JPH04352777A - 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 - Google Patents
抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体Info
- Publication number
- JPH04352777A JPH04352777A JP3210796A JP21079691A JPH04352777A JP H04352777 A JPH04352777 A JP H04352777A JP 3210796 A JP3210796 A JP 3210796A JP 21079691 A JP21079691 A JP 21079691A JP H04352777 A JPH04352777 A JP H04352777A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compd
- carbon atoms
- expressed
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 title 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 23
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- SSRKCUNWHUEOSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-7-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(OC)=C2OCCC2=C1 SSRKCUNWHUEOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- KLBIUKJOZFWCLW-UHFFFAOYSA-N thallium(iii) nitrate Chemical compound [Tl+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O KLBIUKJOZFWCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- -1 phenylthiomethyl Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKKSTTMFPNCPIP-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dihydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound OC1=C(O)C(C(=O)C)=CC2=C1OCC2 RKKSTTMFPNCPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-4,7-dimethoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(O)C(C(C)=O)=C(OC)C2=C1OC=C2 GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQIKBSVHIBIPGY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethyl acetate Chemical compound CSCCOC(C)=O CQIKBSVHIBIPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YHHAGKFFIBSYDQ-UHFFFAOYSA-N (3,7-diacetyloxy-1-benzofuran-6-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2C(OC(=O)C)=COC2=C1OC(C)=O YHHAGKFFIBSYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSQUKCCPJQTQI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxy-6-hydroxy-7-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound CCOC1=C(C(C)=O)C(O)=C(OC)C2=C1C=CO2 JDSQUKCCPJQTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSICQOLYAGEEHG-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-7-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1OC=C2 YSICQOLYAGEEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAZKADQUKCEDHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(7-ethoxy-6-hydroxy-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound CCOC1=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1OC=C2 KAZKADQUKCEDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACCYYUJPQHHRX-UHFFFAOYSA-N 1-(7-ethoxy-6-hydroxy-4-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound CCOC1=C(O)C(C(C)=O)=C(OC)C2=C1OC=C2 PACCYYUJPQHHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCAVODGPMRFNB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-4,7-dimethoxy-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(O)C(C(O)=O)=C(OC)C2=C1OC=C2 MVCAVODGPMRFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【発明の背景】本発明は、抗アテローム性動脈硬化症フ
ロクロモン製造用の新規な中間体に関する。
ロクロモン製造用の新規な中間体に関する。
【０００２】ケリンおよびその関連化合物は広範な薬理
効果を発揮することが知られている。最近、ケリンは、
有用な抗アテローム性動脈硬化症活性を示すことが報告
されている。さらに、多くのケリンの類似体もまた同様
に有用な抗アテローム性動脈硬化症活性を発揮すること
が知られている。例えば、７−メチルチオメチル−４，
９−ジメトキシフロクロモンが、このような有用な抗ア
テローム性動脈硬化症物質として米国特許第４２８４５
６９号に記載されている。
効果を発揮することが知られている。最近、ケリンは、
有用な抗アテローム性動脈硬化症活性を示すことが報告
されている。さらに、多くのケリンの類似体もまた同様
に有用な抗アテローム性動脈硬化症活性を発揮すること
が知られている。例えば、７−メチルチオメチル−４，
９−ジメトキシフロクロモンが、このような有用な抗ア
テローム性動脈硬化症物質として米国特許第４２８４５
６９号に記載されている。
【０００３】ケリンの全合成法は公知である。例えば、
ピロガロールがケリンのようなフロクロモンの合成用の
出発物質として利用されてきた。例えば、クラーク，ジ
ェイ・アールら（Ｃｌａｒｋｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３０２（１９４９））、
バクスター，アール・エイら（Ｂａｘｔｅｒ，Ｒ．Ａ．
，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｓ３０（１
９４９））、シューンベルグ，エイら（Ｓｃｈｏｎｂｅ
ｒｇ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７３：２９６０（１９５１））、ムルチ，ブイ・
ブイ・エスら（Ｍｕｒｔｉ，Ｖ．Ｖ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ
．，Ｐｒｏｃ．ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ａｃａｄ
．ｏｆ Ｓｃｉ．，３０Ａ：１０７（１９４９））およ
びガイスマン，テイ・エイら（Ｇｅｉｓｓｍａｎ，Ｔ．
Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
７３：１２８０（１９５１））により記載されている。 また、スパス，イーら（Ｓｐａｔｈ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ
．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７１：１０６（１９３８））
、ダン，オーら（Ｄａｎｎ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈ
ｅｍ．Ｂｅｒ．，９３：２８２９（１９６０））、ダン
，オーら（Ｄａｎｎ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｃ
ｈｅｍ．６０５：１４６（１９５７））およびムルチ，
ブイ・ブイ・エスら（Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．（
Ｉｎｄｉａ），８Ｂ：１１２（１９４９））もケリンの
合成を記載している。米国特許第２，６８０，１１９号
もケリンおよびその関連化合物の合成を記載している。
ピロガロールがケリンのようなフロクロモンの合成用の
出発物質として利用されてきた。例えば、クラーク，ジ
ェイ・アールら（Ｃｌａｒｋｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３０２（１９４９））、
バクスター，アール・エイら（Ｂａｘｔｅｒ，Ｒ．Ａ．
，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｓ３０（１
９４９））、シューンベルグ，エイら（Ｓｃｈｏｎｂｅ
