JPH0543703B2 - - Google Patents

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JPH0543703B2
JPH0543703B2 JP3210796A JP21079691A JPH0543703B2 JP H0543703 B2 JPH0543703 B2 JP H0543703B2 JP 3210796 A JP3210796 A JP 3210796A JP 21079691 A JP21079691 A JP 21079691A JP H0543703 B2 JPH0543703 B2 JP H0543703B2
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JP
Japan
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formula
carbon atoms
ethyl acetate
minutes
chart
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JP3210796A
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JPH04352777A (ja
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Buruusu Gamiru Ronarudo
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Filing date
Publication date
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Publication of JPH04352777A publication Critical patent/JPH04352777A/ja
Publication of JPH0543703B2 publication Critical patent/JPH0543703B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7

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Claims (1)

    【特許請求の範囲】 【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 【化１】 ［式中、R2は炭素数１〜４のアルキルを意味す
    る］ で示されるベンゾフラン。 【発明の詳細な説明】 【0001】 【発明の背景】 本発明は、抗アテローム性動脈
    硬化症フロクロモン製造用の新規な中間体に関す
    る。 【0002】 ケリンおよびその関連化合物は広範な
    薬理効果を発揮することが知られている。最近、
    ケリンは、有用な抗アテローム性動脈硬化症活性
    を示すことが報告されている。さらに、多くのケ
    リンの類似体もまた同様に有用な抗アテローム性
    動脈硬化症活性を発揮することが知られている。
    例えば、７−メチルチオメチル−４，９−ジメト
    キシフロクロモンが、このような有用な抗アテロ
    ーム性動脈硬化症物質として米国特許第4284569
    号に記載されている。 【0003】 ケリンの全合成法は公知である。例え
    ば、ピロガロールがケリンのようなフロクロモン
    の合成用の出発物質として利用されてきた。例え
    ば、クラーク，ジエイ・アールら（Clarke，J.
    R.，et al.，J.Chem.Soc.，302（1949））、バクス
    ター，アール・エイら（Baxter，R.A.，et al.，
    J.Chem.Soc.，S30（1949））、シユーンベルグ，エ
    イら（Schonberg，A.，et al.，J.Am.Chem.
    Soc.，73：2960（1951））、ムルチ，ブイ・ブイ・
    エスら（Murti，V.V.S.，et al.，Proc.of the
    Indian Acad.of Sci.，30A：107（1949））および
    ガイスマン，テイ・エイら（Geissman，T.A.，
    et al.，J.Am.Chem.Soc.，73：1280（1951））に
    より記載されている。また、スパス，イーら
    （Spath，E.，et al.，Chem.Ber.，71：106
    （1938））、ダン，オーら（Dann，O.，et al.，
    Chem.Ber.，93：2829（1960））、ダン，オーら
    （Dann，O.，et al.，Ann.Chem.605：146
    （1957））およびムルチ，ブイ・ブイ・エスら（J.
    Sci.Ind.Res.（India），8B：112（1949））もケリン
    の合成を記載している。米国特許第2680119号も
    ケリンおびその関連化合物の合成を記載してい
    る。 【0004】 さらに、類似体も含め、ケリンの製造
    における有用な中間体の合成について、アネージ
    ヤー，アールら（Aneja，R.，et al.，Chem.
