DE2948116A1

DE2948116A1 - Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureester-derivaten

Info

Publication number: DE2948116A1
Application number: DE19792948116
Authority: DE
Inventors: Lajos Dancsi; Gyoergy Dr Kalaus; Egon Dr Karpati; Tibor Dr Keve; Lajos Dr Szabo; Csaba Dr Szantay; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1978-12-01
Filing date: 1979-11-29
Publication date: 1980-06-19
Also published as: HU179292B; JPS5579385A; CH645110A5; JPS6317077B2; BE880332A; FR2446831B1; GB2036744A; FR2446831A1; CH642658A5; GB2036744B; FR2445832A1; FR2445832B1

Description

OpL-CW DR. PETER WAGER 8MONCHBNa,

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Apovincaminsäureester-Derivaten oder deren Racematen der allgemeinen Formel I

R. und R₂ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, sowie von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. Erfindungsgemä", wird ein Epimerengemisch eines optisch aktiven Hydroxy-oxo-E-homo-eburnans oder Racemats davon der allgemeinen Formel II

II

worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben ist, oder eines Salzes davon - gegebenenfalls nach dem Epimerisieren ■ oxydiert, das erhaltene optisch aktive Dioxo-E-homo-eburnan oder dessen Racemat der allgemeinen Formel III

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Οι

III

worin die Bedeutung von R₂ die gleich wie oben ist, oder dessen Salz - gegebenenfalls nach Trennung der optischen Antipoden - mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formal

R₃-O-NH₂,

R-J für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen beziehungsweise für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe steht,

oder mit einem Salz davon umsetzt, das erhaltene neue optisch aktive Oximino-E-homo-eburnan-Derivat oder dessen Racemat der allgemeinen Formel IV

IV

R₃-O-N

worin die Bedeutung von R₂ und R₃ die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz, gegebenenfalls nach Auftrennung in Z,E- Isomere und/oder nach Auftrennung in optische Antipoden mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

R₁-OH,

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worin die Bedeutung von R. die gleiche wie oben ist,

a) in Gegenwart einer Säure oder

b) in Gegenwart eines alkalischen Mittels umgesetzt,

das erhaltene 14-Epimeren-Gemisch des neuen, optisch aktiven Oxyamino-eburnans oder dessen Racemats der allgemeinen Formel V

worin die Bedeutung von R₁, R- und R, die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz, gegebenenfalls nach Epimerisieren und/oder nach Auftrennen in optische Antipoden, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R₁-OH, worin die Bedeutung von R₁ die gleiche wie oben ist, in Gegenwart einer Säure oder einer verdünnten wäßrigen Mineralsäurelösung umgesetzt, im letzteren Falle der als Nebenprodukt gebildete Vincamin- ■lureester der allgemeinen Formel VI

VI

R₁OOC 2

worin die Bedeutung von R₁ und R₂ die gleiche wie oben ist, abgetrennt, gewünschtenfalls umgeestert und/oder mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt,

und gewünschtenfalls das nach der Verfahrensvariante a) oder b) erhaltene, optisch aktive Apovincaminsäureester-Derivat oder dessen Racemat der allgemeinen Formel I zu physiologisch vertraglichen Saureadditionssalzen umgesetzt und/oder in ■•in· optischen Antipoden aufgetrennt.

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Es ist bekannt, daß die Apovincaminsäureester, insbesondere der Apovincaminsäureäthylester, eine bedeutende gefäßerweiternde Wirkung besitzen.

Die Apovincaminsflureester wurden bisher hergestellt, indem man das ebenfalls über eine bedeutende Heilwirkung verfügende Vincamin hydrolysierte, aus der erhaltenen Vincaminsäure den gewünschten Ester bildete und aus diesem durch Hasserabspaltung den entsprechenden Apovincaminsäureester herstellte. Möglich ist auch, zuerst aus dem Vincamin durch Wasserabspaltung Apovincamin herzustellen, dieses zu hydrolysieren und die erhaltene Apovincaminsäure zu verestern (ungarische Patentschrift Nr. 163 434).