ｒｇ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７３：２９６０（１９５１））、ムルチ，ブイ・
ブイ・エスら（Ｍｕｒｔｉ，Ｖ．Ｖ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ
．，Ｐｒｏｃ．ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ａｃａｄ
．ｏｆ Ｓｃｉ．，３０Ａ：１０７（１９４９））およ
びガイスマン，テイ・エイら（Ｇｅｉｓｓｍａｎ，Ｔ．
Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
７３：１２８０（１９５１））により記載されている。 また、スパス，イーら（Ｓｐａｔｈ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ
．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７１：１０６（１９３８））
、ダン，オーら（Ｄａｎｎ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈ
ｅｍ．Ｂｅｒ．，９３：２８２９（１９６０））、ダン
，オーら（Ｄａｎｎ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｃ
ｈｅｍ．６０５：１４６（１９５７））およびムルチ，
ブイ・ブイ・エスら（Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．（
Ｉｎｄｉａ），８Ｂ：１１２（１９４９））もケリンの
合成を記載している。米国特許第２，６８０，１１９号
もケリンおよびその関連化合物の合成を記載している。
【０００４】さらに、類似体も含め、ケリンの製造にお
ける有用な中間体の合成について、アネージャー，アー
ルら（Ａｎｅｊａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｅｒ．，９３：２９７（１９６０））、アネージャー，
アールら（Ａｎｅｊａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｃ
ｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．（Ｉｎｄｉａ），１７Ｂ：３８２
（１９５８））、ガードナー，テイ・エスら（Ｇａｒｄ
ｎｅｒ，Ｔ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１５：８４１（１９５０））およびローベ，エル
・アールら（Ｒｏｗｅ，Ｌ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ
ｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５：１０５（１９６７））
により記載されている。したがって、これらの参考文献
は１−（６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベ
ンゾフラニル）−エタノンの製造について記載している
。また、関連化合物の６−ヒドロキシ−４，７−ジメト
キシ−５−ベンゾフランカルボン酸のメチルエステルも
ムサンテ，シィー・ガズ（Ｍｕｓａｎｔｅ，Ｃ．，Ｇａ
ｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，８８：９１０（１９５８
）により記載されている。
ける有用な中間体の合成について、アネージャー，アー
ルら（Ａｎｅｊａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｅｒ．，９３：２９７（１９６０））、アネージャー，
アールら（Ａｎｅｊａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｃ
ｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．（Ｉｎｄｉａ），１７Ｂ：３８２
（１９５８））、ガードナー，テイ・エスら（Ｇａｒｄ
ｎｅｒ，Ｔ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１５：８４１（１９５０））およびローベ，エル
・アールら（Ｒｏｗｅ，Ｌ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ
ｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５：１０５（１９６７））
により記載されている。したがって、これらの参考文献
は１−（６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベ
ンゾフラニル）−エタノンの製造について記載している
。また、関連化合物の６−ヒドロキシ−４，７−ジメト
キシ−５−ベンゾフランカルボン酸のメチルエステルも
ムサンテ，シィー・ガズ（Ｍｕｓａｎｔｅ，Ｃ．，Ｇａ
ｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，８８：９１０（１９５８
）により記載されている。
【０００５】
【先行技術】ケリンの全合成法が知られており、その合
成に有用なある種の化学的中間体も同様である。ケリン
の中間体の合成においては、ピロガロールの利用が知ら
れている。例えば、ピロガロールの、ケリン中間体、１
−（２，３−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−５−ベ
ンゾフラニル）エタノンへの変換が知られている。該中
間体のパラヒドロキシ化もまた知られている。例えば、
該変換およびその後のジメチル化により、公知のケリン
中間体を得る方法がロウ，エル・アールら（Ｒｏｗ，Ｌ
．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．
，５：１０５（１９６７））により記載されている。米
国特許第４２８４５６９号にも、種々の新規な抗アテロ
ーム性動脈硬化症フロクロモンが開示されている。
成に有用なある種の化学的中間体も同様である。ケリン
の中間体の合成においては、ピロガロールの利用が知ら
れている。例えば、ピロガロールの、ケリン中間体、１
−（２，３−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−５−ベ
ンゾフラニル）エタノンへの変換が知られている。該中
間体のパラヒドロキシ化もまた知られている。例えば、
該変換およびその後のジメチル化により、公知のケリン
中間体を得る方法がロウ，エル・アールら（Ｒｏｗ，Ｌ
．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．
，５：１０５（１９６７））により記載されている。米
国特許第４２８４５６９号にも、種々の新規な抗アテロ
ーム性動脈硬化症フロクロモンが開示されている。
【０００６】
【発明概要】本発明は、ことに、式ＩＩＩ（後記構造式
一覧表参照、以下同様）（式中、Ｒ２は炭素数１〜４を
有するアルキルである）のベンゾフランを提供するもの
である。
一覧表参照、以下同様）（式中、Ｒ２は炭素数１〜４を
有するアルキルである）のベンゾフランを提供するもの
である。
【０００７】また、以下の（ａ）から（ｆ）に示す新規
中間体、その製造方法および新規な抗アテローム性動脈
硬化症フロクロモンを開示する。（ａ）式ＩＩ（式中、
Ｒ２は炭素数１〜４のアルキルである）のモノアルコキ
シベンゾフランを、式Ｒ３ＯＨ（式中、Ｒ３は炭素数１
〜４を有するアルキルである）で示される炭素数１〜４
のアルカノール溶媒中で、（ｉ）硝酸タリウム（ＩＩＩ
）、（ｉｉ）硝酸第二セリウムアンモニウムおよび（ｉ
ｉｉ）四酢酸鉛から成る群より選ばれる酸化剤でパラア
ルコキシ化させることからなる式Ｉ（式中、Ｒ２および
Ｒ３は前記と同じで、同一でも、異なっていてよい）で
示されるジアルコキシベンゾフランの製造方法、（ｂ）
式ＩＶ（式中、Ｒ５は炭素数２〜４を有するアルキルで
ある）のベンゾフラン、（ｃ）式Ｖ（式中、Ｒ６および
Ｒ７の一方は炭素数１〜４のアルキルで、他方が炭素数
２〜４のアルキル、ただし、Ｒ６およびＲ７は異なる）
のベンゾフラン、
中間体、その製造方法および新規な抗アテローム性動脈
硬化症フロクロモンを開示する。（ａ）式ＩＩ（式中、
Ｒ２は炭素数１〜４のアルキルである）のモノアルコキ
シベンゾフランを、式Ｒ３ＯＨ（式中、Ｒ３は炭素数１
〜４を有するアルキルである）で示される炭素数１〜４
のアルカノール溶媒中で、（ｉ）硝酸タリウム（ＩＩＩ
）、（ｉｉ）硝酸第二セリウムアンモニウムおよび（ｉ
ｉｉ）四酢酸鉛から成る群より選ばれる酸化剤でパラア
ルコキシ化させることからなる式Ｉ（式中、Ｒ２および
Ｒ３は前記と同じで、同一でも、異なっていてよい）で
示されるジアルコキシベンゾフランの製造方法、（ｂ）
式ＩＶ（式中、Ｒ５は炭素数２〜４を有するアルキルで
ある）のベンゾフラン、（ｃ）式Ｖ（式中、Ｒ６および
Ｒ７の一方は炭素数１〜４のアルキルで、他方が炭素数
２〜４のアルキル、ただし、Ｒ６およびＲ７は異なる）
のベンゾフラン、
【０００８】（ｄ）式ＶＩの抗アテローム性動脈硬化症
フロクロモン［式中、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ、Ｒ
１２は、（１）水素、（２）炭素数１〜８を有するアル
キル、（３）炭素数２〜８を有するアルコキシメチル、
（４）炭素数２〜８を有するアルキルチオアルキル、（
５）トリフルオロメチル、（６）所望により、塩素、フ
ッ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有するアル
キルまたは炭素数１〜３を有するアルコキシで置換され
たフェノキシメチル、（７）所望により、塩素、フッ素
、トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有するアルキル
または炭素数１〜３を有するアルコキシで置換されたフ
ェニルチオメチル、（８）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２
０（式中、ｎは０、１または２、Ｒ２０は炭素数１〜５
を有するアルキルである）、または、（９）−ＣＨ２Ｎ
Ｒ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、水素、炭素数１〜
１２のアルキルまたはＲ８およびＲ９は窒素原子と一緒
になって２〜７個の炭素原子と、さらに、０、１または
２個のヘテロ原子を含む飽和また不飽和の複数環式アミ
ン環を形成する。ただし、該複素環式アミン環は４〜８
個の環原子を有し、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄
からなる群より選ばれ、また、複素環式アミン環は所望
により、炭素数１〜４を有するアルキル、炭素数２〜８
を有するアルキルチオメチルまたはアルコキシメチル、
炭素数１〜４を有するヒドロキシアルキル、またはフェ
ニルで置換されていてもよい）、および、Ｒ１３は、（
１）水素、（２）塩素、フッ素またはヨウ素、または、
（３）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２０（式中、ｎおよび
Ｒ２０は前記と同じ）、ただし、Ｒ１２がメチルである
場合のみＲ１３は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２０である
］（ｅ）４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチルチオ
メチルフロクロモン、および、（ｆ）４−メトキシ−９
−エトキシ−７−メチルチオメチルフロクロモン。
フロクロモン［式中、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ、Ｒ
１２は、（１）水素、（２）炭素数１〜８を有するアル
キル、（３）炭素数２〜８を有するアルコキシメチル、
（４）炭素数２〜８を有するアルキルチオアルキル、（
５）トリフルオロメチル、（６）所望により、塩素、フ
ッ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有するアル
キルまたは炭素数１〜３を有するアルコキシで置換され
たフェノキシメチル、（７）所望により、塩素、フッ素
、トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有するアルキル
または炭素数１〜３を有するアルコキシで置換されたフ
ェニルチオメチル、（８）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２
０（式中、ｎは０、１または２、Ｒ２０は炭素数１〜５
を有するアルキルである）、または、（９）−ＣＨ２Ｎ
Ｒ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、水素、炭素数１〜
１２のアルキルまたはＲ８およびＲ９は窒素原子と一緒
になって２〜７個の炭素原子と、さらに、０、１または
２個のヘテロ原子を含む飽和また不飽和の複数環式アミ
ン環を形成する。ただし、該複素環式アミン環は４〜８
個の環原子を有し、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄
からなる群より選ばれ、また、複素環式アミン環は所望
により、炭素数１〜４を有するアルキル、炭素数２〜８
を有するアルキルチオメチルまたはアルコキシメチル、
炭素数１〜４を有するヒドロキシアルキル、またはフェ
ニルで置換されていてもよい）、および、Ｒ１３は、（
１）水素、（２）塩素、フッ素またはヨウ素、または、
（３）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２０（式中、ｎおよび
Ｒ２０は前記と同じ）、ただし、Ｒ１２がメチルである
場合のみＲ１３は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２０である
］（ｅ）４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチルチオ
メチルフロクロモン、および、（ｆ）４−メトキシ−９
−エトキシ−７−メチルチオメチルフロクロモン。
【０００９】前記の方法に従って、式ＩＩのアルコキシ
ベンゾフランを製造する。Ｒ２がメチルである式ＩＩの
アルコキシベンゾフランは、ケリンおよびその種々の類
似体を含めて広範な種々の抗アテローム性動脈硬化性物
質の製造に有用であることが知られている。例えば、米
国特許第４２８４５６９号参照。同様にして、Ｒ２が炭
素数２〜４を有するアルコキシであるとき、新規な式Ｉ
Ｉのベンゾフランが製造される。これらの中間体は、対
応する４，９−ジメトキシフロクロモンの製造に関して
米国特許第４２８４５６９号に記載された方法により、
式ＶＩの新規な抗アテローム性動脈硬化症４，９−ジ−
（炭素数２〜４）アルコキシ−フロクロモンの製造に有
用である。 さらに、アテローム性動脈硬化症の治療および予防にお
ける式ＶＩの新規な４，９−ジ−（炭素数２〜４）アル
コキシ−フロクロモンの利用法は、米国特許第４２８４
５６９号に記載されている対応する４，９−ジメトキシ
化合物の場合と同様である。したがって、これらの新規
な式ＶＩの化合物の製造および薬理学的利用の方法につ
いては、米国特許第４２８４５６９号に記載された抗ア
テローム性動脈硬化症４，９−ジメトキシフロクロモン
の製造および利用法を参照することができる。これらの
新規な式ＶＩの化合物の中では、４，９−ジエトキシフ
ロクロモンが好ましい。
ベンゾフランを製造する。Ｒ２がメチルである式ＩＩの
アルコキシベンゾフランは、ケリンおよびその種々の類
似体を含めて広範な種々の抗アテローム性動脈硬化性物
質の製造に有用であることが知られている。例えば、米
国特許第４２８４５６９号参照。同様にして、Ｒ２が炭
素数２〜４を有するアルコキシであるとき、新規な式Ｉ
Ｉのベンゾフランが製造される。これらの中間体は、対
応する４，９−ジメトキシフロクロモンの製造に関して
米国特許第４２８４５６９号に記載された方法により、
式ＶＩの新規な抗アテローム性動脈硬化症４，９−ジ−
（炭素数２〜４）アルコキシ−フロクロモンの製造に有
用である。 さらに、アテローム性動脈硬化症の治療および予防にお
ける式ＶＩの新規な４，９−ジ−（炭素数２〜４）アル
コキシ−フロクロモンの利用法は、米国特許第４２８４
５６９号に記載されている対応する４，９−ジメトキシ
化合物の場合と同様である。したがって、これらの新規
な式ＶＩの化合物の製造および薬理学的利用の方法につ
いては、米国特許第４２８４５６９号に記載された抗ア
テローム性動脈硬化症４，９−ジメトキシフロクロモン
の製造および利用法を参照することができる。これらの
新規な式ＶＩの化合物の中では、４，９−ジエトキシフ
ロクロモンが好ましい。
【００１０】前記製造方法は、後記のチャートを参考に
することによってよりよく理解できる。これらのチャー
トにおいて、Ｒ１は水素または炭素数１〜４を有するア
ルコキシである。また、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１
３は前記と同じである。Ｒ１１は、（ａ）水素、（ｂ）
炭素数１〜８を有するアルキル、（ｃ）炭素数２〜８を
有するアルコキシメチル、（ｄ）炭素数２〜８を有する
アルキルチオアルキル、（ｅ）トリフルオロメチル、（
ｆ）フェノキシメチル、（ｇ）フェニルチオメチル、（
ｈ）フェノキシメチルまたはフェニルチオメチル、（い
ずれも、所望により、１つの塩素、フッ素、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜３を有するアルキルまたは炭素数
１〜３を有するアルコキシで置換されていてもよい）、
または、（ｉ）炭素数３〜１０を有するシクロアルキル
、である。
することによってよりよく理解できる。これらのチャー
トにおいて、Ｒ１は水素または炭素数１〜４を有するア
ルコキシである。また、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１
３は前記と同じである。Ｒ１１は、（ａ）水素、（ｂ）
炭素数１〜８を有するアルキル、（ｃ）炭素数２〜８を
有するアルコキシメチル、（ｄ）炭素数２〜８を有する
アルキルチオアルキル、（ｅ）トリフルオロメチル、（
ｆ）フェノキシメチル、（ｇ）フェニルチオメチル、（
ｈ）フェノキシメチルまたはフェニルチオメチル、（い
ずれも、所望により、１つの塩素、フッ素、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜３を有するアルキルまたは炭素数
１〜３を有するアルコキシで置換されていてもよい）、
または、（ｉ）炭素数３〜１０を有するシクロアルキル
、である。
【００１１】本明細書において、炭化水素基に付した「
炭素数ｉ〜ｊ」なる語はその炭化水素基が最小ｉ個から
最大ｊ個までの炭素原子を有していることを示しており
、それらの範囲の炭素数のもの全てを含む意味であり、
例えば、炭素数１〜３のアルキルはメチル、エチル、プ
ロピルおよびイソプロピルを含める意味である。
炭素数ｉ〜ｊ」なる語はその炭化水素基が最小ｉ個から
最大ｊ個までの炭素原子を有していることを示しており
、それらの範囲の炭素数のもの全てを含む意味であり、
例えば、炭素数１〜３のアルキルはメチル、エチル、プ
ロピルおよびイソプロピルを含める意味である。
【００１２】チャートに関して、チャートＡは、公知の
式ＸＸＩの化合物を新規な式ＸＸＶの２，３−ジヒドロ
−ベンゾフランに変換する方法を示しており、これを、
ついで還元し、デスメトキシケリンおよびその他のケリ
ン類似体の製造に用いる公知の式ＸＸＶＩのベンゾフラ
ン中間体を得る。さらにチャートＡに関して、ピロガロ
ールを、まず、ガイスマン，ティ・エイら（Ｇｅｉｓｓ
ｍａｎｎ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３：５７〜６５（１９５１））に
より記載された方法によってクロロアセトニトリルで処
理し、式ＸＸＩＩのトリアセテートに変換する。ついで
、水素雰囲気下で金属触媒を用い、式ＸＸＩＩの化合物
より式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。例えば、パラジウム
−炭素触媒のような通常の金属触媒が用いられる。該変
換は、ダン，オーら（Ｄａｎｎ，Ｏ．ａｎｄ Ｚｅｌｌ
ｅｒ，Ｈ．Ｇ．，Ｂｅｒ．９３：２８〜２９（１９６０
））により記載されている。
式ＸＸＩの化合物を新規な式ＸＸＶの２，３−ジヒドロ
−ベンゾフランに変換する方法を示しており、これを、
ついで還元し、デスメトキシケリンおよびその他のケリ
ン類似体の製造に用いる公知の式ＸＸＶＩのベンゾフラ
ン中間体を得る。さらにチャートＡに関して、ピロガロ
ールを、まず、ガイスマン，ティ・エイら（Ｇｅｉｓｓ
ｍａｎｎ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３：５７〜６５（１９５１））に
より記載された方法によってクロロアセトニトリルで処
理し、式ＸＸＩＩのトリアセテートに変換する。ついで
、水素雰囲気下で金属触媒を用い、式ＸＸＩＩの化合物
より式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。例えば、パラジウム
−炭素触媒のような通常の金属触媒が用いられる。該変
換は、ダン，オーら（Ｄａｎｎ，Ｏ．ａｎｄ Ｚｅｌｌ
