアルコール性プロトンを引き抜くことができる。単一の強塩基を使用してよく、又は２つ又はそれより多くの強塩基を組み合わせて使用してよい。適当な強塩基は水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ｎ−ブチルリチウム、第二ブチルリチウム、イソ−ブチルリチウム、第三ブチルリチウム、及びそれらの混合物を含む。水素化物塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム及びそれらの混合物が好ましい。水素化ナトリウムが特に好ましい。エーテル性溶媒はアルキル化剤及び大きなアルカリ金属陽イオンを含む反応成分を溶媒和するために使用する。エーテル性溶媒は極性且つ非求核性でなければならない。適当なエーテル性溶媒は１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、２−メトキシエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、第二ブチルエーテル、第三ブチルエーテル、ｎ−ブチルメチルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエチルエーテル、第二ブチルエチルエーテル、第三ブチルエチルエーテル、ｎ−ブチルプロピルエーテル、第二ブチルプロピルエーテル、第三−ブチルプロピルエーテル及びそれらの混合物を含む。好ましいエーテル性溶媒は比較的低沸点である。１，４−ジオキサン及び１，３−ジオキサンが好ましく、１，４−ジオキサンが特に好ましい。大きなアルカリ金属陽イオンは電子移動促進剤として機能すると信じられている。より特定的には、大きな金属陽イオンは遊離基アルキル化反応を促進すると考えられる。無機セシウム化合物が好ましい。大きなアルカリ金属陽イオン源の適当な例は炭酸セシウム（Cs₂CO₃）、酢酸セシウム(CsCO₂CH₃)、重炭酸セシウム (CsHCO₃)、臭化セシウム(CsBr)、塩化セシウム(CsCl)、フッ化セシウム(CsF)、ヨウ化セシウム(CsI)を含む。炭酸セシウムが好ましい。スマイルス溶媒系はスマイルス転位を促進するため反応混合物に添加される。スマイルス溶媒系は反応物を溶媒和し、２−アリールオキシアセトアミド中間物質の陰イオン形態を促進し及び／又は安定化させることにより陰イオン調整剤として作用し、そして２−アリールオキシアセトアミド中間物質を陰イオンへの変換により調整するか又はより強い求核物質にし、そしてそれによりスマイルス転位を促進するように説明される。スマイルス溶媒系はアミド溶媒、陰イオン調整剤及び強塩基からなる。アルカリ金属陽イオンに対して少なくともモル当量の陰イオン調整剤の存在が好ましい。スマイルス溶媒系は予備混合してよく又は各成分をその後に反応混合物に任意の順序で添加してよい。強塩基は２−アリールオキシアセトアミド中間物質のアミドプロトンを引き抜くことができる。単一の強塩基又は２つ又はそれより多くの強塩基の組み合わせを本発明に使用することができる。適当な強塩基は水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ｎ−ブチルリチウム、第二ブチルリチウム、イソ−ブチルリチウム、第三ブチルリチウム、及びそれらの混合物を含む。水素化物塩基例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム及び水素化カリウムが好ましい。水素化ナトリウムが特に好ましい。強塩基はアルキル化のための強塩基として使用したのと同じ強塩基でよい。アミド溶媒は好ましくは１−メチル−２−ピロリジノン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)又はそれらの混合物である。ＮＭＰが好ましいアミド溶媒である。陰イオン調整剤は１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H)−オンとしても知られるＮ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ,Ｎ'−プロピレン尿素(DMPU)又はヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)又はそれらの混合物でよい。ＤＭＰＵが好ましい陰イオン調整剤である。アミド溶媒の陰イオン調整剤に対する容量比は必要によって約１：１から約４０：１である。好ましくは、アミド溶媒の陰イオン調整剤に対する比は約５：１から約１５：１である。アミド溶媒の陰イオン調整剤に対する比は約７：１から約１２：１であるのが特に好ましい。アミド溶媒の陰イオン調整剤に対するもっとも好ましい比は約１０：１である。ヒドロキシ芳香族化合物の塩はアルキル化溶媒系の存在下でヒドロキシ芳香族化合物を反応させることにより形成される。反応混合物は必要によってヒドロキシ芳香族化合物の塩が形成されるのに十分な時間撹拌される。好ましくは、水素化ナトリウムをアルキル化溶媒系において使用する場合、水素ガスの発生はヒドロキシ芳香族化合物の塩の形成が実質的に完了するまで続く。反応混合物は塩が形成される間加熱するのが好ましい。より高い温度は一般に塩形成のためのより短い反応時間しか必要とせずそしてより低い温度はより長い反応時間を必要とする。アルキル化剤は好ましくはヒドロキシ芳香族化合物の塩の形成の後反応混合物に添加される。より好ましい実施態様においては、反応混合物はアルキル化の実質的な完了となるまで還流下で撹拌される。アルキル化の反応進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)、ガスクロマトグラフィー(ＧＣ)又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を含む既知の方法により監視することができる。ＴＬＣが好ましい。アルキル化の後、スマイルス溶媒系は、好ましくはアミド溶媒、陰イオン調整剤及び強塩基を組み合わせて反応混合物に添加される。