Das Verfahren hat den Nachteil, daß zuerst das Vincamin hergestellt und dann diese auch an sich pharmakologisch wertvolle Verbindung weiter umgesetzt werden muß, wobei die weitere Umsetzung eine maximal 60 %ige Ausbeute bringt.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird aus einfach und leicht zugänglichen Ausgangsstoffen in einfachen Arbeitsgängen über gut kristallisierbare, thermodynamisch stabile neue Zwischenprodukte das reine Endprodukt in guter Ausbeute hergestellt.

In der allgemeinen Formel I bedeuten R-. und R₂ beliebige, gerade und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder i-Hexylgruppe.

Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. mit folgenden Säuren gebildet werden: anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff- •äure usw., Schwefelsäure, Phosphorsäure, ferner organischen

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Säuren, ζ. Β. Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, ferner Alkylsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfonsäuren, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglutaminsäure usw.

Die Salzbildung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, auf die Weise vorgenommen werden, daß man die optisch aktive Verbindung oder deren Racemat der allgemeinen Formel I in diesem Lösungsmittel löst und dann so lange die entsprechende Säure oder deren mit dem gleichen Lösungsmittel bereitete Lösung zusetzt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert (etwa pH = 5 bis 6).Dann wird das ausgefallene Säureadditionssalz auf eine geeignete Weise, z. B. durch Filtrieren, abgetrennt.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil neu, zum Teil sind sie in dem Artikel von Cs. Szäntay, L. Szabo, Gy. Kaiaus (Tetrahedron 21» ¹^⁰³ (1977)) beschrieben. Die Verbindungen werden auf die in diesem Artikel beschriebene Weise hergestellt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden in Form des bei ihrer Herstellung gebildeten 15-Epimeren-Gemisches im allgemeinen ohne zwischenzeitliche Reinigung verwendet. Man kann jedoch auch das bei der Herstellung des Ausgangsstoffes erhaltene rohe 15-Epimeren-Gemisch zuerst epimerisieren, was gleichzeitig eine gewisse Reini gung bedeutet, und anschließend die erfindungsgemäße Reaktion mit einem reinen Epimeren vornehmen.

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Die Epimieriserung kann folgendermaßen vorgenommen werden. Man unterwirft das 15-Epimeren-Gemisch einer Umkristallisation aus Methanol, was gleichzeitig auch den Zweck der Reinigung hat, denn dadurch wird nicht nur das andere Epimere entfernt, sondern das Produkt wird auch von sonstigen Verunreinigungen (Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte, Zer^ Setzungsprodukte usw.) befreit. Die umkristallisierte Substanz ist das eine Epimere, das andere kann aus der Mutterlauge mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel , Benzol-Methanol-Gemisch im Verhältnis 14:3) isoliert werden.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann sowohl von Racematen wie auch von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgegangen werden.

Die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit jedem Oxydationsmittel vorgenommen werden, das die Hydroxylgruppe in 15-Stellung zur Oxogruppe oxydiert, ohne die übrigen Teile des Moleküls anzugreifen. Derartige Oxydationsmittel sind z. B. Mangandioxyd, auf Celit niedergeschlagenes Silbercarbonat, Chromtrioxyd usw. Mangandioxyd wird zweckmäßig, auf das Gewicht des Ausgangsstoffes bezogen, in der 8- bis 12-fachen, vorzugsweise der 10-fachen Menge eingesetzt.

Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem Halogenkohlenwasserstoff (Dichlormethan) vorgenommen werden. Die Oxydation wird unter schonenden Bedingungen, zweckmäßig bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Am Ende der Reaktion kann die Verbindung der allgemeinen Formel III nach dem Abfiltrieren des Reagens mittels beliebiger bekannter Methoden der präparativen organischen Chemie isoliert werden. Vorzugsweise dampft man die erhal tene Lösung zur Trockne ein. Die als Eindampfrückstand *r-

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haltene rohe Verbindung der allgemeinen Formel III kann ohne Reinigung für den folgenden Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden, es ist jedoch auch möglich, das Rohprodukt vor dem nächsten Reaktionsschritt zu reinigen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können z. B. durch Umkristallisieren oder mittels präparativer Dünnschichtchromatogrpahie gereinigt werden. Die zum Umkristallisieren verwendbaren Lösungsmittel werden von den Löslich- keits- und Kristallisationseigenschaften des zu kristallisierenden Stoffes bestimmt. Vorzugsweise werden Dialkyläther, Z. B. Diäthylather, verwendet. Wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, so kann man als Adsorbens Silikagel Merck ^PF254 + 366 ^{und als F1}*-^eßmittel unterschiedliche Lösungsmittelkombinationen verwenden, deren Art und Zusammensetzung in Abhängigkeit von den Eigenschaften des abzutrennenden Stoffes gewählt werden. Geeignet ist z. B. ein entsprechend zusammengesetztes Gemisch aus Benzol und Methanol.

