JPS6317077B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（） （式中、R₁及びR₂は各々、C_1-6アルキル基を
表わす）のラセミもしくは光学活性アポビンカミ
ン酸エステル誘導体及びそれらの医薬として許容
され得る酸付加塩の新規な製造方法に関する。

本発明に係る方法においては、一般式（） （式中、R₂は前述の通り）のヒドロキシ―オ
キソ―Ｅ―ホモ―エブルナンエピマーのラセミも
しくは光学活性混合物またはそれらの塩を、エピ
化した後またはエピ化せずに酸化し； 得られた一般式（） （式中、R₂は前述の通り）のラセミもしくは
光学活性ジオキソ―Ｅ―ホモ―エブルナンまたは
それらの塩を、分割した後または分割せずに、一
般式R₃―Ｏ―NH₂（式中、R₃はハロフエニルアル
キル基を表わす）のヒドロキシルアミン誘導体ま
たはそれらの塩と反応せしめ； 得られた一般式（） （式中、R₂及びR₃は前述の通り）の新規なラ
セミもしくは光学活性オキシイミノ―Ｅ―ホモ―
エブルナン誘導体またはそれらの塩を、幾何異性
体（Ｚ及びＥ異性体）に分離した後もしくは分離
せずに且つ／または分割した後もしくは分割せず
に、アルカリ試剤の存在下において一般式R₁―
OH（R₁は前述の通り）のアルコールと反応せし
め； 次いで、得られた新規な一般式（） （式中、R₁，R₂及びR₃は前述の通り）のオキ
シアミノエブルナン14―エピマーのラセミもしく
は光学活性混合物またはそれらの塩を、エピ化し
た後もしくはエピ化せずに且つ／または分割した
後、もしくは分割せずに酸の存在下において一般
式R₁―OH（式中、R₁は前述の通り）のアルコー
ルと反応させるかまたは鉱酸の稀薄水溶液と反応
させ；さらに、鉱酸の稀薄水溶液と反応せしめた
場合には、副生成物として形成される一般式
（） （式中、R₁及びR₂は前述の通り）のビンカミ
ン酸エステルを分離し；そして場合によつてはさ
らにエステル交換せしめ且つ／または脱水剤で処
理し；そして 所望ならばさらに、得られた一般式（）（式
中、R₁及びR₂は前述の通り）のラセミもしくは
光学活性アポビンカミン酸エステル誘導体をその
医薬として許容され得る酸付加塩に変換し、さら
に／または分割する。

周知の通り、アポビンカミン酸エステル、主と
してアポビンカミン酸エチルエステルは有意な血
管拡張作用を有する。

これまで知られている方法によれば、アポビン
カミン酸エステルは、有用な治療効果を有するビ
ンカミンを加水分解し；得られたビンカミン酸を
所望のエステルに変換し；該エステルを脱水して
各々のアポビンカミン酸エステルを生成すること
によつて調整される。別の方法によれば、アポビ
ンカミン酸エステルは、まず最初にビンカミンを
脱水し；得られたアポビンカミンを加水分解し；
そして得られたアポビンカミン酸を所望のエステ
ルに変換することによつて調製される。前記の２
つの方法は共にハンガリー特許明細書第163434号
に記載されている。

これらの方法は、ビンカミンをまず合成しなけ
ればならないという欠点、ならびに有用な治療効
果を有するこの化合物を然る後にさらに反応せし
めなければならず、その収率が60％以下であると
いう欠点を有する。

本発明の方法によれば、簡易な化学操作によつ
て、簡単で且つ入手し易い出発物質から、結晶し
易く且つ熱力学的に安定な新規中間体を経て、純
粋な最終生成物が収率よく得られる。

一般式（）の化合物において、R₁及びR₂は、
任意の直鎖もしくは分枝C_1-6アルキル基、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピ
ル、ｎ―ブチル、イソブチル、tert―ブチル、ｎ
―ペンチル、イソペンチル、ｎ―ヘキシル及びイ
ソヘキシル基を表わすことができる。