反応混合物の温度はスマイルス転位を引き起こすのに十分な温度に上げられる。より速い反応時間はより高い温度で予想され、そしてより長い反応時間はより低い温度で予想される。好ましい反応温度は約６５℃から約250℃の間、好ましくは約125℃から200℃の間である。より好ましい反応温度は約125℃から約175℃ の間である。もっとも好ましい反応温度は約150℃である。反応混合物は必要によってスマイルス転位の間撹拌される。スマイルス転位の反応進行は必要によって任意の既知の方法、例えば薄層クロマトグラフィー(TLC)、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）又は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により監視することができる。ＴＬＣが好ましい。スマイルス転位の完了後、２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミド生成物は既知の方法により精製される。場合により、アシル化芳香族化合物は既知の条件下で加水分解して対応する芳香族アミンを得ることができる。実施例１２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドの製造１リットルのエルレンマイヤーフラスコにブロモイソブチリルブロミド（Aldr ich，23.0mL，42.0ｇ，0.18mol）及びヘキサン（500mL）を添加した。混合物を０℃で激しく撹拌しそして濃ＮＨ₄ＯＨ水（EM Scientific，80mL）を少しづつ３０分間にわたって添加した。得られる混合物をさらに３０分間、０℃で撹拌し、次に白色沈殿を吸引濾過しそして氷水で数回洗浄した。漏斗上で約１時間乾燥後、粗生成物（41.7g，0.25mol，粗収率140％）を２００mLのＣＨＣｌ₃及び２０mL のヘキサンから再結晶した。光沢のある白色板状物（31.2g，0.18mol，100％）として生成物を得た。m.p．146〜148℃。実施例２Ｎ−（３−アミノ−１,３,５,(10)−エストラトリエン−１７−オン−イル）− ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドの製造ジオキサン(20mL)中のエストロン（1.00g，3.70mmol）の溶液にＮａＨ（Ardri ch，乾燥，300mg，12.2mmol）及びＣｓ₂ＣＯ₃（4.00g，12.2mmol）を添加した。得られた混合物を室温で約３０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（2.03g，12.2mmol）を添加しそして得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。還流時間の後、ＮＭＰ（20mL）、ＤＭＰＵ(２mL)、及びＮａＨ（ Aldrich，乾燥，100mg，4.07mmol）を添加した。得られた混合物を150℃で７２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、そして水（50mL）及びＥｔＯＡｃ（100mL ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（100mL）で抽出しそして合わせた有機物を水（２×50mL）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄)させ、そして濃縮して約３ｇの物質を得た。褐色油状物をシリカ（200mL，直径４cmのカラム）上のクロマトグラフィーによりＮ−（３−アミノ−１,３,５,(10)−エストラトリエン−１７−オン−イル） −２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを灰白色固体(770mg，2.17mmol ，収率58.6％)として得た。m.p．159〜160℃。実施例３Ｎ−（２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドの製造ジオキサン（20mL）中の２−ナフトール（533mg，3.70mmol）の溶液にＮａＨ（Ardrich，乾燥，300mg，12.2mmol）及びＣｓ₂ＣＯ₃（4.00ｇ，12.2mmol）を添加した。得られた混合物を室温で約３０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（2.03ｇ，12.2mmol）を添加しそして得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。還流時間の後、ＮＭＰ(20mL)、ＤＭＰＵ(２mL)、及びＮａＨ(Aldrich，乾燥，100mg，4.07mmol)を添加した。得られた混合物を１５０℃ で７２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、そして水（50mL）及びＥｔＯＡｃ（ 100mL）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（100mL）で抽出しそして合わせた有機物を水（２×50mL）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）させ、そして濃縮して約３ｇの物質を得た。褐色油状物を３：７EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカ（200mL，直径４cm のカラム）上のクロマトグラフィーによりＮ−（２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを白色固体（607mg，2.65mmol,収率71.6％）として得た。m.p．155〜157℃。