ｅｒ，Ｈ．Ｇ．，Ｂｅｒ．９３：２８〜２９（１９６０
））により記載されている。
【００１３】その後、式ＸＸＩＩＩの化合物にフリース
転位を行ない、式ＸＸＩＶのジヒドロキシケトンを得る
。この方法においては、式ＸＸＩＩＩの化合物を三塩化
アルミニウムおよびニトロベンゼンの混合液で処理する
。ついで、式ＸＸＩＶの化合物をヨウ化アルキルで処理
することにより、選択的に炭素数１〜４を有するアルキ
ル化を行ない、式ＸＸＶの化合物を得る。この反応中に
伴う脱アルコキシル化はいずれも、臭化水素酸で処理す
ることによって逆転できる。ついで、この新規な式ＸＸ
Ｖの化合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベン
ゾキノン（ＤＤＱ）を用いて脱水素化する。リン・ワイ
・ワイら（Ｌｉｎｎ，Ｙ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，７９９（１９７
９））を参照。このようにして製造された式ＸＸＶＩの
化合物は、ケリンの類似体、とりわけ４−デスメトキシ
ケリンの合成において非常に有用な中間体である。例え
ば、Ｒ２がメチルである式ＸＸＶＩの化合物からのかか
る類似体の合成については米国特許第４２８４５６９号
に記載されている。
転位を行ない、式ＸＸＩＶのジヒドロキシケトンを得る
。この方法においては、式ＸＸＩＩＩの化合物を三塩化
アルミニウムおよびニトロベンゼンの混合液で処理する
。ついで、式ＸＸＩＶの化合物をヨウ化アルキルで処理
することにより、選択的に炭素数１〜４を有するアルキ
ル化を行ない、式ＸＸＶの化合物を得る。この反応中に
伴う脱アルコキシル化はいずれも、臭化水素酸で処理す
ることによって逆転できる。ついで、この新規な式ＸＸ
Ｖの化合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベン
ゾキノン（ＤＤＱ）を用いて脱水素化する。リン・ワイ
・ワイら（Ｌｉｎｎ，Ｙ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，７９９（１９７
９））を参照。このようにして製造された式ＸＸＶＩの
化合物は、ケリンの類似体、とりわけ４−デスメトキシ
ケリンの合成において非常に有用な中間体である。例え
ば、Ｒ２がメチルである式ＸＸＶＩの化合物からのかか
る類似体の合成については米国特許第４２８４５６９号
に記載されている。
【００１４】チャートＢはチャートＡにおいて式ＸＸＶ
Ｉの化合物として製造された式ＸＸＸＩの化合物のパラ
−アルコキシル化の方法を示している。このメトキシル
化は、４位の炭素に導入されるアルコキシ基に相当する
炭素数１〜４を有するアルカノール溶媒中で酸化剤の使
用により進行する。Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６また
はＰｂ（ＯＡｃ）４を酸化剤として用いることができる
。ブラザー，エイ・イーら（Ｂｒｏｔｈｅｒ，Ａ．Ｅ．
，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，３
５：９〜１０（１９５２））の記載を参照。別法として
、硝酸タリウム（ＩＩＩ）を酸化剤として用いることが
できる。テイラー，イー・シー（Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ
．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ．，４１：２８２（
１９７０））の記載を参照。後者の場合、反応混合液を
約−２５℃で３０分間保持しながら、酸化剤を１５分を
要して加え、ついで、１〜２分加熱することにより、最
大の収率が得られる。
Ｉの化合物として製造された式ＸＸＸＩの化合物のパラ
−アルコキシル化の方法を示している。このメトキシル
化は、４位の炭素に導入されるアルコキシ基に相当する
炭素数１〜４を有するアルカノール溶媒中で酸化剤の使
用により進行する。Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６また
はＰｂ（ＯＡｃ）４を酸化剤として用いることができる
。ブラザー，エイ・イーら（Ｂｒｏｔｈｅｒ，Ａ．Ｅ．
，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，３
５：９〜１０（１９５２））の記載を参照。別法として
、硝酸タリウム（ＩＩＩ）を酸化剤として用いることが
できる。テイラー，イー・シー（Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ
．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ．，４１：２８２（
１９７０））の記載を参照。後者の場合、反応混合液を
約−２５℃で３０分間保持しながら、酸化剤を１５分を
要して加え、ついで、１〜２分加熱することにより、最
大の収率が得られる。
【００１５】チャートＣは、チャートＡの式ＸＸＶＩの
化合物またはチャートＢの式ＸＸＸＩＩの化合物として
得られる式ＸＬＩの化合物をケリン、４−デスメトキシ
ケリンまたはそれらの類似体に変換させる方法を示した
ものである。例えば、チャートＣの方法は米国特許第４
２８４５６９号により公知であり、該特許のチャートＡ
は種々の式ＸＬＩＩおよびＸＬＩＩＩの化合物の式ＸＬ
Ｉの出発物質からの合成を記載している。したがって、
本明細書におけるチャートは前記の新規方法および化合
物の製法および使用を示している。
化合物またはチャートＢの式ＸＸＸＩＩの化合物として
得られる式ＸＬＩの化合物をケリン、４−デスメトキシ
ケリンまたはそれらの類似体に変換させる方法を示した
ものである。例えば、チャートＣの方法は米国特許第４
２８４５６９号により公知であり、該特許のチャートＡ
は種々の式ＸＬＩＩおよびＸＬＩＩＩの化合物の式ＸＬ
Ｉの出発物質からの合成を記載している。したがって、
本明細書におけるチャートは前記の新規方法および化合
物の製法および使用を示している。
【００１６】
【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。 例１ ３，６，７−ベンゾフラントリオール三酢酸塩（式ＸＸ
ＩＩ）チャートＡを参照。乾燥塩化亜鉛３８ｇをピロガ
ロール（式ＸＸＩ）３５ｇを加える。これらの固形物に
窒素雰囲気下でジエチルエーテルおよびクロロアセトニ
トリル１８ｍｌを加える。ついで、得られた混合液を撹
拌し、０℃まで冷却させる。ついで、塩化水素ガスを該
反応混合液に３０分間吹き込み、該混合液を撹拌しなが
ら１２時間かけて徐々に室温まで昇温させる。その後、
二層の該混合液を０℃まで冷却し、該エーテル層をデカ
ントする。さらにジエチルエーテル１００ｍｌを加えて
撹拌し、デカントする。得られた残留液に水２５０ｍｌ
を加え、ついで該混合水溶液を３０分間還流して均一な
溶液を得る。ついで、該溶液を４℃まで冷却し、濾過し
、赤褐色固体のα−クロロガロアセトフェノン２４．５
ｇを得る。該固体はそれ以上は精製をせずに、酢酸ナト
リウム２４．５ｇを含有するエタノール３００ｍｌ中に
溶解する。５時間還流したのち、得られた混合液を乾燥
し、無水酢酸１５０ｍｌおよびピリジン７５ｍｌで処理
する。ついで、得られた混合液を室温にて１２時間撹拌
し、氷水７００ｍｌ中にデカントし、ついで１時間撹拌
する。ついで得られた沈澱を濾取し、水洗し、ついで風
乾する。その後、濾液を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。ついで、該有機層を炭酸水素ナトリウムの
飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮させて残渣を得る。シリカゲル１．３ｋｇ上でクロ
マトグラフィーに付し、４０％酢酸エチル−スケリソル
ブ（ＳｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅＢ）酢酸エチルで溶出させ
、精製した白色固体の生成物２７．７５ｇを得る。融点
９９〜１１０℃。
説明する。 例１ ３，６，７−ベンゾフラントリオール三酢酸塩（式ＸＸ
ＩＩ）チャートＡを参照。乾燥塩化亜鉛３８ｇをピロガ
ロール（式ＸＸＩ）３５ｇを加える。これらの固形物に
窒素雰囲気下でジエチルエーテルおよびクロロアセトニ
トリル１８ｍｌを加える。ついで、得られた混合液を撹
拌し、０℃まで冷却させる。ついで、塩化水素ガスを該
反応混合液に３０分間吹き込み、該混合液を撹拌しなが
ら１２時間かけて徐々に室温まで昇温させる。その後、
二層の該混合液を０℃まで冷却し、該エーテル層をデカ
ントする。さらにジエチルエーテル１００ｍｌを加えて
撹拌し、デカントする。得られた残留液に水２５０ｍｌ
を加え、ついで該混合水溶液を３０分間還流して均一な
溶液を得る。ついで、該溶液を４℃まで冷却し、濾過し
、赤褐色固体のα−クロロガロアセトフェノン２４．５
ｇを得る。該固体はそれ以上は精製をせずに、酢酸ナト
リウム２４．５ｇを含有するエタノール３００ｍｌ中に
溶解する。５時間還流したのち、得られた混合液を乾燥
し、無水酢酸１５０ｍｌおよびピリジン７５ｍｌで処理
する。ついで、得られた混合液を室温にて１２時間撹拌
し、氷水７００ｍｌ中にデカントし、ついで１時間撹拌
する。ついで得られた沈澱を濾取し、水洗し、ついで風
乾する。その後、濾液を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。ついで、該有機層を炭酸水素ナトリウムの
飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮させて残渣を得る。シリカゲル１．３ｋｇ上でクロ
マトグラフィーに付し、４０％酢酸エチル−スケリソル
ブ（ＳｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅＢ）酢酸エチルで溶出させ
、精製した白色固体の生成物２７．７５ｇを得る。融点
９９〜１１０℃。
【００１７】例２
２，３−ジヒドロ−６，７−ベンゾフラジオール二酢酸
塩（式ＸＸＩＩＩ） 酢酸エチル２５０ｍｌ中、例１の標記生成物５０ｇの混
合液を乾燥酢酸カリウム７．５ｇおよび１０％パラジウ
ム−炭素触媒７．５ｇで処理する。ついで、該反応混合
液を６５℃にて２時間水素添加し、室温まで冷却し、ケ
イソウ土に通して濾過する。ついで、得られた濾液を減
圧下で濃縮し、固体を得る。酢酸エチル−スケリソルブ
Ｂ（１：１）２５０ｍｌより再結晶させ、精製した標記
化合物３３．６５ｇを白色固体として得る。融点１１４
〜１１５℃。 ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄
層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値：０．３１。ＩＲ