Bei der Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel III mit dem Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel R^-O-NH» setzt man das Hydroxylamin zweckmäßig in Form eines Salzes, s. B. eines Hydrohalogenids (Hydrochlorid) ein. Die Hydroxy1-aminkomponente wird zweckmäßig in einem geringen Oberschuß verwendet.

Die Oximbildung wird in einem organischen Lösungsmittel durch geführt. Da bei der Reaktion nicht nur Wasser entsteht, sondern auch Säure freigesetzt wird, ist es zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. eines Trialkylamins (Triäthylamin) vorzunehmen. Man kann jedoch auch ein Lösungsmittel mit basischen Eigenschaften verwenden, welches im Stande ist, gleichzeitig auch die entste hende Säure zu binden. Ein solches Lösungsmittel ist z. B. Pyridin.

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Die Oximbildung wird zweckmäßig bei etwas erhöhter Temperatur (80 bis 110°C) durchgeführt.

Das Reaktionsgemisch kann mit den in der präparativen organischen Chemie üblichen Methoden aufgearbeitet werden. Zweckmäßig wird das Lösungsmittel zum Beispiel durch Vakuumdestillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Die erhaltene rohe Verbindung der allgemeinen Formel IV liegt als Gemisch der geometrischen Z- und Ε-Isomeren vor. der folgende Reaktionsschritt kann mit dem Isomerengemisch vorgenommen werden, es ist jedoch auch möglich, vorher Z- und Ε-Isomeres voneinander zu trennen. Die Reaktion kann mit jedem der beiden Isomeren vorgenommen werden. Die Isomeren können durch Umkristallisieren des Isomerengemisches aus Methanol voneinander getrennt werden. Dabei wird das eine Isomere als Umkristallisationsprodukt erhalten, das andere kann aus der Mutterlauge mittels präparativer Dünnschichtchromatographie abgetrennt werden. Dünnschichtchromatographisch lassen sich die beiden Isomeren wegen ihrer unterschiedlichen R_f-Werte gut voneinander trennen.

Das Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel R₃-O-NHj enthält als Substituenten R₃ z. B. eine der als Bedeutung von R- und R- genannten Gruppen. R₃ kann darüber hinaus als Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen für eine einen oder mehrere Ringe enthaltende isolierte oder kondensierte Arylgruppe, z. B. Phenyl-, Diphenyl- oder Naphthylgruppe stehen. Steht R, für eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, so kann diese einen oder mehrere isolierte oder kondensierte Arylgruppcn mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, d. h. z. B. für eine Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyläthyl-, Naphthylpropyl- oder Naphthylbutylgruppe stehen. R₃ als Cycloalkylgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen kann eine aus einem oder mehreren Ringen bestehende

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Gruppe bedeuten, ζ. B. eine Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe usw. Die Acylgruppe R, kann eine von einer organischen Säure abgeleitete Acylgruppe sein. In Frage kommen z. B. Acylgruppen, die sich von im Kohlenwasserstoffteil 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden, gesättigten einbasigen aliphatischen Carbonsäuren herleiten lassen, d. h. zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Valerylgruppe usw. Ferner kann die Acylgruppe R₃ auch die Acylgruppe einer ungesättigten einbasigen aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein, z. B. die Acroyl-, Methacroyl-, Vinylacetylgruppe, ferner die Acylgruppe von einen oder mehrere Ringe enthaltenden aromatischen einbasigen Carbonsäuren mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringsystem, d. h. z. B. die Benzoyl-, Naphthoylgruppe usw. Schließlich kann die Acylgruppe R₃ auch die Acylgruppe von eine Aralkylgruppe enthaltenden Carbonsauren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Naphthylacetyl- oder Naphthylpropionylgruppe. Als Acylgruppe R₃ kann auch die Acylgruppe von cycloaliphatischen Carbonsäuren mit einem oder mehreren Ringen vorliegen. Die als R₃ auftretende Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- bzw. Acylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder unterschiedliche Substituenten enthalten. Als Substituenten kommen in Fragen: Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom, Jod), gerade oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (Methoxy-, Äth^pxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, tert.-Butoxygruppe usw.), ferner die Nitro-, Amino-, Trifluormethylgruppe usw.