一般式（）の最終生成物の医薬として許容さ
れ得る酸付加塩を製造するのに適用することがで
きる酸としては、たとえば、以下の酸を挙げるこ
とができる：ハロゲン化水素酸（たとえば、塩酸
及び臭化水素酸）、硫酸及びリン酸のような鉱酸
鎖；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、修酸、グリコー
ル酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク
酸、乳酸、安息香酸及び桂皮酸のような有機カル
ボン酸類；メタンスルホン酸のようなアルキルス
ルホン酸類；ｐ―トルエンスルホン酸のようなア
リールスルホン酸類；シクロヘキシルスルホン酸
類；アスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ―アセチ
ル―アスパラギン酸、Ｎ―アセチル―グルタミン
酸等。塩の形成は、C_1-6脂肪族アルコールのよう
な不活性有機溶媒中で行なうことができる。この
場合、一般式（）にラセミもしくは光学活性化
合物を前記溶媒中に溶解せしめ、そして選ばれた
酸または該溶媒で形成されたその溶液を、わずか
に酸性（PH〜５乃至６）となるまで第１の溶液に
加える。然る後、析出した酸付加塩を、たとえ
ば、過によつて反応混合物から除去する。

一般式（）の出発物質のいくつかは新規化合
物であるが、その他はCs.Szantay，L.Szabo及び
Gy.KalausによるTetrahedron 33，1803（1977）
に記載されている。前記の新規化合物はこの文献
に開示された一般式な方法によつて調製できる。

一般式（）の出発物質は、15―エピマーの粗
混合物を、何ら精製を施さずにすぐに本発明方法
に適用することができる。しかしながら、15―エ
ピマーの粗混合物を最初にエピ化し且つある程度
精製してから、純粋なエピマーのいずれかを用い
て本発明の方法を行なうこともできる。

エピ化は、15―エピマーの粗混合物をメタノー
ルから再結晶することによつて実施できる。望ま
しくないエピマーを分離するだけでなく、その他
の不純物（出発物質、中間体、分解生成物等）を
除去するために、この手法においてもまた精製が
行なわれる。再結晶固体は、エピマーの一方から
成り、他方のエピマーは再結晶の母液から調製用
クロマトグラフイー（preparative layer
chromatogrophy）（吸着剤：シリカゲル；溶
媒：ベンゼンとメタノールとの14：３混合物）に
よつて分離することができる。

一般式（）のラセミ及び光学活性化合物は、
本発明方法において出発物質として等しく用いる
ことができる。

一般式（）の化合物は、15位のヒドロキシル
基をオキソ基に変換でき且つ分子内の他の部分に
望ましくない変化を何らおこさないような任意の
酸化剤によつて酸化することができる。このよう
な酸化剤としては、たとえば、二酸化マンガン、
セライト（Celite）上に析出せしめられた炭酸
銀、三酸化クロム等が挙げられる。二酸化マンガ
ンは出発物質の重量に基づき８乃至12倍量で用い
るのが好ましく、中でも10倍量で用いるのが有利
である。

酸化は反応条件下において不活性な任意の有機
溶媒中、たとえば、ハロゲン化炭化水素（たとえ
ば、ジクロロメタン）中で行なう。

酸化は緩和な条件下、好ましくは室温において
行なう。

反応終了後、反応体を別し、そして有機製造
化学の分野において公知の任意の方法によつて反
応混合物から得られた一般式（）の化合物を分
離する。好ましい方法においては、反応混合物を
蒸発乾固せしめることによつて生成物を分離す
る。残留分として得られた一般式（）の粗物質
は、何ら精製を施さずに本発明に係る方法の次の
工程に用いることができる。しかしながら、次の
工程に移る前に粗製中間体を精製することもでき
る。

一般式（）の化合物は、精製すべき物質の溶
解性及び結晶性に従つて、たとえば、再結晶また
は調製用クロマトグラフイーによつて精製するこ
とができる。溶媒としてはジエチルエーテルのよ
うなジアルキルエーテルを用いるのが好ましい。
一般式（）の中間体を調製用クロマトグラフイ
ーを用いて精製する場合には、吸着剤として、た
とえば、Merck PF_254+366銘柄シリカゲルを用い
ることができ、そして溶離剤としては、精製すべ
き物質の性質に応じて適当な組成の溶媒混合物を
用いることができる。溶媒としては、たとえば、
ベンゼンとメタノールとの適当な混合物を挙げる
ことができる。