吸収：１７６５、１６２５、１６１０、１４９０、１４
６５、１３７５、１２２５、１２１０、１１８０および
１０３５ｃｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．０５、６．６２、
４．６４、３．２１、２．２５および２．２３δ。
塩（式ＸＸＩＩＩ） 酢酸エチル２５０ｍｌ中、例１の標記生成物５０ｇの混
合液を乾燥酢酸カリウム７．５ｇおよび１０％パラジウ
ム−炭素触媒７．５ｇで処理する。ついで、該反応混合
液を６５℃にて２時間水素添加し、室温まで冷却し、ケ
イソウ土に通して濾過する。ついで、得られた濾液を減
圧下で濃縮し、固体を得る。酢酸エチル−スケリソルブ
Ｂ（１：１）２５０ｍｌより再結晶させ、精製した標記
化合物３３．６５ｇを白色固体として得る。融点１１４
〜１１５℃。 ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄
層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値：０．３１。ＩＲ
吸収：１７６５、１６２５、１６１０、１４９０、１４
６５、１３７５、１２２５、１２１０、１１８０および
１０３５ｃｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．０５、６．６２、
４．６４、３．２１、２．２５および２．２３δ。
【００１８】例３
１−（２，３−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−５−
ベンゾフラニル）エタノン （式ＸＸＩＶ） チャートＡを参照。例２の標記生成物９．５０ｇ、ニト
ロベンゼン１００ｍｌおよび三塩化アルミニウム６．３
６ｇの混合液を６０℃にて９０分間加熱する。室温まで
冷却させたのち、該反応混合液を氷上に注ぎ、２Ｎ塩酸
１００ｍｌを加え、さらに水３００ｍｌを加える。３時
間撹拌したのちに、酢酸エチルで抽出する。ついで、該
有機層を分離して５％水酸化ナトリウム溶液で洗滌し、
ついで該水層を２Ｎ塩酸５００ｍｌ中に注ぎ、沈澱を得
る。ついで、酢酸エチルを加え、沈澱を水層より分離す
る。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮して標記化合物６．３５ｇを褐色固体として得る。酢
酸エチルより再結晶させ、精製した結晶生成物を得る。 融点１９０〜１９０．５℃。トリクロロメタン中５％酢
酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーにおけるＲｆ値：０．２５。ＩＲ吸収：３４６０、３
２００、１６４５、１６０５、１４９０、１４４５、１
３６５、１３２０、１２５５および１０５５ｃｍ−１。 ＮＭＲ吸収：７．１５、４．７０、３．１８および２．
５２δ。
ベンゾフラニル）エタノン （式ＸＸＩＶ） チャートＡを参照。例２の標記生成物９．５０ｇ、ニト
ロベンゼン１００ｍｌおよび三塩化アルミニウム６．３
６ｇの混合液を６０℃にて９０分間加熱する。室温まで
冷却させたのち、該反応混合液を氷上に注ぎ、２Ｎ塩酸
１００ｍｌを加え、さらに水３００ｍｌを加える。３時
間撹拌したのちに、酢酸エチルで抽出する。ついで、該
有機層を分離して５％水酸化ナトリウム溶液で洗滌し、
ついで該水層を２Ｎ塩酸５００ｍｌ中に注ぎ、沈澱を得
る。ついで、酢酸エチルを加え、沈澱を水層より分離す
る。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮して標記化合物６．３５ｇを褐色固体として得る。酢
酸エチルより再結晶させ、精製した結晶生成物を得る。 融点１９０〜１９０．５℃。トリクロロメタン中５％酢
酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーにおけるＲｆ値：０．２５。ＩＲ吸収：３４６０、３
２００、１６４５、１６０５、１４９０、１４４５、１
３６５、１３２０、１２５５および１０５５ｃｍ−１。 ＮＭＲ吸収：７．１５、４．７０、３．１８および２．
５２δ。
【００１９】例４
１−（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メトキ
シ−５−ベンゾフラニル）−エタノン（式ＸＸＶ：Ｒ２
はメチル）チャートＡを参照。例３の標記生成物５．９
ｇ、炭酸カリウム１２ｇおよびヨウ化メチル２５ｍｌの
混合液を還流下、アセトンの存在下で１８時間加熱する
。室温まで冷却させ、炭酸カリウムを濾去したのち、得
られた混合液を減圧下で濃縮させて黄色油状物を得る。 ついで、該油状物をトリクロロメタンに溶解し、臭化水
素酸で処理し、２時間還流する。室温まで冷却し、減圧
下で濃縮させたのちに、トリクロロメタン中５％酢酸エ
チルを溶出液としてクロマトグラフィーに付し、精製し
た標記生成物６．０ｇを得る。融点９５〜９７℃。トリ
クロロメタン中５％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル
薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値：０．５。ＩＲ
吸収：２７００、１６３０、１６１５、１４３０、１４
０５、１３６５、１３３０、１２９０および１０６０ｃ
ｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．３、６．４８、３．９および
３．１５δ。
シ−５−ベンゾフラニル）−エタノン（式ＸＸＶ：Ｒ２
はメチル）チャートＡを参照。例３の標記生成物５．９
ｇ、炭酸カリウム１２ｇおよびヨウ化メチル２５ｍｌの
混合液を還流下、アセトンの存在下で１８時間加熱する
。室温まで冷却させ、炭酸カリウムを濾去したのち、得
られた混合液を減圧下で濃縮させて黄色油状物を得る。 ついで、該油状物をトリクロロメタンに溶解し、臭化水
素酸で処理し、２時間還流する。室温まで冷却し、減圧
下で濃縮させたのちに、トリクロロメタン中５％酢酸エ
チルを溶出液としてクロマトグラフィーに付し、精製し
た標記生成物６．０ｇを得る。融点９５〜９７℃。トリ
クロロメタン中５％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル
薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値：０．５。ＩＲ
吸収：２７００、１６３０、１６１５、１４３０、１４
０５、１３６５、１３３０、１２９０および１０６０ｃ
ｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．３、６．４８、３．９および
３．１５δ。
【００２０】例５
１−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−ベンゾフラ
ニル）−エタノン（式ＸＸＶＩ：Ｒ２はメチル）チャー
トＡを参照。ジオキサン中、例４の標記生成物１２．１
ｇの溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾ
キノン（ＤＤＱ）１７．８ｇを加える。ついで、得られ
た黒色溶液を還流下で２時間撹拌する。室温まで冷却さ
せると、沈澱が生成する。ついで、該反応混合液を濾過
し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗滌する。つ
いで、濾液を濃縮して残渣を得、該残渣をシリカゲル７
００ｇ上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
で溶出させる。精製した標記生成物が油状物５．５ｇと
して得られ、これは自然に結晶化する。酢酸エチル−ヘ
キサン（１：５）より再結晶させて標記精製生成物を得
る。 融点６１．２〜６３．５℃。ヘキサン中２５％酢酸エチ
ルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフィーにお
けるＲｆ値：０．３１。ＩＲ吸収：３１４０、３１１０
、２７２０、１６３５、１０２５、１５４５、１３２０
、１３００、１２７５および１０５０ｃｍ−１。ＮＭＲ
吸収：７．７８、７．６５、４．２１および２．７１δ
。
ニル）−エタノン（式ＸＸＶＩ：Ｒ２はメチル）チャー
トＡを参照。ジオキサン中、例４の標記生成物１２．１
ｇの溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾ
キノン（ＤＤＱ）１７．８ｇを加える。ついで、得られ
た黒色溶液を還流下で２時間撹拌する。室温まで冷却さ
せると、沈澱が生成する。ついで、該反応混合液を濾過
し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗滌する。つ
いで、濾液を濃縮して残渣を得、該残渣をシリカゲル７
００ｇ上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
で溶出させる。精製した標記生成物が油状物５．５ｇと
して得られ、これは自然に結晶化する。酢酸エチル−ヘ
キサン（１：５）より再結晶させて標記精製生成物を得
る。 融点６１．２〜６３．５℃。ヘキサン中２５％酢酸エチ
ルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフィーにお
けるＲｆ値：０．３１。ＩＲ吸収：３１４０、３１１０
、２７２０、１６３５、１０２５、１５４５、１３２０
、１３００、１２７５および１０５０ｃｍ−１。ＮＭＲ
吸収：７．７８、７．６５、４．２１および２．７１δ
。
【００２１】例６
１−（６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベン
ゾフラニル）−エタノン（式ＸＸＸＩＩ：Ｒ２およびＲ
３はいずれもメチル） チャートＢを参照。Ａ．例５の標記生成物１００ｍｇを
メタノール４ｍｌに加え、−２５℃に冷却する。得られ
た不均質混合液に、硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物（
Ｔｌ（ＯＮＯ２）３・３Ｈ２Ｏ）２５０ｍｇのメタノー
ル７ｍｌ溶液を約１５分かけて滴下する。ついで、得ら
れた混合液を−２５℃にて３０分間撹拌し、ついで１〜
２分間加熱還流させる。その後、該反応液を炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出する。該エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ヘキサン中１％酢酸
エチルに該油状物を溶解し、１２時間０℃で冷却させて
結晶化させる。得られた結晶を濾取して標記の精製生成
物７０ｍｇを得る。融点９８〜９９℃。ヘキサン−酢酸
エチル（１：１）を溶媒としたシリカゲル薄層クロマト
グラフィーにおけるＲｆ値：０．６。ＩＲ吸収：２９５