    Ber.，93：297（1960））、アネージヤー，アールら
    （Aneja，R.，et al.，J.Sci.Ind.Res.（India），
    17B：382（1958））、ガードナー，テイ・エスら
    （Gardner，T.S.，et al.，J.Org.Chem.，15：841
    （1950））およびローベ，エル・アールら
    （Rowe，L.R.，et al.，Indian J.Chem.，５：
    105（1967）により記載されている。 したがつて、これらの参考文献は１−（６−ヒド
    ロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベンゾフラニ
    ル）−エタノンの製造について記載している。ま
    た、関連化合物の６−ヒドロキシ−４，７−ジメ
    トキシ−５−ベンゾフランカルボン酸のメチルエ
    ステルもムサンテ，シイー・ガズ（Musante，
    C.，Gazz.Chim.Ital.，88：910（1958）により記
    載されている。 【0005】 【先行技術】 ケリンの全合成法が知られてお
    り、その合成に有用なある種の化学的中間体も同
    様である。 ケリンの中間体の合成においては、ピロガロール
    の利用が知られている。例えば、ピロガロール
    の、ケリン中間体、１−（２，３−ジヒドロ−６，
    ７−ジヒドロキシ−５−ベンゾフラニル）エタノ
    ンへの変換が知られている。該中間体のパラヒド
    ロキシ化もまた知られている。例えば、該変換お
    よびその後のジメチル化により、公知のケリン中
    間体を得る方法がロウ，エル・アールら（Row，
    L.R.，et al.，Indian J.Chem.，５：105（1967））
    により記載されている。米国特許第4284569号に
    も、種々の新規な抗アテローム性動脈硬化症フロ
    クロモンが開示されている。 【0006】 【発明概要】 本発明は、とくに、式（後記構
    造式一覧表参照、以下同様）（式中、R2は炭素数
    １〜４を有するアルキルである）のベンゾフラン
    を提供するものである。 【0007】 また、以下の(a)から(f)に示す新規中間
    体、その製造方法および新規な抗アテローム性動
    脈硬化症フロクロモンを開示する。 (a) 式（式中、R2は炭素数１〜４のアルキル
    である）のモノアルコキシベンゾフランを、式
    R3OH（式中、R3は炭素数１〜４を有するアルキ
    ルである）で示される炭素数１〜４のアルカノー
    ル溶媒中で、（）硝酸タリウム（）、（）硝
    酸第二セリウムアンモニウムおよび（）四酢酸
    鉛から成る群より選ばれる酸化剤でパラアルコキ
    シ化させることからなる式（式中、R2および
    R3は前記と同じで、同一でも、異なつていてよ
    い）で示されるジアルコキシベンゾフランの製造
    方法、 (b) 式（式中、R5は炭素数２〜４を有するア
    ルキルである）のベンゾフラン、 (c) 式（式中、R6およびR7の一方は炭素数１
    〜４のアルキルで、他方が炭素数２〜４のアルキ
    ル、ただし、R6およびR7は異なる）のベンゾフ
    ラン、 【0008】 (d) 式の抗アテローム性動脈硬化症
    フロクロモン ［式中、R6およびR7は前記と同じ、 R12は、 (1) 水素、 (2) 炭素数１〜８を有するアルキル、 (3) 炭素数２〜８を有するアルコキシメチル、 (4) 炭素数２〜８を有するアルキルチオアルキ
    ル、 (5) トリフルオロメチル、 (6) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロメ
    チル、炭素数１〜３を有するアルキルまたは炭素
    数１〜３を有するアルコキシで置換されたフエノ
    キシメチル、 (7) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロメ
    チル、炭素数１〜３を有するアルキルまたは炭素
    数１〜３を有するアルコキシで置換されたフエニ
    ルチオメチル、 (8) −CH2−Ｓ（Ｏ）ｎ−R20（式中、ｎは０、１
    または２、R20は炭素数１〜５を有するアルキル
    である）、または、 (9) −CH2NR8R9（式中、R8およびR9は、水素、
    炭素数１〜12のアルキルまたはR8およびR9は窒
    素原子と一緒になつて２〜７個の炭素原子と、さ
    らに、０、１または２個のヘテロ原子を含む飽和
    また不飽和の複数環式アミン環を形成する。ただ
    し、該複素環式アミン環は４〜８個の環原子を有
    し、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄からなる
    群より選ばれ、また、複素環式アミン環は所望に
    より、炭素数１〜４を有するアルキル、炭素数２
    〜８を有するアルキルチオメチルまたはアルコキ
    シメチル、炭素数１〜４を有するヒドロキシアル