Die Verwendung des Reagens der allgemeinen Formel R₃-O-NH-ist sehr vorteilhaft, weil in dieser Verbindung eine funktionelle Gruppe der bifunktionellen Crundverbindung bereits geschützt ist, d. h. die Möqlichkeit dor Bildung von sich aus eventuellen NebenreakLionen ergebenden Nebenprodukten geringer ist. Dadurch ist einesteils die Ausbeute höher, zum anderen können die üblichen Reinigungsarbeits- gänge fortgelassen werden. Vorteilhaft ist ferner, daß bei der Oximbildungsreaktion sehr gut kristallisierbare, thermo-

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dynamisch außerordentlich stabile Verbindungen der allgemeinen Formel IV entstehen. Der folgende Schritt des Verfahrens ist nach der Verfahrensvariante a) eine Eliminierungsreaktion, für deren erfolgreiche Durchführung voluminö se Gruppen eine Rolle spielen. Die Bedeutung des Substituenten R-j in dem Reagens der allgemeinen Formel R₃-O-NH- ist um so größer, je voluminöser die Gruppe ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu und biologisch aktiv.

Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird als Säure eine Mineralsäure in möglichst konzentrierter Form, z. B. konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure usw. verwendet, damit möglichst wenig Wasser in das Reaktionsgemisch eingebracht wird. Als Säure kann ferner auch eine starke organische Säure, z. B. Trichloressigsaure, verwendet werden. Zur Vornahme der Reaktion wird das Isomerengemisch der Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. eines der geometrischen Isomeren in dem Gemisch aus dem Alkohol der allgemeinen Formel R^-OH und der Säure gelöst und die Lösung einige Stunden lang, vorzugsweise 1/2 bis 5 Stunden lang, gekocht. Es wurde nach* gewiesen, daß die Reaktion über die Bildung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel V verläuft.

Wird die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem Alkohol der allgemeinen Formel R--OH in Gegenwart eines alkalischen Mittels vorgenommen, so entsteht eine neue Verbindung der allgemeinen Formel V, die isoliert und identifiziert werden kann.

Als alkalisches Mittel kommen die Alkalimetalle, z.B. Kalium, Natrium oder Lithium, ferner Alkalimetallhydride, z. B. Kaliumhydrid, Natriumhydrid und Lithiumhydrid, oder Alkaliamide, wie Kaliumamid, Natriumamid oder Lithiumamid, in Frage. Wird als alkalisches Mittel ein Alkalimetall verwendet, so ist es zweckmäßig, aus dem Metall und den t*

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Überschuß eingesetzten Alkohol eine Alkoholatlösung zu bereiten und die Verbindung der allgemeinen Formel IV in dieser zu lösen.

Das Gemisch wird zweckmäßig unter Ausschluß von Wasser 1/2 bis 3 Stunden lang gekocht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel V sind biologisch aktiv.

Bei dem Verfahren werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel V in Form des 14-Epimeren-Gemisches gebildet. Für den folgenden Schritt des Verfahrens kann das Epimerengemisch zwar unmittelbar eingesetzt werden, gewünschtenfalls kann das Gemisch jedoch auch epimerisiert und der nächste Schritt mit reinem Epimeren vorgenommen werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel V wird in Form des Epimerengemisches oder nach dem Epimerisieren in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R--OH umgesetzt. Reaktionsbedingungen und Umstände der Reaktion sind die gleichen wie bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem Alkohol der allgemeinen Formel R^-OH.

Werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel V mit verdünnten wäßrigen Säurelösungen behandelt, so bilden sich neben den Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel I auch Vincaminsäureester der allgemeinen Formel VI. Die Ver bindungen der allgemeinen Formeln I und VI können durch Kristallisieren voneinander getrennt werden.

Die abgetrennte Verbindung der allgemeinen Formel VI kann gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise umgeestert und/oder in an sich bekannter Weise mit wasserentziehenden Mitteln zu dem entsprechenden Apovincaminsäureester umge-

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setzt werden.

Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V hergestellt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem Alkohol der allgemeinen Formel R₁-OH in Gegenwart des 1- bis 20-fachen, vorzugsweise 6-bis 10-fachen der äquivalenten Menge saure bei 60 bis 80°C 5 bis 10 Minuten lang umsetzt. Bei mehr saure, höherer Temperatur und längerer Reaktionszeit werden die Verbindungen der allgemeinen Formel V allmählich zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den bereits erwähnten Säuren zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umgesetzt werden.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl Racemate wie auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Herden Racemate der allgemeinen Formel I erhalten, so können diese in an sich bekannter Heise in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden. Dies kann jedoch auch schon vorher in einem beliebigen Schritt des Verfahrens erfolgen, und der nächste Schritt wird dann bereits mit der entsprechenden, optisch aktiven Verbindung vorgenommen.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden sowohl die neuen Zwischenprodukte wie auch die Zielverbindungen in gut identifizierbarer Heise hergestellt, wie durch Elementaranalyse, durch IR-Spektroskopie und Massenspektroskopie einwandfrei nachgewiesen wird.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausfdhrungsbei- spielen nlher erläutert.

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Beispiel 1

(+_)-cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan

Zu der Lösung von 8,0 g (24,8 mMol) (+)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnan in 500 ml Dichlormethan werden 80,0 g aktives Mangandioxyd gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, die abfiltrierte Substanz mit Dichlormethan gewaschen, das Waschwasser dem Filtrat zugesetzt und dieses zur Trockne eingedampft. Die Substanz wird aus Diäthyläther umkristallisiert, 6,4 g (80 %) Produkt werden erhalten, das bei 156°C schmilzt.

Analyse für C₂₀H₃₂N₂O₂ (MG = 322,40)

Berechnet: C 74,50 % H 6,87 % N 8,69 % Gefunden: C 74,22 % H 7,02 % N 8,83 %

IR-Spektrum (Kaliumbromid): 1730 cm"¹ (CO); 1695 cm"*¹ (Amid-CO).

Massenspektrum (m/e %): 322 (M+,100); 294(86,5); 266(80); 252(77); 237(41); 197(42); 169(40); 168 (40,6).

Beispiel 2

(+)-3(S),17(S)-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan

Zu der Lösung von 4,0 g (12 mMol) (+)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnan in 2 50 ml Dichlormethan werden 4 0,0 g aktives Mangandioxyd gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Filterrückstand ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt. (Silikagel, Fließmittel: Benzol und Methanol

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im Verhältnis 14:3). Der Fleck mit dem größten R_f-Wert enthält das Zielprodukt, dieser Fleck wird mit Diäthylather eluiert. 2,9 g (73 %) Produkt werden erhalten, das bei 116°C schmilzt (aus Diäthyläther). A/p° ^β +80,3° (c-0,90, Chloroform).

Beispiel 3

(+)-3(S),17(S)-14-0x0-15-(p-chlorbenzyloximino)-E-homoeburnan

0,33 g (1,02 mMol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten (+)-3(S),17(S)-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan werden in 1,6 ml absolutem Alkohol gelöst. Zu der Lösung werden 0,33 g (1,7 mMol) O-(p-Chlorbenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 2 Stunden lang erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 0,40 g (84,5 %) Produkt werden erhalten, das ohne Reinigung für die folgende Reaktion eingesetzt werden kann.

Falls Z- und Ε-Isomeres voneinander getrennt werden sollen, so werden die erhaltenen 0,40 g Substanz aus 3 ml Methanol umkristallisiert. Dabei werden 0,22 g einheitliches, beim Chromatographieren an Kieselgel G mit Benzol und Methanol im Verhältnis 14:3 den größeren R~-Wert zeigendes Isomeres erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 136 bis 137°C schmilzt.