５、２９３０、２９２６、２８６８、１６２９、１６１
９、１５８７、１４７１、１４５２、１４４４、１４２
５、１３８２、１３６４、１３０３、１２６７、１１５
１、１０７９、１０６１および７５５ｃｍ−１。ＮＭＲ
吸収：７．５、６．９、４．１５、４．０５および２．
７δ。
ゾフラニル）−エタノン（式ＸＸＸＩＩ：Ｒ２およびＲ
３はいずれもメチル） チャートＢを参照。Ａ．例５の標記生成物１００ｍｇを
メタノール４ｍｌに加え、−２５℃に冷却する。得られ
た不均質混合液に、硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物（
Ｔｌ（ＯＮＯ２）３・３Ｈ２Ｏ）２５０ｍｇのメタノー
ル７ｍｌ溶液を約１５分かけて滴下する。ついで、得ら
れた混合液を−２５℃にて３０分間撹拌し、ついで１〜
２分間加熱還流させる。その後、該反応液を炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出する。該エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ヘキサン中１％酢酸
エチルに該油状物を溶解し、１２時間０℃で冷却させて
結晶化させる。得られた結晶を濾取して標記の精製生成
物７０ｍｇを得る。融点９８〜９９℃。ヘキサン−酢酸
エチル（１：１）を溶媒としたシリカゲル薄層クロマト
グラフィーにおけるＲｆ値：０．６。ＩＲ吸収：２９５
５、２９３０、２９２６、２８６８、１６２９、１６１
９、１５８７、１４７１、１４５２、１４４４、１４２
５、１３８２、１３６４、１３０３、１２６７、１１５
１、１０７９、１０６１および７５５ｃｍ−１。ＮＭＲ
吸収：７．５、６．９、４．１５、４．０５および２．
７δ。
【００２２】Ｂ．別法として、メタノール６ｍｌに加え
、０℃に冷却した四酢酸鉛２００ｍｇを用いることによ
っても標記生成物が製造される。得られた溶液に、メタ
ノール５ｍｌ中、例５の標記生成物１００ｍｇを滴下す
る。ついで、得られた混合液を０℃にて８０分間撹拌し
、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぐ。エーテル
で抽出したのちに、該エーテル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ついで
、該粗製固体をメタノールに溶解し、還流下で１時間加
熱する。室温まで冷却させたのちに、該溶媒を減圧除去
し、ヘキサン中１％酢酸エチルより晶出させて標記の精
製生成物７０ｍｇを得る。融点９８〜１００℃。
、０℃に冷却した四酢酸鉛２００ｍｇを用いることによ
っても標記生成物が製造される。得られた溶液に、メタ
ノール５ｍｌ中、例５の標記生成物１００ｍｇを滴下す
る。ついで、得られた混合液を０℃にて８０分間撹拌し
、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぐ。エーテル
で抽出したのちに、該エーテル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ついで
、該粗製固体をメタノールに溶解し、還流下で１時間加
熱する。室温まで冷却させたのちに、該溶媒を減圧除去
し、ヘキサン中１％酢酸エチルより晶出させて標記の精
製生成物７０ｍｇを得る。融点９８〜１００℃。
【００２３】例７
７−メチルチオメチル−７−メトキシ−９−エトキシ−
フロクロモン（式ＸＬＩＩＩ：Ｒ１はメチル、Ｒ２はエ
チル、Ｒ１２はメチルチオメチルおよびＲ１３は水素）
チャートＡ、チャートＢおよびチャートＣを参照。 Ａ．例３の標記生成物５．９ｇ、炭酸カリウム１２ｇお
よびヨウ化メチル２８ｍｌの混合液を、還流下、アセト
ンの存在下で加熱する。室温まで冷却させ、炭酸カリウ
ムを濾去したのち、得られた混合液を減圧下で濃縮する
。ついで、残渣をトリクロロメタンに溶解し、臭化水素
酸で処理し、２時間還流させる。室温まで冷却し、減圧
下にて濃縮させたのちに、クロマトグラフィーに付し、
トリクロロメタン中５％酢酸エチルで溶出させて式ＸＸ
Ｖの生成物６．０ｇを得る。 Ｂ．ジオキサン中前記Ａ項の生成物１２ｇの溶液に、２
，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤ
Ｑ）１７．８ｇを加える。ついで、得られた黒色溶液を
還流下で２時間撹拌する。室温まで冷却させると、沈澱
が生成する。該反応混合液を濾過し、フィルターケーキ
をジクロロメタンで洗滌する。ついで、該濾液を濃縮さ
せて残渣を得、該残渣をシリカゲル７００ｇ上でクロマ
トグラフィーに付してジクロロメタンで溶出させ、式Ｘ
ＸＶＩの生成物、１−（６−ヒドロキシ−７−エトキシ
−５−ベンゾフラニル）−エタノンを得る。
フロクロモン（式ＸＬＩＩＩ：Ｒ１はメチル、Ｒ２はエ
チル、Ｒ１２はメチルチオメチルおよびＲ１３は水素）
チャートＡ、チャートＢおよびチャートＣを参照。 Ａ．例３の標記生成物５．９ｇ、炭酸カリウム１２ｇお
よびヨウ化メチル２８ｍｌの混合液を、還流下、アセト
ンの存在下で加熱する。室温まで冷却させ、炭酸カリウ
ムを濾去したのち、得られた混合液を減圧下で濃縮する
。ついで、残渣をトリクロロメタンに溶解し、臭化水素
酸で処理し、２時間還流させる。室温まで冷却し、減圧
下にて濃縮させたのちに、クロマトグラフィーに付し、
トリクロロメタン中５％酢酸エチルで溶出させて式ＸＸ
Ｖの生成物６．０ｇを得る。 Ｂ．ジオキサン中前記Ａ項の生成物１２ｇの溶液に、２
，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤ
Ｑ）１７．８ｇを加える。ついで、得られた黒色溶液を
還流下で２時間撹拌する。室温まで冷却させると、沈澱
が生成する。該反応混合液を濾過し、フィルターケーキ
をジクロロメタンで洗滌する。ついで、該濾液を濃縮さ
せて残渣を得、該残渣をシリカゲル７００ｇ上でクロマ
トグラフィーに付してジクロロメタンで溶出させ、式Ｘ
ＸＶＩの生成物、１−（６−ヒドロキシ−７−エトキシ
−５−ベンゾフラニル）−エタノンを得る。
【００２４】Ｃ．前記Ｂ項の式ＸＸＶＩの生成物１００
ｍｇをメタノール４ｍｌに加え、−２５℃まで冷却させ
る。得られた混合液に、硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和
物（Ｔｌ（ＯＮＯ２）３・３Ｈ２Ｏ）２５０ｍｇのメタ
ノール７ｍｌ溶液を約１５分間かけて滴下する。ついで
、得られた混合液を−２５℃にて３０分間撹拌し、１〜
２分間加熱還流させる。ついで、該反応液を炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出する。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮させて、式ＸＸＸＩＩの生成物、１−（６−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−７−エトキシ−５−ベンゾフ
ラニル）−エタノンを得る。 Ｄ．水素化ナトリウム（５０％油中分散）２０．１ｇお
よびテトラヒドロフラン（水素化アルミニウムリチウム
より新たに蒸留されたもの）２０ｍｌを窒素雰囲気下で
合してスラリー状とし、これに前記Ｃ項の生成物５６ｇ
、２−（メチルチオ）−酢酸エチル２６．４ｇおよび乾
燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合液を滴下する。滴
下が完了したのち（１．５時間）、該反応混合液を蒸気
浴上にて１５分間加熱し、その後、室温まで冷却させる
。そこで氷水３００ｍｌを注意して加えることにより、
過剰の水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル
６００ｍｌで洗滌して水層を得、これをメタノール１０
０ｍｌおよび濃塩酸７５ｍｌで希釈する。ついで、該混
合液を４５分間還流させ、室温まで冷却させる。塩化メ
チレン６００ｍｌで抽出し、該有機抽出液を乾燥し、減
圧下で濃縮して標記の精製生成物を得る。
ｍｇをメタノール４ｍｌに加え、−２５℃まで冷却させ
る。得られた混合液に、硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和
物（Ｔｌ（ＯＮＯ２）３・３Ｈ２Ｏ）２５０ｍｇのメタ
ノール７ｍｌ溶液を約１５分間かけて滴下する。ついで
、得られた混合液を−２５℃にて３０分間撹拌し、１〜
２分間加熱還流させる。ついで、該反応液を炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出する。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮させて、式ＸＸＸＩＩの生成物、１−（６−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−７−エトキシ−５−ベンゾフ
ラニル）−エタノンを得る。 Ｄ．水素化ナトリウム（５０％油中分散）２０．１ｇお
よびテトラヒドロフラン（水素化アルミニウムリチウム
より新たに蒸留されたもの）２０ｍｌを窒素雰囲気下で
合してスラリー状とし、これに前記Ｃ項の生成物５６ｇ
、２−（メチルチオ）−酢酸エチル２６．４ｇおよび乾
燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合液を滴下する。滴
下が完了したのち（１．５時間）、該反応混合液を蒸気
浴上にて１５分間加熱し、その後、室温まで冷却させる
。そこで氷水３００ｍｌを注意して加えることにより、
過剰の水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル
６００ｍｌで洗滌して水層を得、これをメタノール１０
０ｍｌおよび濃塩酸７５ｍｌで希釈する。ついで、該混
合液を４５分間還流させ、室温まで冷却させる。塩化メ
チレン６００ｍｌで抽出し、該有機抽出液を乾燥し、減
圧下で濃縮して標記の精製生成物を得る。
【００２５】例８
７−メチルチオメチル−４−エトキシ−９−メトキシ−
フロクロモン（式ＸＬＩＩＩ：Ｒ１はエチル、Ｒ２はメ
チル、Ｒ１２はメチルチオメチルおよびＲ１３は水素）
チャートＡ、チャートＢおよびチャートＣを参照。 Ａ．例５の標記生成物１００ｍｇをエタノール４．５ｍ
ｌに加え、−２５℃まで冷却させる。得られた溶液に、
硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物（Ｔｌ（ＯＮＯ２）３
・３Ｈ２Ｏ）２５０ｍｇのエタノール８ｍｌ溶液を、約
１５分間かけて滴下する。ついで、得られた混合液を−
２５℃にて３０分間撹拌し、１〜２分間加熱還流する。 ついで、該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中