一般式（）の化合物を一般式R₃―Ｏ―NH₂
のヒドロキシルアミン誘導体と反応せしめる場合
には、ヒドロキシルアミン誘導体は、塩の形態
で、たとえば塩酸塩のようなハロゲン化水素酸塩
の形態で加えるのが好ましい。ヒドロキシルアミ
ン誘導体はわずかに過剰量で加えるのが好まし
い。

オキシムの形成は有機溶媒の存在下において行
なう。この反応においては水が形成されるのみな
らず酸が遊離してくるので、反応は酸結合剤の存
在下で行なうのが好ましい。酸結合剤としては、
トリアルキルアミン、たとえば、トリエチルアミ
ンを用いるのが好ましい。また、反応中に遊離さ
れる酸と結合する溶媒として塩基性物質を用いる
こともできる。このような溶媒としては、たとえ
ば、ピリジンを挙げることができる。

オキシムの形成は、80乃至110℃のようなわず
かに高温で行なうのが好ましい。

反応混合物は有機製造化学の分野で一般に用い
られている任意の方法によつて処理することがで
きる。好ましい方法においては、溶媒を反応混合
物からたとえば、減圧蒸留によつて除去し、そし
て残留物を水で粉砕する。得られた一般式（）
の粗化合物は、幾何異性体Ｚ及びＥの混合物であ
る。次の工程においては、異性体混合物を用いる
ことができるが、最初に異性体混合物をＺ及びＥ
異性体の各々に分離した後に、得られた純粋な異
性体のいずれかを次の工程に用いることもでき
る。異性体は、異性体混合物をメタノールから再
結晶することによつて各々の異性体に分離するこ
とができる。その結果、異性体の一方が固体物質
として得られ、他方は再結晶の母液から調製用ク
ロマトグラフイーによつて分離することができ
る。この２つの異性体は、それらのRf値の差に
基づいて調製用クロマトグラフイーによつて極め
て容易に個個の異性体に分離することができる。

一般式R₃―Ｏ―NH₂のヒドロキシアミン誘導
体において、R₃はC_1-6アルキル基としては、た
とえばR₁及びR₂の定義に関連して列挙した基を
表わすことができる。R_6-14アリール基としては、
R₃はフエニル、ジフエニル、ナフチル基等のよ
うな一環式もしくは多環式（孤立もしくは縮合）
アリール基を表わすことができる。R₃によつて
表わされるC_7-20アルアルキル基は、炭素数６乃
至14である１もしくはそれ以上の一環式または多
環式（孤立もしくは縮合）アリール基ならびに直
鎖もしくは分枝C_1-6アルキル基を含むことができ
る。これらのアルアルキル基としては、たとえ
ば、ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、
フエニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチ
ル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル基等が挙
げられる。R₃によつて表わされるC_5-14シクロア
ルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル基
のような一環式もしくは多環式基を表わすことが
できる。R₃によつて表わされるアシル基は、
種々の有機カルボン酸から誘導することができ
る。これらのアシル基としては、たとえば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、バレロイル基等
のようなC_1-8脂肪族モノカルボン酸から誘導され
るアシル基；アクロイル、メタクロイル、ビニル
アセチル基等のような、炭素数８以下の不飽和モ
ノカルボン酸から誘導されるアシル基；ベンゾイ
ル、ナフトイル基等のような一環式もしくは多環
式C_6-10芳香族モノカルボン酸から誘導されるア
シル基；フエニルアセチル、フエニルプロピオニ
ル、ナフチルアセチル、ナフチルプロピオニル基
等のようなC_7-20アルアルキルカルボン酸から誘
導されるアシル基；さらに、一環式もしくは多環
式C_5-14脂環式カルボン酸から誘導されるアシル
基が挙げられる。前述のアルキル、アリール、ア
ルアルキル及びアシル基は、未置換であつてもよ
いし、あるいは１もしくはそれ以上の同一または
異なる置換基を有していてもよい。この置換基と
しては、たとえば、フツ素、塩素、臭素及びヨウ
素原子のようなハロゲン原子；メトキシ、エトキ
シ、ｎ―プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ―ブト
キシ、イソブトキシ、tert―ブトキシ基等の直鎖
または分枝C_1-16アルコキシ基；さらに、ニトロ、
アミノ、トリフルオロメチル基等が挙げられる。