    キル、またはフエニルで置換されていてもよい）、
    および、 R13は、 (1) 水素、 (2) 塩素、フツ素またはヨウ素、または、 (3) −CH2−Ｓ（Ｏ）ｎ−R20（式中、ｎおよびR20
    は前記と同じ）、ただし、R12がメチルである場
    合のみR13は−CH2−Ｓ（Ｏ）ｎ−R20である］ (e) ４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチルチ
    オメチルフロクロモン、および、 (f) ４−メトキシ−９−エトキシ−７−メチルチ
    オメチルフロクロモン。 【0009】 前記の方法に従つて、式のアルコキ
    シベンゾフランを製造する。R2がメチルである
    式のアルコキシベンゾフランは、ケリンおよび
    その種々の類似体を含めて広範な種々の抗アテロ
    ーム性動脈硬化性物質の製造に有用であることが
    知られている。例えば、米国特許第4284569号参
    照。 同様にして、R2が炭素数２〜４を有するアルコ
    キシであるとき、新規な式のベンゾフランが製
    造される。これらの中間体は、対応する４，９−
    ジメトキシフロクロモンの製造に関して米国特許
    第4284569号に記載された方法により、式の新
    規な抗アテローム性動脈硬化症４，９−ジ−（炭
    素数２〜４）アルコキシ−フロクロモンの製造に
    有用である。さらに、アテローム性動脈硬化症の
    治療および予防における式の新規な４，９−ジ
    −（炭素数２〜４）アルコキシ−フロクロモンの
    利用法は、米国特許第4284569号に記載されてい
    る対応する４，９−ジメトキシ化合物の場合と同
    様である。したがつて、これらの新規な式の化
    合物の製造および薬理学的利用の方法について
    は、米国特許第4284569号に記載された抗アテロ
    ーム性動脈硬化症４，９−ジメトキシフロクロモ
    ンの製造および利用法を参照することができる。
    これらの新規な式の化合物の中では、４，９−
    ジエトキシフロクロモンが好ましい。 【0010】 前記製造方法は、後記のチヤートを参
    考にすることによつてよりよく理解できる。これ
    らのチヤートにおいて、R1は水素または炭素数
    １〜４を有するアルコキシである。また、R2、
    R3、R12およびR13は前記と同じである。R11は、 (a) 水素、 (b) 炭素数１〜８を有するアルキル、 (c) 炭素数２〜８を有するアルコキシメチル、 (d) 炭素数２〜８を有するアルキルチオアルキ
    ル、 (e) トリフルオロメチル、 (f) フエノキシメチル、 (g) フエニルチオメチル、 (h) フエノキシメチルまたはフエニルチオメチ
    ル、 （いずれも、所望により、１つの塩素、フツ素、
    トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有するアル
    キルまたは炭素数１〜３を有するアルコキシで置
    換されていてもよい）、または、 (i) 炭素数３〜10を有するシクロアルキル、 である。 【0011】 本明細書において、炭化水素基に付し
    た「炭素数ｉ〜ｊ」なる語はその炭化水素基が最
    小ｉ個から最大ｊ個までの炭素原子を有している
    ことを示しており、それらの範囲の炭素数のもの
    全てを含む意味であり、例えば、炭素数１〜３の
    アルキルはメチル、エチル、プロピルおよびイソ
    プロピルを含める意味である。 【0012】 チヤートに関して、チヤートＡは、公
    知の式の化合物を新規な式の２，３
    −ジヒドロ−ベンゾフランに変換する方法を示し
    ており、これを、ついで還元し、デスメトキシケ
    リンおよびその他のケリン類似体の製造に用いる
    公知の式のベンゾフラン中間体を得る。 さらに、チヤートＡに関して、ピロガロールを、
    まず、ガイスマン，テイ・エイら（Geissmann，
    T.A.，et al.，J.Amer.Chem.Soc.，73：57〜65
    （1951））により記載された方法によつてクロロア
    セトニトリルで処理し、式のトリアセテー
    トに変換する。 ついで、水素雰囲気下で金属触媒を用い、式
    の化合物より式の化合物を得る。例え
    ば、パラジウム−炭素触媒のような通常の金属触
    媒が用いられる。該変換は、ダン，オーら
    （Dann，O.and Zeller，H.G.，Ber.93：28〜29
    （1960））により記載されている。 【0013】 その後、式の化合物にフリース
    転位を行ない、式のジヒドロキシケトンを
    得る。この方法においては、式の化合物を
    三塩化アルミニウムおよびニトロベンゼンの混合
    液で処理する。 ついで、式の化合物をヨウ化アルキルで処
    理することにより、選択的に炭素数１〜４を有す
    るアルキル化を行ない、式の化合物を得
    る。この反応中に伴う脱アルコキシル化はいずれ
    も、臭化水素酸で処理することによつて逆転でき