に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。該エーテル層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して式ＸＸＸ
ＩＩの生成物、１−（６−ヒドロキシ−４−エトキシ−
７−メトキシ−５−ベンゾフラニル）−エタノンを得る
。 Ｂ．水素化ナトリウム（５０％油中分散）２０．１ｇお
よびテトラヒドロフラン（水素化アルミニウムリチウム
より新たに蒸留されたもの）２０ｍｌを窒素雰囲気下で
合してスラリー状を形成させ、これに、前記Ａ項の生成
物５６ｇ、２−（メチルチオ）−酢酸エチル２６．４ｇ
および乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合液を滴下
する。滴下が完了したのちに（１．５時間）、反応混合
液を蒸気浴上にて１５分間加熱し、室温まで冷却させる
。氷水３００ｍｌを注意して加えることにより、過剰の
水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル６００
ｍｌで洗滌して水層を得、これをメタノール１００ｍｌ
および濃塩酸７５ｍｌで希釈する。ついで、該混合液を
４５分間還流させ、室温まで冷却させる。塩化メチレン
６００ｍｌで抽出し、該有機抽出液を乾燥して減圧下で
濃縮し、標記の精製生成物を得る。
フロクロモン（式ＸＬＩＩＩ：Ｒ１はエチル、Ｒ２はメ
チル、Ｒ１２はメチルチオメチルおよびＲ１３は水素）
チャートＡ、チャートＢおよびチャートＣを参照。 Ａ．例５の標記生成物１００ｍｇをエタノール４．５ｍ
ｌに加え、−２５℃まで冷却させる。得られた溶液に、
硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物（Ｔｌ（ＯＮＯ２）３
・３Ｈ２Ｏ）２５０ｍｇのエタノール８ｍｌ溶液を、約
１５分間かけて滴下する。ついで、得られた混合液を−
２５℃にて３０分間撹拌し、１〜２分間加熱還流する。 ついで、該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中
に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。該エーテル層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して式ＸＸＸ
ＩＩの生成物、１−（６−ヒドロキシ−４−エトキシ−
７−メトキシ−５−ベンゾフラニル）−エタノンを得る
。 Ｂ．水素化ナトリウム（５０％油中分散）２０．１ｇお
よびテトラヒドロフラン（水素化アルミニウムリチウム
より新たに蒸留されたもの）２０ｍｌを窒素雰囲気下で
合してスラリー状を形成させ、これに、前記Ａ項の生成
物５６ｇ、２−（メチルチオ）−酢酸エチル２６．４ｇ
および乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合液を滴下
する。滴下が完了したのちに（１．５時間）、反応混合
液を蒸気浴上にて１５分間加熱し、室温まで冷却させる
。氷水３００ｍｌを注意して加えることにより、過剰の
水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル６００
ｍｌで洗滌して水層を得、これをメタノール１００ｍｌ
および濃塩酸７５ｍｌで希釈する。ついで、該混合液を
４５分間還流させ、室温まで冷却させる。塩化メチレン
６００ｍｌで抽出し、該有機抽出液を乾燥して減圧下で
濃縮し、標記の精製生成物を得る。
【００２６】Ｃ．別法として、標記生成物は以下のよう
に製造される。 （１）４，７−ジメトキシ−７−［（メチルチオ）メチ
ル］−フロクロモン１５ｇをトリクロロメタン２５０ｍ
ｌに加える。ついで、得られた混合液に乾燥臭化水素を
暗赤色になるまで吹き込む。ついで、該反応液を４５分
間加熱還流し、室温まで冷却し、その後、水２００ｍｌ
で希釈する。ついで、該有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮して４−ヒドロキシ−７−
［（メチルチオ）メチル］−９−メトキシ−フロクロモ
ン１３．３６ｇを得る。融点１３４〜１３５℃。 （２）前記Ｃ（１）項の生成物４．０ｇをアセトン１０
０ｍｌ、ヨウ化エチル１５ｍｌおよび炭酸カリウム９ｇ
に加える。 ついで、得られた混合液を１８時間加熱還流させ、室温
まで冷却し、その後、減圧下で濃縮する。得られた固体
をトリクロロメタンで洗滌し、濾過により分離する。減
圧下で濃縮して黒色油状物を得、これをシリカゲル３０
０ｇ上で高圧液体クロマトグラフィーに付す。トリクロ
ロメタン中１０％酢酸エチルで溶出させ、標記生成物３
．０ｇを得る。融点１１２〜１１４℃。酢酸エチル中１
％メチノールを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにおけるＲｆ値：０．７８。ＩＲ吸収：３１２０
、１６５０、１６１０、１３８０、１３４０、１２１０
、１１７０および１０６５ｃｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．
６２、６．９７、６．１５、４．２１、４．２０、４．
５７および２．２１δ。
に製造される。 （１）４，７−ジメトキシ−７−［（メチルチオ）メチ
ル］−フロクロモン１５ｇをトリクロロメタン２５０ｍ
ｌに加える。ついで、得られた混合液に乾燥臭化水素を
暗赤色になるまで吹き込む。ついで、該反応液を４５分
間加熱還流し、室温まで冷却し、その後、水２００ｍｌ
で希釈する。ついで、該有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮して４−ヒドロキシ−７−
［（メチルチオ）メチル］−９−メトキシ−フロクロモ
ン１３．３６ｇを得る。融点１３４〜１３５℃。 （２）前記Ｃ（１）項の生成物４．０ｇをアセトン１０
０ｍｌ、ヨウ化エチル１５ｍｌおよび炭酸カリウム９ｇ
に加える。 ついで、得られた混合液を１８時間加熱還流させ、室温
まで冷却し、その後、減圧下で濃縮する。得られた固体
をトリクロロメタンで洗滌し、濾過により分離する。減
圧下で濃縮して黒色油状物を得、これをシリカゲル３０
０ｇ上で高圧液体クロマトグラフィーに付す。トリクロ
ロメタン中１０％酢酸エチルで溶出させ、標記生成物３
．０ｇを得る。融点１１２〜１１４℃。酢酸エチル中１
％メチノールを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにおけるＲｆ値：０．７８。ＩＲ吸収：３１２０
、１６５０、１６１０、１３８０、１３４０、１２１０
、１１７０および１０６５ｃｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．
６２、６．９７、６．１５、４．２１、４．２０、４．
５７および２．２１δ。
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
Claims (1)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキルを意味する］で
示されるベンゾフラン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/378,686 US4459420A (en) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | Pyrogallol synthesis of anti-atherogenic furochromones |
| US378686 | 1982-05-17 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58084865A Division JPS58213772A (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04352777A true JPH04352777A (ja) | 1992-12-07 |
| JPH0543703B2 JPH0543703B2 (ja) | 1993-07-02 |
Family
ID=23494127
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58084865A Granted JPS58213772A (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体の製造方法 |
| JP3210796A Granted JPH04352777A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210800A Pending JPH051071A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン |
| JP3210798A Pending JPH04352779A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210797A Pending JPH04352778A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58084865A Granted JPS58213772A (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体の製造方法 |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3210800A Pending JPH051071A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン |
| JP3210798A Pending JPH04352779A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210797A Pending JPH04352778A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4459420A (ja) |
| EP (1) | EP0094769B1 (ja) |
| JP (5) | JPS58213772A (ja) |
| DE (1) | DE3367915D1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1281325C (en) * | 1984-06-20 | 1991-03-12 | Patrice C. Belanger | Benzofuran derivatives |
| US4609739A (en) * | 1984-11-06 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Synthetic routes to benzofurans and benzothiophenes and intermediates therefor |