一般式R₃―Ｏ―NH₂を有する試薬を使用する
のは極めて有利である。これは、この化合物の二
官能価ヒドロキシルアミンの官能基の一方が保護
されており、その結果、副反応の発生及び副生成
物の形成の危険を大幅に低減できるためである。
従つて、収率は増大し且つ通常の精製工程は部分
的にまたは完全に省略できる。さらに、このオキ
シムにより、極めて結晶化し易く且つ熱力学的に
極めて安定な一般式（）の化合物を得ることが
できるということはさらに有利である。

一般式（）の化合物は生物活性を有する新規
な物質である。

一般式（）の化合物を酸の存在下において一
般式R₁―OHのアルコールと反応させる場合に
は、濃硫酸、濃リン酸等のような鉱酸を可能な限
り最少量の水と共に用いるのが好ましい。トリク
ロロ酢酸のような強い有機酸もまた使用できる。
この反応は、異性体混合物または純粋な異性体の
いずれか一方である一般式（）の化合物を一般
式R₁―OHのアルコールと酸との混合物に溶解せ
しめ、そしてこの溶液を数時間、好ましくは0.5
乃至５時間煮沸することによつて行なう。我々の
研究によれば、この反応は一般式（）の新規な
中間体の一時的な形成を経て進行する。

一般式（）の化合物をアルカリ試薬の存在下
において一般式R₁―OHのアルコールと反応せし
める場合には、反応中に一般式（）の新規な化
合物（R₁，R₂及びR₃は前述の通り）が形成され
る。この新規な中間体は反応混合物から分離する
ことができ、そして既知の方法により確認するこ
とができる。

アルカリ試剤としては、たとえば、カリウム、
ナトリウムもしくはリチウムのようなアルカリ金
属；水素化カリウム、水素化ナトリウムもしくは
水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物：
または、カリウムアミド、ナトリウムアミドもし
くはリチウムアミドのようなアルカリ金属アミド
を用いることができる。アルカリ試剤としてアル
カリ金属を用いる場合には、一般式R₁―OHのア
ルコールを過剰量含む各々のアルカリ金属アルコ
キシドのアルコール溶液を最初に調製し、次いで
この溶液に一般式（）の化合物を溶解するのが
好ましい。

この反応は、水分が排除された条件下におい
て、この混合物を0.5乃至３時間煮沸することに
よつて行なうのが好ましい。

一般式（）の新規な化合物には生物活性があ
る。

本発明方法によれば、一般式（）の新規な化
合物が14―エピマーの混合物として得られる。こ
のエピマー混合物は、合成の次の工程において直
接使用できるが、所望ならば、最初に個々のエピ
マーに分離してから、次の工程を純粋なエピマー
のいずれかを用いて行なうこともできる。

然る後、一般式（）のエピマーの混合物もし
くは個々のエピマーのいずれかを、酸の存在下に
おいて一般式R₁―OHのアルコールと反応せしめ
る。反応条件は、酸の存在下における一般式
（）の化合物と一般式R₁―OHのアルコールと
の反応に関して前に述べたものと同一である。

一般式（）の新規化合物を酸の稀薄水溶液で
処理する場合にはまた、目的とする一般式（）
のアポビンカミン酸エステルの他に一般式（）
（式中、R₁及びR₂は前述の通り）のビンカミン酸
エステルが形成される。一般式（）と（）の
化合物は分別結晶によつて各々の化合物に分離す
ることができる。

所望ならば、分離された一般式（）の化合物
を公知の方法でエステル変換せしめ、さらに／ま
たは既知の脱水工程を行なうことによつて各々の
アポビンカミン酸エステルを得ることができる。

本発明に係る別の方法によれば、一般式（）
の新規化合物はまた、一般式（）の化合物を、
１乃至20、好ましくは６乃至10モル当量の酸の存
在下において60乃至80℃で５乃至10分間、一般式
R₁―OHのアルコールと反応せしめることによつ
て調製することができる。これより多量の酸、こ
れより高い温度及びこれより長い反応時間を用い
ると、一般式（）の化合物は徐々に一般式
（）の化合物に変換される。

一般式（）の化合物は、その遊離塩基を適当
な酸（たとえば、前述の酸）と反応せしめること
によつて、医薬として許容され得るそれらの酸付
加塩に変換することができる。