    る。 ついで、この新規な式の化合物を２，３−
    ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン
    （DDQ）を用いて脱水素化する。リン・ワイ・ワ
    イら（Linn，Y.Y.，et al.，J.Heterocyclic
    Chem.，799（1979））を参照。 このようにして製造された式の化合物は、
    ケリンの類似体、とりわけ４−デスメトキシケリ
    ンの合成において非常に有用な中間体である。例
    えば、R2がメチルである式の化合物から
    のかかる類似体の合成については米国特許第
    4284569号に記載されている。 【0014】 チヤートＢはチヤートＡにおいて式
    の化合物として製造された式の化合
    物のパラ−アルコキシル化の方法を示している。
    このメトキシル化は、４位の炭素に導入されるア
    ルコキシ基に相当する炭素数１〜４を有するアル
    カノール溶媒中で酸化剤の使用により進行する。
    Ce（NH4）2（NO3）6またはPb（OAc）4を酸化剤と
    して用いることができる。ブラザー，エイ・イー
    ら（Brother，A.E.，et al.，Helv.Chim.Acta.，
    35：９〜10（1952））の記載を参照。別法として、
    硝酸タリウム（）を酸化剤として用いることが
    できる。テイラー，イー・シー（Taylor，E.C.，
    J.Organic Chem.，41：282（1970））の記載を参
    照。後者の場合、反応混合液を約−25℃で30分間
    保持しながら、酸化剤を15分を要して加え、つい
    で、１〜２分加熱することにより、最大の収率が
    得られる。 【0015】 チヤートＣは、チヤートＡの式
    の化合物またはチヤートＢの式の化合物
    として得られる式Ｌの化合物をケリン、４−
    デスメトキシケリンまたはそれらの類似体に変換
    させる方法を示したものである。例えば、チヤー
    トＣの方法は米国特許第4284569号により公知で
    あり、該特許のチヤートＡは種々の式Ｌおよ
    びＬの化合物の式Ｌの出発物質からの合
    成を記載している。したがつて、本明細書におけ
    るチヤートは前記の新規方法および化合物の製法
    および使用を示している。 【0016】 【実施例】 つぎに実施例を挙げて本発明をさら
    に詳しく説明する。 例１ ３，６，７−ベンゾフラントリオール三酢
    酸塩（式） チヤートＡを参照。 乾燥塩化亜鉛38ｇをピロガロール（式）35
    ｇを加える。これらの固形物に窒素雰囲気下でジ
    エチルエーテルおよびクロロアセトニトリル18ml
    を加える。ついで、得られた混合液を攪拌し、０
    ℃まで冷却させる。ついで、塩化水素ガスを該反
    応混合液に30分間吹き込み、該混合液を攪拌しな
    がら12時間かけて徐々に室温まで昇温させる。そ
    の後、二層の該混合液を０℃まで冷却し、該エー
    テル層をデカントする。さらにジエチルエーテル
    100mlを加えて攪拌し、デカントする。得られた
    残留液に水250mlを加え、ついで該混合水溶液を
    30分間還流して均一な溶液を得る。ついで、該溶
    液を４℃まで冷却し、濾過し、赤褐色固体のα−
    クロロガロアセトフエノン24.5ｇを得る。該固体
    はそれ以上は精製をせずに、酢酸ナトリウム24.5
    ｇを含有するエタノール300ml中に溶解する。５
    時間還流したのち、得られた混合液を乾燥し、無
    水酢酸150mlおよびピリジン75mlで処理する。つ
    いで、得られた混合液を室温にて12時間攪拌し、
    氷水700ml中にデカントし、ついで１時間攪拌す
    る。ついで得られた沈澱を濾取し、水洗し、つい
    で風乾する。その後、濾液を濃塩酸で酸性とし、
    酢酸エチルで抽出する。ついで、該有機層を炭酸
    水素ナトリウムの飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸
    マグネシウムで乾燥し、濃縮させて残渣を得る。
    シルカゲル1.3Kg上でクロマトグラフイーに付し、
    40％酢酸エチル−スケリソルブ（SkellysolveB）
    酢酸エチルで溶出させ、精製した白色固体の生成
    物27.75ｇを得る。融点99〜110℃。 【0017】 例２ ２，３−ジヒドロ−６，７−ベ
    ンゾフラジオール二酢酸塩（式） 酢酸エチル250ml中、例１の標記生成物50ｇの混
    合液を乾燥酢酸カリウム7.5ｇおよび10％パラジ
    ウム−炭素触媒7.5ｇで処理する。ついで、該反
    応混合液を65℃にて２時間水素添加し、室温まで
    冷却し、ケイソウ土に通して濾過する。ついで、
    得られた濾液を減圧下で濃縮し、固体を得る。酢
    酸エチル−スケリソルブＢ（１：１）250mlより再
    結晶させ、精製した標記化合物33.65ｇを白色固