| US4758676A (en) * | 1984-12-07 | 1988-07-19 | The Upjohn Company | Intermediates for antiatherosclerotic furochromones |
| AU2003234733B2 (en) | 2002-04-17 | 2009-01-29 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| NZ575686A (en) | 2006-10-04 | 2012-02-24 | Bionomics Ltd | Novel chromenone potassium channel blockers and uses thereof |
| AU2007304880B9 (en) | 2006-10-04 | 2012-11-08 | Bionomics Limited | Novel benzofuran potassium channel blockers and uses thereof |
| AU2009257189B2 (en) * | 2008-06-13 | 2014-03-27 | Bionomics Limited | Novel potassium channel blockers and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2680119A (en) * | 1949-08-20 | 1954-06-01 | Smith Kline French Lab | Method for the production of khellin and related compounds |
| FR2387227A1 (fr) * | 1977-04-12 | 1978-11-10 | Delalande Sa | Nouveaux aminoalcoxy-6 benzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4284569A (en) * | 1979-02-13 | 1981-08-18 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic furochromones |
-
1982
- 1982-05-17 US US06/378,686 patent/US4459420A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-05 EP EP83302551A patent/EP0094769B1/en not_active Expired
- 1983-05-05 DE DE8383302551T patent/DE3367915D1/de not_active Expired
- 1983-05-13 JP JP58084865A patent/JPS58213772A/ja active Granted
-
1991
- 1991-08-22 JP JP3210796A patent/JPH04352777A/ja active Granted
- 1991-08-22 JP JP3210800A patent/JPH051071A/ja active Pending
- 1991-08-22 JP JP3210798A patent/JPH04352779A/ja active Pending
- 1991-08-22 JP JP3210797A patent/JPH04352778A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58213772A (ja) | 1983-12-12 |
| JPH051071A (ja) | 1993-01-08 |
| EP0094769A1 (en) | 1983-11-23 |
| US4459420A (en) | 1984-07-10 |
| DE3367915D1 (en) | 1987-01-15 |
| EP0094769B1 (en) | 1986-11-26 |
| JPH0478635B2 (ja) | 1992-12-11 |
| JPH0543703B2 (ja) | 1993-07-02 |
| JPH04352778A (ja) | 1992-12-07 |
| JPH04352779A (ja) | 1992-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Davies et al. | Scope and stereochemistry of the tandem intramolecular cyclopropanation/Cope rearrangement sequence | |
| HU180905B (en) | Process for preparing vincadifformine | |
| Macdonald et al. | A highly stereoselective synthesis of podophyllotoxin and analogues based on an intramolecular Diels-Alder reaction | |
| JPH04352777A (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 | |
| Williard et al. | Total synthesis of (.+-.)-dysidin, a marine metabolite containing an N-acyl-O-methyltetramic acid | |
| Demerson et al. | Chemistry and antiinflammatory activities of prodolic acid and related 1, 3, 4, 9-tetrahydropyrano [3, 4-b] indole-1-alkanoic acids. 1 | |
| CH669190A5 (de) | Tetrahydronaphthalinverbindungen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. | |
| Hirokazu et al. | First total synthesis of palmarumycin C6 based on double Oxa-Michael addition of 1, 8-dihydroxynaphthalene to 3-bromo-1-indenone | |
| Narasaka et al. | Asymmetric Intramolecular Ene Reaction Catalyzed by a Chiral Titanium Reagent and Synthesis of (—)‐ε‐Cadinene | |
| Frey et al. | Total synthesis of the pentacyclic diterpenoid tropone hainanolidol | |
| Kido et al. | Regioselective total synthesis of furoventalene, a marine natural benzofuran, via the. beta.-vinylbutenolide annulation | |
| FR2462429A1 (fr) | Procede pour la preparation des 7-alcoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phtalazones et de leurs intermediaires et produits ainsi obtenus | |
| Fétizon et al. | Synthetic Studies on Taxane Diterpenes. II1Preparation of a Key Intermediate: 7-exo-Benzoyloxy-9, 9-Dimethyl Bicyclo [3.3. 1] nonan-2, 4-Dione | |
| EP0041661B1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Carbacyclin-Zwischenprodukten | |
| Szemes et al. | Synthesis of indolizidinediones annelated to a furan ring | |
| Yamamoto et al. | Pyran annelation: an effective route to a tricyclic dienone | |
| JPH047346B2 (ja) | ||
| Pashkovskii et al. | Heterocyclic analogs of prostaglandins: I. Synthesis of 3-alkyl (aralkyl)-2, 5-dihydrofuran-2-ones as synthons for 11-deoxy-10-oxaprostanoids | |
| JPS6317077B2 (ja) | ||
| US4491664A (en) | Process for the production of ergot alkaloids | |
| JPH0129792B2 (ja) | ||
| Zhou et al. | Studies on a steroidal plant-growth regulator. Part 26. Stereoselective construction of the brassinolide side-chain: new practical syntheses of brassinolide analogues from hyodeoxycholic acid | |
| DE2934342C2 (ja) | ||
| EP0050492A1 (en) | 1,1-Disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-E-homo-eburnane derivatives | |
| Cossey et al. | Synthetic plant growth regulators. III. The preparation of further tricyclic helminthosporic acid analogues with gibberellin-like properties |