DE2819886A1 - Verfahren zur herstellung von pentacyclischen racemischen oder optisch aktiven produkten der apovincaminsaeuregruppe - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pentacyclischen racemischen oder optisch aktiven produkten der apovincaminsaeuregruppe

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Description

ROUSSEL-TJCIAF, PARIS/FRANKREICH
Zgif§:h£sn_zur_Herstellung_von_pentacYclisohen racemisch en_od er
ak t i ven_Pr ο d uk t en_d e r _ Ap ο vin c amin s äur e g
Beschreibung
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pentacyclischen Produkten der allgemeinen Formel I '
HO2C
Unter den durch die Formel I dargestellten Produkten entsprechen die Produkte, bei denen die Ringe D und E cis-verknüpft sind, d. h. die Produkte, bei denen der Wasserstoff in 3-Stellung und der Ithylrest in 16-Stellung in Bezug auf einander cis-ständig sind, der Apovincaminsäure und ihrem optischen Isomeren, wobei ihre Mischung die racemische Apovincaminsäure bildet.
Das Produkt der Formel I, in dem das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Stellung beide in α-Stellung vorliegen, entspricht der Apovincaminsäure der natürlichen Reihe.
Die Apovincaminsäure wurde von zahlreichen Autoren beschrieben. Sie wurde ausgehend von (+)-"Vincamin hergestellt, das aus verschiedenen Sorten der Gattung Vinca isoliert wurde. Diese Herstellung besteht zunächst darin, daß man das Vincamin dehydratisiert, um das Apovincamin zu erhalten und danach das erhaltene
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Apovincamin nach üblichen Methoden verseift, um die Apovincaminsäure zu erhalten.
Das Apovincamin besitzt auf dem Gebiet der peripheren Vasodilatatoren interessante Eigenschaften (Europ.J.Med.Chem, 1972,7, 235).
Die Apovincaminsäure selbst scheint keine interessanten pharmakologischen Eigenschaften zu besitzen.
Im Gegensatz hierzu ist die Apovincaminsäure das Zwischenprodukt für die Synthese von Ä'thylapovincaminat, dessen Herstellung und pharmakologisch interessante Eigenschaften in Arzneimittelforschung, 2j5, 10a, 1976» beschrieben sind, ebenso wie das Apovincamin, wie nachstehend beschrieben.
Die Quelle für die Apovincaminsäure war somit bis dahin einzig und allein pflanzlichen Ursprungs. Demzufolge war es von großem Interesse, über eine Apovincaminsäurequelle, ausgehend von durch Synthese erhältlichen Produkten, verfügen zu können.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung eines Verfahrens, das es gestattet, in einer einzigen Stufe und mit guten Ausbeuten Apovincaminsäure und demzufolge Produkte zu erhalten, zu denen man, ausgehend von durch Synthese erhältlichen Verbindungen, gelangen kann.
Diese Verbindungen erfordern kein Ausgangsmaterial pflanzlichen Ursprungs, dessen Beschaffung häufig kostspielig und unsicher ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von pentacyclischen racemischen oder optisch aktiven Produkten der Apovincaminsäuregruppe der Formel I
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und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein racemisches oder optisch aktives Produkt der Formel II
II
)H
oder ein Salz dieses Produkts mit einer starken Säure behandelt, um das der verwendeten starken Säure entsprechende Salz des racemischen oder optisch aktiven Produkts der Formel I zu erhalten, welches man gegebenenfalls mit einer Base behandelt, um das entsprechende Produkt der Formel I zu erhalten.
Die gegebenenfalls zu Beginn des Verfahrens verwendeten Salze der Produkte der Formel II können beispielsweise das Sulfat, das Hydrochlorid oder das Phosphat sein. Die starken Säuren, die man verwenden kann, sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Die eventuelle Einwirkung einer starken Base zur Erzielung des Produkts der Formel I, ausgehend von dem Salz der starken Säure, wird derart durchgeführt, daß man zu einer Neutralisation des Milieus gelangt. Man verwendet somit eine stöchiometrische Lösung der Base. Ein Beispiel für eine derartige Neutralisation
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wird nachstehend im experimentellen Teil gegeben.
Die Überführung der Produkte der Formel II in die Produkte der Formel I beeinträchtigt nicht die Konformation dee Moleküls. Geht man somit von einem Produkt der Formel II mit cis-Konfiguration (Verknüpfung der Ringe D und E) aus, so erhält man ein Produkt I mit cis-Konfiguration.
Ebenso erhält man, wenn man von einem optisch aktiven Produkt II ausgeht, ein optisch aktives Produkt der Formel I.