本発明の方法は一般式（）のラセミ及び光学
活性化合物の製造に適用することができる。一般
式（）のラセミ化合物が得られた時には、それ
らはそれ自体既知の方法によつて分割することも
できる。前記方法において得られた中間体のいず
れも分割することができ、必要とされる光学活性
物質を用いて該方法の次の工程を行なうことがで
きる。

元素分析の結果、ならびにIR及び質量スペク
トルのデータに基づいて、本発明の最終生成物及
び新規な中間体は容易に固定できる物質である。

本発明をさらに以下の実施例について詳細に説
明するが、これらは本発明を限定するものではな
い。

実施例 １ （±）―シス―14，15―ジオキソ―Ｅ―ホモ―
エブルナンの製造 （±）―シス―14―オキソ―15―ヒドロキシ―
Ｅ―ホモ―エブルナン〔8.0ｇ（24.8ミリモル）〕
のジクロロメタン（500ml）中溶液に活性二酸化
マンガン80.0ｇを加え、そして混合物を室温で５
時間撹拌した。次いで、この混合物を別し、
塊をジクロロメタンで洗浄し、そして液を蒸発
乾固せしめた。残留物をジエチルエーテルから再
結晶して、（±）―シス―14，15―ジオキソ―Ｅ
―ホモ―エブルナン（融点156℃）が6.4ｇが得ら
れた。この生成物の収率は80％であつた。

分 析 C₂₀H₂₂N₂O₂（322.40）としての計算値： Ｃ 74.50％，Ｈ 6.87％，Ｎ 8.69％。

実測値： Ｃ 74.22％，Ｈ 7.02％，Ｎ 8.83％。

IRスペクトル（KBr）：1730（CO），1695（アミ
ドCO）cm^-1。

質量スペクトル（ｍ／ｅ，％）：322（M⁺，
100），294（86.5），266（80），252（77），237
（41），197（42），169（40），168（40.6）。

実施例 ２ （±）―３（Ｓ），17（Ｓ）―14，15―ジオキソ
―Ｅ―ホモ―エブルナンの製造 （＋）―シス―14―オキソ―15―ヒドロキシ―
Ｅ―ホモ―エブルナン〔4.0ｇ（12ミリモル）〕の
溶液に活性二酸化マンガン40.0ｇを加え、そして
この混合物を室温において５時間撹拌した。次い
で、この混合物を別し、塊をジクロロメタン
で洗浄し、そして液に減圧下において蒸発乾固
せしめた。残留物を調製用薄層クロマトグラフイ
ー（吸着剤：シリカゲル，溶媒：ベンゼンとメタ
ノールとの14：３混合物）によつて精製した。ク
ロマトグラム中に現われた３つのスポツトのうち
Rf値が最も高いのが、目的化合物のスポツトで
ある。このスポツトをジエチルエーテルで溶離し
た。その結果、（＋）―３（Ｓ），17（Ｓ）―14，15
―ジオキソ―Ｅ―ホモ―エブルナン2.9ｇが得ら
れた。融点：116℃（ジエチルエーテルから），
〔α〕²⁰ _D＝＋80.3゜（Ｃ＝0.90，クロロホルム）。こ
の
生成物の収率は73％であつた。

実施例 ３ （＋）―３（Ｓ），17（Ｓ）―14―オキソ―15―
（ｐ―クロロベンジルオキシイミノ）―Ｅ―ホ
モ―エブルナンの製造 実施例２に記載の方法に従つて綻調製した
（＋）―３（Ｓ），17（Ｓ）―14，15―ジオキソ―Ｅ
―ホモ―エブルナン〔0.33ｇ（1.02ミリモル）〕
の無水ピリジン（1.6ml）中溶液にＯ―（ｐ―ク
ロロベンジル）―ヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド0.33ｇ（1.7ミリモル）を加え、そしてこの
混合物を蒸気浴上で２時間加熱した。溶媒を減圧
蒸発せしめ、残留物を水洗し、最後に乾燥せしめ
た。

その結果、（＋）―３（Ｓ），17（Ｓ）―14―オキ
ソ―15―（ｐ―クロロベンジルオキシイミノ）―
Ｅ―ホモ―エブルナン0.40ｇ（84.5％）が得られ
た。これは何ら精製を施さずに次の工程に使用す
ることができる。