    体として得る。融点114〜115℃。ヘキサン中25％
    酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマト
    グラフイーにおけるRf値：0.31。IR吸収：1765、
    1625、1610、1490、1465、1375、1225、1210、
    1180および1035cm-1。NMR吸収：7.05、6.62、
    4.64、3.21、2.25および2.23δ。 【0018】 例３ １−（２，３−ジヒドロ−６，
    ７−ジヒドロキシ−５−ベンゾフラニル）エタノ
    ン（式） チヤートＡを参照。 例２の標記生成物9.50ｇ、ニトロベンゼン100ml
    および三塩化アルミニウム6.36ｇの混合液を60℃
    にて90分間加熱する。室温まで冷却させたのち、
    該反応混合液を氷上に注ぎ、2N塩酸100mlを加
    え、さらに水300mlを加える。３時間攪拌したの
    ちに、酢酸エチルで抽出する。ついで、該有機層
    を分離して５％水酸化ナトリウム溶液を洗滌し、
    ついで該水層を2N塩酸500ml中に注ぎ、沈澱を得
    る。ついで、酢酸エチルを加え、沈澱を水層より
    分離する。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
    し、減圧下で濃縮して標記化合物6.35ｇを褐色固
    体として得る。酢酸エチルより再結晶させ、精製
    した結晶生成物を得る。融点190〜190.5℃。トリ
    クロロメタン中５％酢酸エチルを溶媒としたシリ
    カゲル薄層クロマトグラフイーにおけるRf値：
    0.25。IR吸収：3460、3200、1645、1605、1490、
    1445、1365、1320、1255および1055cm-1。NMR
    吸収：7.15、4.70、3.18および2.52δ。 【0019】 例４ １−（２，３−ジヒドロ−６−
    ヒドロキシ−７−メトキシ−５−ベンゾフラニ
    ル）−エタノン（式：R2はメチル） チヤートＡを参照。 例３の標記生成物5.9ｇ、炭酸カリウム12ｇおよ
    びヨウ化メチル25mlの混合液を還流下、アセトン
    の存在下で18時間加熱する。室温まで冷却させ、
    炭酸カリウムを濾去したのち、得られた混合液を
    減圧下で濃縮させて黄色油状物を得る。ついで、
    該油状物をトリクロロメタンに溶解し、臭化水素
    酸で処理し、２時間還流する。室温まで冷却し、
    減圧下で濃縮させたのちに、トリクロロメタン中
    ５％酢酸エチルを溶出液としてクロマトグラフイ
    ーに付し、精製した標記生成物6.0ｇを得る。融
    点95〜97℃。トリクロロメタン中５％酢酸エチル
    を溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフイー
    におけるRf値：0.5。IR吸収：2700、1630、
    1615、1430、1405、1365、1330、1290および1060
    cm-1。NMR吸収：7.3、6.48、3.9および3.15δ。 【0020】 例５ １−（６−ヒドロキシ−７−メ
    トキシ−５−ベンゾフラニル）−エタノン（式
    ：R2はメチル） チヤートＡを参照。 ジオキサン中、例４の標記生成物12.1ｇの溶液に
    ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノ
    ン（DDQ）17.8ｇを加える。ついで、得られた
    黒色溶液を還流下で２時間攪拌する。室温まで冷
    却させると、沈澱が生成する。ついで、該反応混
    合液を濾過し、フイルターケーキをジクロロメタ
    ンで洗滌する。ついで、濾液を濃縮して残渣を
    得、該残渣をシリカゲル700ｇ上でクロマトグラ
    フイーに付し、ジクロロメタンで溶出させる。精
    製した標記生成物が油状物5.5ｇとして得られ、
    これは自然に結晶化する。酢酸エチル−ヘキサン
    （１：５）より再結晶させて標記精製生成物を得
    る。融点61.2〜63.5℃。ヘキサン中25％酢酸エチ
    ルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフイ
    ーにおけるRf値：0.31。IR吸収：3140、3110、
    2720、1635、1025、1545、1320、1300、1275およ
    び1050cm-1。NMR吸収：7.78、7.65、4.21および
    2.71δ。 【0021】 例６ １−（６−ヒドロキシ−４，７
    −ジメトキシ−５−ベンゾフラニル）−エタノン
    （式：R2およびR3はいずれもメチル） チヤートＢを参照。 A.例５の標記生成物100mgをメタノール４mlに加
    え、−25℃に冷却する。得られた不均質混合液に、
    硝酸タリウム（）三水和物（Tl（ONO2）3・
    3H2）250mgのメタノール７ml溶液を約15分かけ
    て滴下する。ついで、得られた混合液を−25℃に