元素分析：計算値；Ｃ73.34，Ｈ6.59，Ｎ6.11 実測値；Ｃ72.97，Ｈ6.57，Ｎ5.89 実施例４Ｎ−（２−ジベンゾフラニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドの製造ジオキサン（20mL）中の２−ヒドロキシジベンゾフラン（682mg，3.70mmol）の溶液にＮａＨ（Ardrich，乾燥，300mg，12.2mmol）及びＣｓ₂ＣＯ₃（4.00ｇ， 12.2mmol）を添加した。得られた混合物を室温で約３０分間撹拌し、次いで２− ブロモ−２−メチルプロパンアミド（2.03ｇ，12.2mmol）を添加しそして得られた混合物を還流下で１８時間撹拌した。還流時間の後、ＮＭＰ(20mL)、ＤＭＰＵ (２mL)、及びＮａＨ（Aldrich，乾燥，100mg，4.07mmol）を添加した。得られた混合物を150℃で７２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、そして水（50mL）及びＥｔＯＡｃ（100mL）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（100mL）で抽出しそして合わせた有機物を水（２×50mL）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）させ、そして濃縮して約３ｇの物質を得た。褐色油状物を３：７EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカ（200mL，直径４cmのカラム）上のクロマトグラフィーによりＮ−（２−ジベンゾフラニル）− ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを灰白色固体（580mg，2.15mmol ，収率58.1％）として得た。分析用試料を得るためこれをトルエンから再結晶した。m.p．134〜137℃。元素分析：計算値；Ｃ71.36，Ｈ5.61，Ｎ5.20 実測値；Ｃ71.43，Ｈ5.58，Ｎ5.06 実施例５３−アミノ−１,３,５,(10)−エストラトリエン−１７−オール及びＮ−（３− アミノ−１,３,５,(10)−エストラトリエン−１７−オール−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドの製造ジオキサン（20mL）中のｂ−エストラジール（1.00g，3.67mmol）の溶液にＮａＨ（Ardrich，乾燥，400mg，16.7mmol）及びＣｓ₂ＣＯ₃（4.00g,12.2mmol）を添加した。得られた混合物を室温で約３０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−２− メチルプロパンアミド（2.03ｇ，12.2mmol）を添加しそして得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。還流時間の後、ＮＭＰ(20mL)、ＤＭＰＵ(２mL)、及びＮａＨ（Aldrich，乾燥．100mg,4.07mmol）を添加した。得られた混合物を150℃ で７２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、そして水（50mL）及びＥｔＯＡｃ（100mL）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（100mL）で抽出しそして合わせた有機物を水（２×50mL）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）させ、そして濃縮して約３ｇの物質を得た。褐色油状物を３：７EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカ（200mL,直径４cmのカラム）上のクロマトグラフィーにより、最初に出発物質のエストラジオール（120mg，回収率12％）、次に３−アミノ−１,３,５,(10)−エストラトリエン−１７−オールを灰白色固体（100mg，0.368mml，収率10％）として得た。m.p．75〜77℃。カラムにＥｔＯＡｃ（700mL）をどっと流してＮ−(３−アミノ−１,３,５,(10 )−エストラトリエン−１７−オール−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを褐色半固体（300mg，0.839mmol，収率22.8％）として得た。これをトルエンから再結晶して灰白色粉末を得た。m,p，175〜177℃。実施例６Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドの製造ジオキサン（20mL）中の４−エトキシフェノール（511mg，3.70mmol）の溶液にＮａＨ（Ardrich，乾燥，300mg，12.2mmol）及びＣｓ₂ＣＯ₃（4.00ｇ，12.2mm ol）を添加した。得られた混合物を室温で約３０分間撹拌し、次いで２−ブロモ −２−メチルプロパンアミド（2.03ｇ，12.2mmol）を添加しそして得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。還流時間の後、ＮＭＰ(20mL)、ＤＭＰＵ(２mL) 、及びＮａＨ（Aldrich，乾燥，100mg,4.07mmol）を添加した。得られた混合物を150℃で７２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、そして水（50mL）及びＥｔＯＡｃ（100mL）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（100mL）で抽出しそして合わせた有機物を水（２×50mL）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）させ、そして濃縮して約２ｇの物質を得た。褐色油状物を３：７EtOAc／ヘキサンで溶離するシリカ（2 00mL,直径４cmのカラム）上のクロマトグラフィーによりＮ−（４−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを灰白色固体（536mg ，2.40mmol，収率64.8％）として得た。m.p．146〜148℃。元素分析：計算値；Ｃ64.55，Ｈ7.67，Ｎ6.27 実測値；Ｃ64.16，Ｈ7.47，Ｎ6.07