Die Erfindung betrifft insbesondere das vorstehend beschriebene Verfahren, das zur Apovincaminsäure und zu ihren Salzen führt, und dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Produkt der Formel II das H-Oxo-1 5-hydroxyimino-3cc, 1 6a(20)-E-homo-eburnan oder eines seiner Salze verwendet.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren wie es vorstehend beschrieben wurde, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die für die Überführung des Produkts der Formel II in ein Produkt der Formel I verwendete starke Säure Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure ist und daß die Base, die man gegebenenfalls zur Erzielung des Produkts der Formel I, ausgehend von dem Salz der starken Säure des Produkts zur Formel I, verwendet, Natronlauge oder Kalilauge ist und daß die Behandlung mit einer starken Säure in der Wärme erfolgt.
In der Tat führt man diese Behandlung vorteilhafterweise bei einer Temperatur in der Größenordnung von 85 C durch.
Unter den Basen, die man verwenden kann, kann man insbesondere das Natriumacetat, das Triäthylamin oder einen schwachbasischen Puffer nennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Apovincaminsäure und ihres Hydrochlorids, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in der Wärme das 14-0xo-15-hydroxyimino-3a,16a(20)-E-homo-eburnan-hydrochlorid mit Chlorwasserstoffsäure
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"behandelt, um das Apovincaminsäurehydrochlorid zu erhalten, das man gegebenenfalls mit einer stöchiometrisehen Menge Natronlauge oder Kalilauge behandelt, um die Apovincaminsäure zu erhalten und ein Verfahren zur Herstellung des Apovincaminsäurehydrochlorids, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in der Wärme das 14-Oxo-i5-hydroxyimino-3a,16a(20)-E-homo-eburnan-hydrochlorid mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Die Umwandlung der Produkte der Formel II in Salze der Produkte der Formel I in einer einzigen Stufe einzig und allein durch Einwirkung einer starken Säure ist nicht vorhersehbar.
In der Tat ist es überraschend, daß die Einwirkung eines so einfachen Reagens,wie eine starke Säure, mit guter Ausbeute und ohne Isolierung der Zwischenprodukte zu Salzen der Produkte der Formel I führen kann, und zwar ohne daß die Konfiguration der Verknüpfung der Ringe D und E modifiziert wird.
Diese Umwandlung erfolgt überdies unter besonders vorteilhaften Bedingungen.
Wie vorstehend angegeben, stellt die Apovincaminsäure ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Apovincamin dar. Im allgemeinen sind die Produkte der Formel I, wie vorstehend definiert, und deren Salze mit starken Säuren als Zwischenprodukte bei der Herstellung von racemischen oder optisch aktiven, pentacyclischen Produkten der Apovincamingruppe der Formel III
III
CH3O2C
gemäß einem Verfahren verwendbar, das darin besteht, daß man die Produkte der Formel I oder deren Salze mit starken Säuren der
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Einwirkung eines Reagens zur Methylesterbildung unterzieht, und wenn man ein Salz eines Produkts der Formel I verwendet, der Einwirkung einer Base unterzieht, um die Produkte der Formel III zu erhalten.
Dies trifft insbesondere bei der Herstellung von (+)-Apovincamin gemäß einem Verfahren zu, das darin besteht, daß man das Apovincaminsäurehydrochlorid mit Diazomethan in Anwesenheit von Kalilauge behandelt.
Diese Reaktion wird in der PR-PS 2 158 229 beschrieben.
Die als Ausgangssubstanz für das Verfahren verwendeten Produkte der Formel II werden von der Anmelderin der vorliegenden Anmeldung in den französischen Patentschriften 2 081 593 und 2 104 959 beschrieben.
Die als Ausgangsmaterial des Verfahrens gegebenenfalls verwendeten Salze der Produkte der Formel II können nach üblichen Methoden, ausgehend von Produkten der Formel II, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken .
Beispiel 1 Apovincaminsäurehydrochlorid
Man bringt 50 g 14-0xo-1 5-hydroxyimino-3<x,16a(20)-E-homoeburnan-hydrochlorid in 250 ecm entmineralisiertes Wasser und 250 ecm Chlorwasserstoffsäure von 22° Be ein. Man erwärmt auf 850C. Nach 25 Min. löst sich das Milieu auf, wonach eine Auskristallisation stattfindet. Man beläßt insgesamt 1 Std. unter Rühren bei 850C.
Man kühlt auf 20 bis 250C ab, wonach man bei dieser Temperatur 30 Min. rührt. Man saugt ab und wäscht zweimal
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mit 25 ecm Wasser bei 20 bis 250C. Man trocknet bei 80 C und erhält 41,6 g des erwarteten Produkts. F = 280 bis 3000C.
Ultravioletspektrum in Äthanol
Max.: 224 nm e] =814
Max.: 264 nm e] = 365 £= 13 100
Inflexion: 303 nm e] = 177
Max.: 312 nm e]'= 210 £= 7 500
In Äthanol, Chlorwasser st off säure ΪΓ/10
Max.: 222 nm e] = 928
Max.: 267 nm e] = 350
Inflexion: 304 nm E^J =168
Max.: 313 nm e] = 206 £ = 7 400
Das als Ausgangsmaterial für das Beispiel 1 verwendete 14-0xo-1 5-hydroxyimino-3a, 1 6(x(20)-E-homo-eburnan-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 208,8 g 14-0xo-1 5-hydroxyimino-3oc, 16a(2O)-E-homo-eburnan in 500 ecm Toluol gibt man 2 1 Aceton urd bringt danach unter Rühren und Argon während 10 bis 15 Min. bei einer Temperatur von 20 bis 210C ein:
58 ecm Chlorwasserstoffsäure von 220Be (entsprechend 42,8 g Chlorwasserstoffsäure je 100 ecm), entsprechend einem Einbringen von 24,8 g reiner Säure.