得られた生成物の幾何異性体（Ｚ及びＥ異性
体）を個々の異性体に分離する場合には、前記生
成物0.40ｇをメタノール３mlから再結晶した。そ
の結果、純粋で且つクロマトグラフイーにおいて
均一な物質が0.22ｇが得られた（この異性体は、
ベンゼン及びメタノールの14.3混合物を用いてシ
リカゲルＧプレート上でクロマトグラフ処理を行
なつた）。融点：136〜137℃（メタノールから）。

IRスペクトル（KBr）：1695（ラクタムCO），
1590（芳香族結合）cm^-1。

質量スペクトル（ｍ／ｅ，％）：461（M⁺，40）。

〔α〕²⁰ _D＝＋151゜ （ｃ＝１，ジクロロメタン）。

メタノール性母液を調製用クロマトグラフイー
（吸着剤：シリカゲルPF_254+366，溶媒：ベンゼン
とメタノールとの14：３混合物）によつて分離す
ることにより、さらに、Rf値の高い方の異性体
が60mg（全収量：0.28ｇ）そしてRf値の低い方の
異性体が35mg得られた。Rf値の低い方の異性体
は以下の物理定数を有していた。

融点：177℃（エーテル）。

IRスペクトル（KBr）：1685（ラクタムCO），
1585（芳香族結合）cm^-1。

質量スペクトル（ｍ／ｅ，％）：461（M⁺，40）。

実施例 ４ ３（Ｓ），14（Ｓ），17（Ｓ）―14―エトキシカル
ボニル―14―（ｐ―クロロベンジルオキシアミ
ノ）―エブルナン及び３（Ｓ），14（Ｒ），17（Ｓ）
―14―エトキシカルボニル―14―（ｐ―クロロ
ベンジルオキシアミノ）―エブルナンの製造 実施例３に記載の方法に従つて調製した（＋）
―３（Ｓ），17（Ｓ）―14―オキソ―15―（ｐ―ク
ロロベンジルオキシイミノ）―Ｅ―ホモ―エブル
ナン0.20ｇ（0.43ミリモル）を金属ナトリウム
（20mg）の無水エタノール（４ml）中溶液に溶解
せしめた。大気水分を除去するためにフラスコに
は、塩化カルシウムを充填した管を取り付け、混
合物は蒸気浴上で1.5時間煮沸した。反応の進行
は、薄層クロマトグラフイー（吸着剤：シリカゲ
ルＧ，溶媒：ベンゼンとメタノールとの14：２混
合物；出発物質のRf値は生成物のRf値よりも高
い）によつて監視することができる。反応終了
後、氷酢酸数適を前記混合物に加えてPHを６に調
整し、溶媒を減圧蒸留した。残留物に水を混合
し、その溶液を炭酸水素ナトリウムの５％水溶液
によつてアルカリ性（PH＝８）にし、そしてジク
ロロメタンを５mlずつ用いて水相を３回抽出し
た。このジクロロメタン溶液を合わせ、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、そして液を
蒸発せしめた。

その結果、目的化合物0.20ｇが油として得られ
た。

この生成物0.20ｇをエタノール１mlに溶解せし
め、エタノール性塩酸によつて溶液のPHを５に調
製し、次いで、この溶液にエーテル1.0mlを加え
た。分離した物質は目的とする14―エピマーの塩
酸塩の混合物である。これを別し、エーテルで
洗浄し、そして乾燥せしめた。