IR-Spektrum (Kaliumbromid): 1695 (Lactam-CO), 1590 cm" (aromatisch).

Massenspektrum: m/e (%): 461 (M⁺, 40). ° " ^+151# <c-1# Dichlormethan)

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Die methanolische Mutterlauge wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie aufgearbeitet (Kieselgel Benzol-Methanol im Verhältnis 14:3), wobei

weitere 60 mg des Isomeren mit dem größeren R -Wert (Ge- samtausbeute 0,28 g) und 35 mg des Isomeren mit dem kleineren R_f-Wert gewonnen werden. Schmelzpunkt: 177°C (Äther)

IR-Spektrum (Kaliumbromid): 1685 (Lactam-CO), 1585 cm (aromatisch).

Massenspektrum: m/e (%): 461 (M⁺, 4 0)

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Beispiel 4

3(S) ,14 (S) , ^(SJ-^-Äthoxycarbonyl-U-tp-chlorbenzyloxyamino)-eburnan und 3(S),14(R),17(S)-14-Äthoxycarbonyl-14-(p-chlorbenzyl-oxyamino)-eburnan

0,20 g (0,43 mMol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten (+)-3 (S) ,17 (S) -^-Oxo-IS-ip-chlorbenzyl-oximino) -E-homo-eburnans werden in der Losung von 20 ml Natrium in 4 ml absolutem Äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit (Calciumchloridrohr) 90 Minuten lange gekocht. Die Reaktion kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden (Kieselgel G, Benzol-Methanol im Verhältnis 14:2, der R_f-Wert des Ausgangsstoffes ist größer als der des Endproduktes). Nach Beendigung der Reaktion werden dem Gemisch einige Tropfen Eisessig zugesetzt und damit der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, die Lösung mit 5 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und dann mit 3 χ 5 ml Dichlormethan ausqeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. 0,20 g Produkt werden in Form eines Öles erhalten. Die 0,20 g Substanz werden in 1 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 5 eingestellt und dann mit 1,0 ml Äther versetzt. Das Hydrochlorid des 14-Epimeren-Gemisches fällt aus, wird mit Äther gewaschen und dann getrocknet. 0,17 g des Hydrochlorids der Epimerenmischung werden erhalten. Ausbeute: 76 %. Schmelzpunkt: 135°C.

IR-Spektrum:( Kaliumbromid) 3200 (NH), 1718 cm"¹ (Ester-CO) Massenspektrum: m/e (%): M 507, 20).

Das Hydrochlorid kann unmittelbar für den nächsten Schritt weiterverwendet werden.

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- 25 - 794811R

Beispiel 5

(+)-Apovincaminsäureäthylester

0,17 g (0,31 mMol) des gemäß Beispiel 4 hergestellten 14-Epimeren-Gemisches des ( f ) - 3 (S) - 1 4-,\thuxycarbony 1-1 4-(pchlorbenzyloxyamino)-eburnan-hydrochlorids werden in 4 ml äthanolischer Schwefelsäure gelöst. Diese wird durch Auf lösen von 6,5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 18,5 ml absolutem Äthanol bereitet. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 45 Minuten lang gekocht, dann auf Eiswasser gegossen und mit konzentriertem Ammoniak bis pH 8 alkalisch gemacht. Die basisch reagierende Lösung wird mit 3 χ 4 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Die als Eindampfrückstand erhaltenen 0,15 g öl werden mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt (Kieselgel ^PF2^[i4 + 36fi' ^Fl i-^eßmi^ttel Benzol-Methanol im Verhältnis 14:3, Eluieren mit Aceton). 80 mg (73 *) Produkt werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 149 bis 152°C schmilzt. Mit einem authentischen Muster vermischt, zeigt die Substanz keine Schmelzpunktsdepression.

IR-Spektrum (Kaliumbromid): 1722 (Ester-CO), 1622 era"¹ (C=C) ™ = +142° (c = 1, Chloroform).