Von Beginn an kristallisiert1 das Hydrochlorid aus. Am Ende der Zugabe liegt eine gelbe Suspension vor. Man rührt eine Std. bei 200C, saugt ab und wäscht durch Anteigen zweimal nacheinander mit jeweils 150 ecm Aceton. Man trocknet bei 400C in einem Ofen unter Vakuum während 16 Stdn.
Man erhält 219,8 g des erwarteten Hydrochlorids, entsprechend einer Ausbeute von 95 i<>.
[a]^(c = 1 io. in Pyridin) = + ^77° + 2°
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Beispiel 2 Apovincamins äure
Man bringt 3,58 g Apovincaminsäurehydrochlorid, erhalten gemäß Beispiel 1, in ein Gemisch von 20 ecm Wasser und 20 ecm n-Natronlauge ein. Man beobachtet eine zunehmende Auflösung. Man fügt
erneut 10 ecm η-Salzsäure zu, wobei das erwartete Produkt ausfällt.
Nach dem Stehenlassen während einer Nacht saugt man ab, wäscht und erhält 2,6g der erwarteten freien Säure.
Die Analyse des Produkts ergibt eine Abwesenheit von Chlor und einen Säureindex,der dem theoretischen Index von 174 entspricht.
Verwendung bei der Herstellung von Apovincamin
Man stellt 40 ecm einer wässrigen Kalilaugelösung von 20 g je 100 ecm, entsprechend 8 g Kalilauge, her und fügt danach 40 ecm Methylenchlorid zu. Man kühlt unter Rühren auf 0 bis + 50C ab. Man bringt darauf in kleinen Anteilen 2 g N-Methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidin ein. Man rührt dann 15 Min., wonach man dekantiert. Man erhält eine Lösung mit einem Titer von ca. 1,5g Diazomethan je 100 ecm.
Man fügt die vorstehende lösung zu 1,5 g Apovincaminsäurehydrochlorid, wie sie in Beispiel 1 hergestellt wurde. Das Milieu
löst sich auf. Man rührt 30 Min. bei 10 bis 150C. Man destilliert unter Vakuum zur Trockne und nimmt mit 5 ecm Methanol auf. Das Produkt kristallisiert aus. Man bringt zur Trockne und teigt
das Produkt in 10 ecm Methanol an. Man beläßt 15 Min. "bei 1ö bis 200C. Man saugt ab und wäscht mit Methanol. Schließlich erhält man 1,05 g des erwarteten Produkts.
P = 1610CjCa15] = + 122° (1 #ig in Pyridin)
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Claims (7)

Dr. F. Zumsteiii sen. - Pi. e·. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzoauer - Dipi.-ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 8000 München 2 · BräuhausstraBe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 - Telegramme Zumpat · Telex S 29 979 Cas 1795 D 14/Gf Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von pentacyclischen racemischen oder optisch aktiven Produkten der Gruppe der Apovincaminsäure der Formel I
HO2C
und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches oder optisch aktives Produkt der Formel II
N'^rN
oder ein Salz dieses Produkts mit einer starken Säure behandelt, um das der verwendeten starken Säure entsprechende Salz des racemischen oder optisch aktiven Produkts der Formel I zu erhalten, das man gegebenenfalls mit einer Base behandelt, um das ent-
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ORIGINAL INSPECTED
sprechende Produkt der Formel I zu erhalten.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung der Apovincaminsäure und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt der Formel II 14-Oxo-i5-hydroxyimino-3a,16a(20)-E-homoeburnan oder eines seiner Salze verwendet.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Überführung des Produkts der Formel II in das Produkt der Formel I verwendete starke Säure Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Base, die man gegebenenfalls für die Erzielung des Produkts der Formel I, ausgehend von dem Salz der starken Säure des Produkts der Formel I, verwendet, Natronlauge oder Kalilauge ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit einer starken Säure in der Wärme durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Apovincaminsäure und deren Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Wärme das H-Oxo-1 5-hydroxyimino-3oc, 1 6cc(20)-E-homo-eburnan-hydrochlorid mit Chlorwasserstoffsäure behandelt, um das Apovincaminsäure-hydrochlorid zu erhalten, das man gegebenenfalls mit einer stöchiometrischen Menge Natronlauge oder Kalilauge behandelt, um die Apovincamineäure zu erhalten.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Apovincaminsäure-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Wärme das 14-0xo-15-hydroxyimino-3a,16a(20)-E-homo-eburnanhydrochlorid mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.
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