その結果、塩の混合物が0.17ｇ得られた。

融点：135℃から；収率：76％。

IRスペクトル（KBr）：3200（NH），1781（エス
テルCO）cm^-1。

質量スペクトル（ｍ／ｅ，％）：507（M⁺，20）。

14―エピマーの混合物の塩酸塩は次の反応工程
に直接適用できる。

実施例 ５ （＋）―アポビンカミン酸エチルエステルの製
造 （＋）―３（Ｓ）―14―エトキシカルボニル―
14―（ｐ―クロロベンジルオキシアミノ）―エブ
ルナンヒドロクロリド〔14―エピマーの混合物；
実施例４に記載の方法に従つて調製〕0.17ｇ
（0.31ミリモル）をエタノール性硫酸４mlに溶解
せしめた。この溶媒は、濃硫酸6.5mlを無水エタ
ノール18.5mlに溶解せしめることによつて調製し
た。前記混合物を蒸気浴上で45分間煮沸し、次い
で氷水上に注ぎ、そしてこの混合物を濃アンモニ
ア水でアルカリ性（PH＝８）にした。ジクロロメ
タンを４mlずつ用いてこのアルカリ性溶液を３回
抽出した。このジクロロメタン抽出物を合わせ、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そして
液を蒸発せしめた。得られた油状残留物0.15ｇを
調製用クロマトグラフイー（吸着剤：シリカゲル
PF_254+366，溶媒：ベンゼンとメタノールとの
14：３混合物，アセトンで溶離）によつ精製し
た。その結果、（＋）―アポビンカミン酸エチル
エステルが80mg（73％）得られた。融点：149〜
152℃（エタノールから）。この生成物を（＋）―
アポビンカミン酸エチルエステルの真のサンプル
と混合した時、融点の降下は観察されなかつた。

IRスペクトル（KBr）：1722（エステルCO），
1622（Ｃ＝Ｃ）cm^-1。

〔α〕²⁰ _D＝＋142゜（Ｃ＝１，クロロホルム）。

実施例 ６ （＋）―アポビンカミン酸エチルエステルの製
造 （＋）―３（Ｓ），17（Ｓ）―14―オキソ―15―
（ｐ―クロロベンジルオキシイミノ）―Ｅ―ホモ
―エブルナン（Ｚ及びＥ異性体の混合物，実施例
３の方法に従つて調製〕0.23ｇ（0.48ミリモル）
をエタノール性硫酸６ml中に溶解した。この溶媒
は、濃硫酸6.5mlを無水エタノール18.5mlと混合
することによつて調製した。この溶液を蒸気浴上
で２時間煮沸し、次いで氷水上に注ぎ、そしてこ
の水性混合物を濃アンモニア水によつてアルカリ
性（PH＝９）にした。このアルカリ性溶液をジク
ロロメタンで抽出した。このジクロロメタン溶液
を乾燥し、過し、そして液を蒸発せしめた。
残留物として得られた粗生成物0.21ｇを、実施例
５と同様にして精製した。

この結果、（＋）―アポビンカミン酸エチルエ
ステルが0.11ｇ（65％）得られた。この生成物の
物理定数は、実施例５に従つて調製した化合物の
物理定数と同一であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R₁及びR₂は各々、C_1-6アルキル基を
   表わす）のラセミもしくは光学活性アポビンカミ
   ン酸エステル誘導体及びそれらの医薬として許容
   され得る酸付加塩を製造するにあたり、 一般式（） （式中、R₂は前述の通りであり、R₃はハロフ
   エニルアルキルを表わす）の新規なラセミもしく
   は光学活性オキシイミノ―Ｅ―ホモ―エブルナン
   誘導体またはそれらの塩を、幾何異性体に分離し
   た後もしくは分離せずに且つ／または分割した後
   もしくは分割せずに、アルカリ試剤の存在下にお
   いて一般式R₁―OH（R₁は前述の通り）のアルコ
   ールと反応せしめ； 次いで、得られた新規な一般式（） （式中、R₁，R₂及びR₃は前述の通り）のオキ
   シアミノ―エブルナン14―エピマーのラセミもし
   くは光学活性混合物またはそれらの塩を、エピ化
   した後もしくはエピ化せずに且つ／または分割し
   た後もしくは分割せずに、酸の存在下において一
   般式R₁―OH（式中、R₁は前述の通り）のアルコ
   ールと反応させるかまたは鉱酸の稀薄水溶液と反
   応させ；さらに、鉱酸の稀薄水溶液と反応せしめ
   た場合には、副生成物として形成される一般式
   （） （式中、R₁及びR₂は前述の通り）のビンカミ
   ン酸エステルを分離し；そして場合によつてはさ
   らにエステル交換せしめ且つ／または脱水剤で処
   理し；そして 所望ならばさらに、得られた一般式（）（式
   中、R₁及びR₂は前述の通り）のラセミもしくは
   光学活性アポビンカミン酸エステル誘導体をその
   医薬として許容され得る酸付加塩に変換し、さら
   に／または分割することを特徴とする製造方法。 ２ アルカリ試剤として一般式R₁―OMe（式中
   R₁は前述の通りであり且つMeはアルカリ金属原
   子を表わす）のアルカリ金属アルコラートを用い
   る特許請求の範囲第１項記載の製造方法。