Beispiel 6

( + )-Αρονincaminsäureäthy Iester

0,23 g (0,48 mMol) des gemäß Beispiel 3 hergestellten Z,E-Isomerengemisches des ( + )-3 (S),17(S)-14-Oxo-15-(p-chlorbenzyloximino)-E-homo-eburnans werden in 6 ml äthanolischer Schwefelsäure gelöst (Gemisch aus 6,5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 18,5 ml absolutem Äthanol). Das Reaktions

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gemisch wird auf dem Wasserbad 2 Stunden lang gekocht, dann auf Eiswasser gegossen und mit Ammoniak auf pH 9 eingestellt. Die basische Lösung wird mit Dichlormethan extra hiert. Die Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Die als Eindampfrückstand erhaltenen 0,21 g Substanz werden auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise ge reinigt. 0,11 g (65 %) Produkt werden erhalten. Die physikalischen Konstanten stimmen mit den in Beispiel 5 angegebenen überein.

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Claims

2948 11 B DtpL-Chon. DlL PETER WAGER Patentanwalt MUhKHBN β, Mararftfr. β/Π TeMon 2237S2 27734-67 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyär R.T., Budapest, Ungarn Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureester- Derivaten Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Apovincaminsäureester-Derivaten oder deren Racematen der all gemeinen Formel I

R₁OOC

worin

R₁ und R₂ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, sowie der physiologisch verträglichen Sau-

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ORKStNAL INSPECTED

readditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Epimerengemisch eines optisch aktiven Hydroxy-oxo-E-homo-eburnans oder dessen Racemats der all gemeinen Formel II

II

worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben ist, oder eines Salzes davon - gegebenenfalls nach dem Epimerisieren - oxydiert, das erhaltene optisch aktive Dioxo-E-homo-eburnan oder dessen Racemat der allgemeinen Formel III

III

worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz - gegebenenfalls nach Trennung der op tischen Antipoden - mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel

R₃-O-NH₂

R₃ für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aralky!gruppe mit 7 bis 20 Kohlen-

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stoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen beziehungsweise für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe steht, oder mit einem Salz davon um setzt, das erhaltene neue optisch aktive Oximino-E-homo-eburnan-Derivat oder dessen Racemat der allgemeinen Formel IV

IV

worin die Bedeutung von 1*2 und R₃ die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz, gegebenenfalls nach Auftrennung in Z, Ε-Isomere und/oder nach Auftrennung in optische Antipoden mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

R₁ - OH

worin die Bedeutung von R. die gleiche wie oben ist,

a) in Gegenwart einer saure oder

b) in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt,

das erhaltene 14-Epimeren-Gemisch des neuen, optisch ak tiven Oxyamino-eburnans oder dessen Racemats der allgemeinen Formel V

R₁OOC

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worin die Bedeutung von R₁, R- und R₃ die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz, gegebenenfalls nach Epimerisieren und/oder nach Auftrennen in optische Antipoden, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R.-OH, worin die Bedeutung von R- die gleiche wie oben ist, in Gegenwart einer Säure oder einer verdünnten wäßrigen Mineralsäurelösung umsetzt, im letzteren Falle den als Nebenprodukt gebildeten Vincaminsäureester der allgemeinen Formel VI

R₁OOC

worin die Bedeutung von R₁ und R. die gleiche wie oben ist, abtrennt, gewünschtenfalls umestert und/oder mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt,

und gewünschtenfalls das nach der Verfahrensvariante a) oder b) erhaltene, optisch aktive Apovincaminsäureester-Derivat oder dessen Racemat der allgemeinen Formel I zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umsetzt und/oder in seine optischen Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydroxy-oxo-E-homo-eburnan der allgemeinen Formel II mit Mangandioxyd oxydiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation in einem inerten Lösungsmittel vornimmt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Dioxo-E-homo-eburnans der allgemeinen Formel III mit dem Hydroxylaminderivat der all-

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gemeinen Formel R₃-O-NH₂ in einem inerten organischen Lösungsmittel vornimmt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel eine organische Base verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure die konzentrierte wäßrige Lösung einer Mineralsäure verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Mittel ein Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel R₁-OMe, worin die Bedeutung von R die gleiche, wie im Anspruch 1 angegeben, ist und Me für ein Alkalimetallatom steht, verwendet.

8. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Oximino-E-homo-eburnan-Derivate oder deren Racemate der allgemeinen Formel IV

IV R₃-O-N"

worin

R₂ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₃ für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylqruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, ÄraLkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen beziehungsweise für eine gegebenenfalls substituierte Acy!gruppe steht,

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sowie der Salze und der geometrischen Ζ,Ε-Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Epimerengemisch eines optisch aktiven Hydroxy-oxo-E-horooeburnans oder dessen Racemats der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R- die gleiche wie oben ist, oder eines Salzes davon - gegebenenfalls nach der Epimerisierung - oxydiert, das erhaltene optisch aktive Dioxo-E-homo-eburnan oder dessen Racemat der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz - gegebenenfalls nach der Trennung der optischen Antipoden - mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel R₃-O-NH₃, worin die Bedeutung von R₃ die gleiche wie oben ist, oder mit einem Salz davon umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Oximino-E-homo-eburnan-Derivat der allgemeinen Formel IV zu seinem Sflureadditionssalz umsetzt und/oder in die geometrischen Z,E-I8omeren und/oder in die optischen Antipoden auftrennt.

9. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Oxyamino-eburnane oder deren Racemate der allgemeinen Formel V,

R₁OOC

worin

R. und R, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und

R- für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit S bis 14 Kohlenstoffatomen bzw. für eine gegebenenfalls substituier-

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te Acylgruppe steht,

in Form des Epimerengemisches, der Epimeren oder der Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man das Epimerengemisch eines optisch aktiven Hydroxy-oxo-E-homo-eburnans oder dessen Racemats der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben ist, oder eines Salzes davon - gegebenenfalls nach dem Epimerisieren - oxydiert, das erhaltene, optisch aktive Dioxo-E-homo-eburnan oder dessen Racemat der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz - gegebenenfalls nach der Trennung der optischen Isomeren - mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel R₃-O-NH,, worin die Bedeutung von R₃ die gleiche wie oben ist, oder einem Salz davon umsetzt und das erhaltene Oximino-E-homo-eburnan-Derivat der allgemeinen Formel IV oder dessen Salz - gegebenenfalls nach dem Auftrennen in die Z,E-Isomere und/oder dem Trennen der optischen Antipoden - in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R₁-OH, worin R₁ die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene 14HEpimerengemisch des Oxamino-eburnans der allgemeinen Formel V zum Säureadditionssalz umsetzt und/ oder epimerisiert und/oder in die optischen Antipoden auftrennt.

10. Optisch aktive Oximino-E-homo-eburnan-Derivat und deren Racemate der allgemeinen Formel IV, worin die Bedeutung von R> und R₃ die gleiche wie in Anspruch 8 ist, de ren Salz und geometrischen Z,E-Isomere.

11. Optisch aktive Oxyamino-eburnane und deren Racemate der allgemeinen Formel V, worin die Bedeutung von R₁, R, und R₃ die gleiche wie in Anspruch 9 ist, in Form des 14-Epimerengemisches, der reinen Epimeren oder der Säureadditionssalze.

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12. (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-(p-chlorbenzyl-oximino)-E-homo-eburnan.

13. 3(S) ,14(S) , msj-M-Athoxycarbonyl-^-ip-chlorbenzyloxamino)-eburnan-hydrochlorid und 3(S),14(R),17(S) 14-Äthoxycarbonyl-14-(p-chlorbenzyl-oxamino)-eburnanhydrochlorid.

14. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, daß

sie Verbindungen der allgemeinen Formel IV, deren Salze oder Z,E-Isomere enthalten.

15. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel V, deren Salze oder Z,E-l8omere enthalten.

16. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den in der Arzneimittelindustrie üblichen Träger-, Hilfs- und Streckmitteln - gegebenenfalls zusammen mit sonstigen pharmakologisch wirksamen Substanzen - vermischt und in an sich bekannter Weise zu Arzneimittelpräparaten formuliert.

17. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel V mit den in der Arzneimittelindustrie üblichen Träger-, Hilfs- und Streckmitteln - gegebenenfalls zusammen mit sonstigen pharmakologisch wirksamen Substanzen - vermischt und in an eich bekannter Weise zu Arzneimittelpräparaten formuliert.

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