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年４月１４日（１９９８．４．１４）【補正内容】請求の範囲１．(１) ヒドロキシ芳香族化合物の塩を含む反応混合物をアルキル化剤で処理し、そして (２) ２−アリールオキシアセトアミド中間物質を単離することなく反応混合物をスマイルス溶媒系で処理しそして反応混合物の温度を上げる段階からなるヒドロキシ芳香族化合物を２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドに変換する方法。２．(１) アルキル化溶媒系及びヒドロキシ芳香族化合物からなる反応混合物を処理して塩を形成させ、 (２) 反応混合物をアルキル化剤で処理し、そして (３) ２−アリールオキシアセトアミド中間物質を単離することなく反応混合物をスマイルス溶媒系で処理しそして反応混合物の温度を上げる段階からなるヒドロキシ芳香族化合物を２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドに変換する方法。３．アルキル化溶媒系が強塩基、エーテル性溶媒及び大きなアルカリ金属陽イオンからなる請求項２に記載の方法。４．強塩基が水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ｎ−ブチルリチウム、第二ブチルリチウム、イソ −ブチルリチウム、第三ブチルリチウム、又はそれらの混合物を含む請求項３に記載の方法。５．強塩基が水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム及びそれらの混合物からなる請求項４に記載の方法。６．強塩基が水素化ナトリウムからなる請求項５に記載の方法。７．エーテル性溶媒が１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、第二ブチルエーテル、第三ブチルエーテル、ｎ−ブチルメチルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエチルエーテル、第二ブチルエチルエーテル、第三ブチルエチルエーテル、ｎ−ブチルプロピルエーテル、第二ブチルプロピルエーテル、第三ブチルプロピルエーテル又はそれらの混合物を含む請求項３に記載の方法。８．エーテル性溶媒が１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合物からなる請求項７に記載の方法。９．エーテル性溶媒が１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン又はそれらの混合物からなる請求項８に記載の方法。 10．大きなアルカリ金属陽イオンが無機セシウム化合物からなる請求項３に記載の方法。 11．無機セシウム化合物が炭酸セシウム、酢酸セシウム、重炭酸セシウム、臭化セシウム、塩化セシウム、フッ化セシウム、ヨウ化セシウム又はそれらの混合物を含む請求項１０に記載の方法。 12．無機セシウム化合物が炭酸セシウムからなる請求項11に記載の方法。 13．アルキル化剤が第二ハロアルキルアミド、第三ハロアルキルアミド又はそれらの混合物からなる請求項２に記載の方法。 14．アルキル化剤が第三ハロアルキルアミドからなる請求項１２に記載の方法。 15．第三ハロアルキルアミドが２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド、２−ブロモ−２−エチルブタンアミド又はそれらの混合物からなる請求項１４に記載の方法。 16．アルキル化剤が２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドからなる請求項１５に記載の方法。 17．スマイルス溶媒系がアミド溶媒、陰イオン調整剤及び強塩基からなる請求項１に記載の方法。 18．アミド溶媒が１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はそれらの混合物からなる請求項１７に記載の方法。 19．アミド溶媒が１−メチル−２−ピロリジノンからなる請求項１８に記載の方法。 20．陰イオン調整剤が１,３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H)−オン、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はそれらの混合物からなる請求項１７に記載の方法。 21．陰イオン調整剤が１,３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H)−オンからなる請求項２０に記載の方法。 22．反応混合物の温度が約６５℃から約250℃の間である請求項１に記載の方法。 23．反応温度が約125℃から約175℃の間である請求項２２に記載の方法。 24．(ａ)ヒドロキシ芳香族化合物の塩が無機セシウム化合物からなり、そして( ｂ)スマイルス溶媒系が１,３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H）−オン及び１−メチル−２−ピロリジノンを含む請求項１に記載の方法。 25．(ａ)アルキル化剤が２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドからなり、そして(ｂ)スマイルス溶媒系が１−メチル−２−ピロリジノン、及び１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H)−オンを含む請求項１に記載の方法。 