    て30分間攪拌し、ついで１〜２分間加熱還流させ
    る。その後、該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽
    和水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出す
    る。該エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
    減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ヘキサン中
    １％酢酸エチルに該油状物を溶解し、12時間０℃
    で冷却させて結晶化させる。得られた結晶を濾取
    して標記の精製生成物70mgを得る。融点98〜99
    ℃。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒とし
    たシリカゲル薄層クロマトグラフイーにおける
    Rf値：0.6。IR吸収：2955、2930、2926、2868、
    1629、1619、1587、1471、1452、1444、1425、
    1382、1364、1303、1267、1151、1079、1061およ
    び755cm-1。NMR吸収：7.5、6.9、4.15、4.05お
    よび2.7δ。 【0022】 B.別法として、メタノール６mlに加
    え、０℃に冷却した四酢酸鉛200mgを用いること
    によつても標記生成物が製造される。得られた溶
    液に、メタノール５ml中、例５の標記生成物100
    mgを滴下する。ついで、得られた混合液を０℃に
    て80分間攪拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
    液中に注ぐ。エーテルで抽出したのちに、該エー
    テル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
    濃縮して黄色油状物を得る。ついで、該粗製固体
    をメタノールに溶解し、還流下で１時間加熱す
    る。室温まで冷却させたのちに、該溶媒を減圧除
    去し、ヘキサン中１％酢酸エチルより晶出させて
    標記の精製生成物70mgを得る。融点98〜100℃。 【0023】 例７ ７−メチルチオメチル−７−メ
    トキシ−９−エトキシ−フロクロモン（式Ｌ
    ：R1はメチル、R2はエチル、R12はメチルチオ
    メチルおよびR13は水素） チヤートＡ、チヤートＢおよびチヤートＣを参
    照。 A.例３の標記生成物5.9ｇ、炭酸カリウム12ｇお
    よびヨウ化メチル28mlの混合液を、還流下、アセ
    トンの存在下で加熱する。室温まで冷却させ、炭
    酸カリウムを濾去したのち、得られた混合液を減
    圧下で濃縮する。ついで、残渣をトリクロロメタ
    ンに溶解し、臭化水素酸で処理し、２時間還流さ
    せる。室温まで冷却し、減圧下にて濃縮させたの
    ちに、クロマトグラフイーに付し、トリクロロメ
    タン中５％酢酸エチルで溶出させて式の生
    成物6.0ｇを得る。 B.ジオキサン中前記Ａ項の生成物12ｇの溶液に、
    ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノ
    ン（DDQ）17.8ｇを加える。ついで、得られた
    黒色溶液を還流下で２時間攪拌する。室温まで冷
    却させると、沈澱が生成する。該反応混合液を濾
    過し、フイルターケーキをジクロロメタンで洗滌
    する。ついで、該濾液を濃縮させて残渣を得、該
    残渣をシリカゲル700ｇ上でクロマトグラフイー
    に付してジクロロメタンで溶出させ、式の
    生成物、１−（６−ヒドロキシ−７−エトキシ−
    ５−ベンゾフラニル）−エタノンを得る。 【0024】 C.前記Ｂ項の式の生成物100mg
    をメタノール４mlに加え、−25℃まで冷却させる。
    得られた混合液に、硝酸タリウム（）三水和物
    （Tl（ONO2）3・3H2Ｏ）250mgのメタノール７ml
    溶液を約15分間かけて滴下する。ついで、得られ
    た混合液を−25℃にて30分間攪拌し、１〜２分間
    加熱還流させる。ついで、該反応液を炭酸水素ナ
    トリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテ
    ルで抽出する。エーテル層を硫酸マグネシウムで
    乾燥し、減圧下で濃縮させて、式の生成
    物、１−（６−ヒドロキシ−４−メトキシ−７−
    エトキシ−５−ベンゾフラニル）−エタノンを得
    る。 D.水素化ナトリウム（50％油中分散）20.1ｇおよ
    びテトラヒドロフラン（水素化アルミニウムリチ
    ウムより新たに蒸留されたもの）20mlを窒素雰囲
    気下で合してスラリー状とし、これに前記Ｃ項の
    生成物56ｇ、２−（メチルチオ）−酢酸エチル26.4
    ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン50mlの混合液を
    滴下する。滴下が完了したのち（1.5時間）、該反
    応混合液を蒸気浴上にて15分間加熱し、その後、
    室温まで冷却させる。そこで氷水300mlを注意し
    て加えることにより、過剰の水素化ナトリウムを
    分解する。ジエチルエーテル600mlで洗滌して水
    層を得、これをメタノール100mlおよび濃塩酸75
    mlで希釈する。ついで、該混合液を45分間還流さ
    せ、室温まで冷却させる。塩化メチレン600mlで
    抽出し、該有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮し
    て標記の精製生成物を得る。 【0025】 例８ ７−メチルチオメチル−４−エ
    トキシ−９−メトキシ−フロクロモン（式Ｌ
    ：R1はエチル、R2はメチル、R12はメチルチオ
    メチルおよびR13は水素） チヤートＡ、チヤートＢおよびチヤートＣを参
    照。 A.例５の標記生成物100mgをエタノール4.5mlに加
    え、−25℃まで冷却させる。得られた溶液に、硝
    酸タリウム（）三水和物（Tl（ONO2）3・3H2
    Ｏ）250mgのエタノール８ml溶液を、約15分間か
    けて滴下する。ついで、得られた混合液を−25℃
    にて30分間攪拌し、１〜２分間加熱還流する。つ
    いで、該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
    液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。該エ
    ーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
    濃縮して式の生成物、１−（６−ヒドロ
    キシ−４−エトキシ−７−メトキシ−５−ベンゾ
    フラニル）−エタノンを得る。 B.水素化ナトリウム（50％油中分散）20.1ｇおよ
    びテトラヒドロフラン（水素化アルミニウムリチ
    ウムより新たに蒸留されたもの）20mlを窒素雰囲
    気下で合してスラリー状を形成させ、これに、前
    記Ａ項の生成物56ｇ、２−（メチルチオ）−酢酸エ
    チル26.4ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン50mlの
    混合液を滴下する。滴下が完了したのちに（1.5
    時間）、反応混合液を蒸気浴上にて15分間加熱し、
    室温まで冷却させる。氷水300mlを注意して加え
    ることにより、過剰の水素化ナトリウムを分解す
    る。ジエチルエーテル600mlで洗滌して水層を得、
    これをメタノール100mlおよび濃塩酸75mlで希釈
    する。ついで、該混合液を45分間還流させ、室温
    まで冷却させる。塩化メチレン600mlで抽出し、
    該有機抽出液を乾燥して減圧下で濃縮し、標記の
    精製生成物を得る。 C.別法として、標記生成物は以下のように製造さ
    れる。 (1) ４，７−ジメトキシ−７−［（メチルチオ）メ
    チル］−フロクロモン15ｇをトリクロロメタン250
    mlに加える。ついで、得られた混合液に乾燥臭化
    水素を暗赤色になるまで吹き込む。ついで、該反
    応液を45分間加熱還流し、室温まで冷却し、その
    後、水200mlで希釈する。ついで、該有機層を分
    離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮
    して４−ヒドロキシ−７−［（メチルチオ）メチ
    ル］−９−メトキシ−フロクロモン13.36ｇを得
    る。融点134〜135℃。 (2) 前記Ｃ(1)項の生成物4.0ｇをアセトン100ml、
    ヨウ化エチル15mlおよび炭酸カリウム９ｇに加え
    る。ついで、得られた混合液を18時間加熱還流さ
    せ、室温まで冷却し、その後、減圧下で濃縮す
    る。得られた固体をトリクロロメタンで洗滌し、
    濾過により分離する。減圧下で濃縮して黒色油状
    物を得、これをシリカゲル300ｇ上で高圧液体ク
    ロマトグラフイーに付す。トリクロロメタン中10
    ％酢酸エチルで溶出させ、標記生成物3.0ｇを得
    る。融点112〜114℃。酢酸エチル中１％メチノー
    ルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフイ
    ーにおけるRf値：0.78。IR吸収：3120、1650、
    1610、1380、1340、1210、1170および1065cm1-。
    NMR吸収：7.62、6.97、6.15、4.21、4.20、4.57
    および2.21δ。 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】
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