26．アルキル化溶媒系が、(ａ)水素化ナトリウム、(ｂ)１,４−ジオキサン、１, ３−ジオキサン又はそれらの混合物からなるエーテル性溶媒、及び(ｃ)無機セシウム化合物からなる請求項３に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．(１) ヒドロキシ芳香族化合物の塩を含む反応混合物をアルキル化剤で処理し、そして (２) 反応混合物をスマイルス溶媒系で処理しそして反応混合物の温度を上げる段階からなるヒドロキシ芳香族化合物を２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドに変換する方法。２．(１) アルキル化溶媒系及びヒドロキシ芳香族化合物からなる反応混合物を処理して塩を形成させ、 (２) 反応混合物をアルキル化剤で処理し、そして (３) 反応混合物をスマイルス溶媒系で処理しそして反応混合物の温度を上げる段階からなるヒドロキシ芳香族化合物を２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドに変換する方法。３．アルキル化溶媒系が強塩基、エーテル性溶媒及び大きなアルカリ金属陽イオンからなる請求項２に記載の方法。４．強塩基が水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ｎ−ブチルリチウム、第ブチルリチウム、イソ− ブチルリチウム、第三ブチルリチウム、又はそれらの混合物を含む請求項３に記載の方法。５．強塩基が水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム及びそれらの混合物からなる請求項４に記載の方法。６．強塩基が水素化ナトリウムからなる請求項５に記載の方法。７．エーテル性溶媒が１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、第二ブチルエーテル、第三ブチルエーテル、ｎ−ブチルメチルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、ｎ− ブチルエチルエーテル、第二ブチルエチルエーテル、第三ブチルエチルエーテル、ｎ−ブチルプロピルエーテル、第二ブチルプロピルエーテル、第三ブチルプロピルエーテル又はそれらの混合物を含む請求項３に記載の方法。８．エーテル性溶媒が１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合物からなる請求項７に記載の方法。９．エーテル性溶媒が１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン又はそれらの混合物からなる請求項８に記載の方法。 10．大きなアルカリ金属陽イオンが無機セシウム化合物からなる請求項３に記載の方法。 11．無機セシウム化合物が炭酸セシウム、酢酸セシウム、重炭酸セシウム、臭化セシウム、塩化セシウム、フッ化セシウム、ヨウ化セシウム又はそれらの混合物を含む請求項１０に記載の方法。 12．無機セシウム化合物が炭酸セシウムからなる請求項１１に記載の方法。 13．アルキル化剤が第二ハロアルキルアミド、第三ハロアルキルアミド又はそれらの混合物からなる請求項２に記載の方法。 14．アルキル化剤が第三ハロアルキルアミドからなる請求項１２に記載の方法。 15．第三ハロアルキルアミドが２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド、２−ブロモ−２−エチルブタンアミド又はそれらの混合物からなる請求項１４に記載の方法。 16．アルキル化剤が２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドからなる請求項１５に記載の方法。 17．スマイルス溶媒系がアミド溶媒、陰イオン調整剤及び強塩基からなる請求項１に記載の方法。 18．アミド溶媒が１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はそれらの混合物からなる請求項１７に記載の方法。 19．アミド溶媒が１−メチル−２−ピロリジノンからなる請求項１８に記載の方法。 20．陰イオン調整剤が１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H)−オン、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はそれらの混合物からなる請求項１７に記載の方法。 21．陰イオン調整剤が１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H）−オンからなる請求項２０に記載の方法。 22．反応混合物の温度が約６５℃から約250℃の間である請求項１に記載の方法。 23．反応温度が約125℃から約175℃の間である請求項２２に記載の方法。 24．(ａ)ヒドロキシ芳香族化合物の塩が無機セシウム化合物からなり、そして( ｂ)スマイルス溶媒系が１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H)−オン及び１−メチル−２−ピロリジノンを含む請求項１に記載の方法。 25．(ａ)アルキル化剤が２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドからなり、そして(ｂ)スマイルス溶媒系が１−メチル−２−ピロリジノン、及び１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２(1H)−オンを含む請求項１に記載の方法。 26．アルキル化溶媒系が、(ａ)水素化ナトリウム、(ｂ)１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン又はそれらの混合物からなるエーテル性溶媒、及び(ｃ)無機セシウム化合物からなる請求項３に記載の方法。