DE3222096A1 - Optisch aktive beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-(2'-(alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-aethyl)-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung von optisch aktiven beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-apovincaminsaeureestern, optisch aktive trans-apovincaminsaeureester und die letzteren enthaltende arzneimittel - Google Patents

Optisch aktive beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-(2'-(alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-aethyl)-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung von optisch aktiven beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-apovincaminsaeureestern, optisch aktive trans-apovincaminsaeureester und die letzteren enthaltende arzneimittel

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László Dipl.-Chem.-Ing. Dr. 1073 Budapest Czibula
geb. Kirlyák Mária Dr. 1212 Budapest Farkas
György Dipl.-Chem.-Ing. Dr. 1225 Budapest Kalaus
János Dipl.-Chem. Dr. 1025 Budapest Kreidl
András Dipl.-Chem. Dr. 1022 Budapest Nemes
Lajos Dipl.-Chem. Dr. 1132 Budapest Szabó
Csaba Dipl.-Chem.-Ing. Dr. 1113 Budapest Szántay
György Dipl.-Chem.-Ing. 1145 Budapest Visky
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIa, IIb, IIc und/oder IId beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II, worin R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen, sowie ihre Säureadditionssalze. Gegenstand der Erfindung sind auch optisch aktive trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Ia oder Ib, worin R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen, sowie ihre Säureadditionssalze. Ferner sind Gegenstand der Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Description

Titel
Die Erfindung betrifft neue optisch aktive beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere gegen Kreislauferkrankungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-Apovincaminsäureestern, optisch aktive trans-Apovincaminsäureester und die letzteren enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit entzündungshemmenden und krampfhemmenden Wirkungen, Wirkungen auf das Zentralnervensystem, anticholinergen Wirkungen, Antiparkinsonwirkungen sowie Wirkungen gegen die Atherosklerose.
Es ist bekannt, daß die racemischen cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I,
und optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel
Ic,
worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen,
wertvolle pharmakologische Wirkungen haben, wobei von ihnen der (+)-cis-Apovincaminsäureäthylester sich durch seine bedeutende gefäßerweiternde Wirkung besonders auszeichnet.
Die racemischen cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I und die optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Ic werden nach der ungarischen Patentschrift 163 143 in der Weise hergestellt, daß das auch an sich wertvolle therapeutische Wirkungen aufweisende Vincamin hydrolysiert, dann die erhaltene Vincaminsäure in den gewünschten Ester überführt und aus dem Vincaminsäureester durch Wasserabspaltung der entsprechende Apovincaminsäureester erhalten wird oder aus dem Vincamin vorher durch Wasserabspaltung Apovincamin hergestellt, dann dieses hydrolysiert und die erhaltene Apovincaminsäure in den entsprechenden Ester überführt wird. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß zuerst Vincamin in einer mehrstufigen
Synthese hergestellt werden muß, worauf aus diesem der entsprechende Apovincaminsäureester in einer Ausbeute von nur höchstens 60% hergestellt werden kann.
Die racemischen trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I sind in der bekanntgemachten europäischen Patentanmeldung 13 315 beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue 1-Alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine, ein überlegenes Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel sowie ein überlegenes Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Apovincaminsäureester und die letzteren Apovincaminsäureester enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIa,
IIb, IIc
und/oder IId beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II,
worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Alkylreste, für die R[tief]1 und R[tief]2 stehen, können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für sie sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexylreste. Vorzugsweise sind die Alkylreste, für welche R[tief]1 und R[tief]2 stehen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en). Als Alkylrest, für welchen R[tief]2 stehen kann ist der Äthylrest ganz besonders bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge- meinen Formeln IIa, IIb, IIc und/oder IId beziehungsweise II, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise
a) racemische 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formel V,
worin
R[tief]2 wie oben festgelegt ist,
R[tief]3 für einen dem Alkylrest, den R[tief]2 bedeutet, gleichen oder von ihm verschiedenen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht
und
X einen Säurerest oder einen Alkanolatrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure zu optisch aktiven 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivaten der allgemeinen Formel(n)
Va
und/oder Vb,
worin R[tief]2, R[tief]3 und X wie oben festgelegt sind, gespalten werden und diese beziehungsweise die racemischen 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formel V
kleines Alpha) zur Herstellung der optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb oder der racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II mit Alkalimetallhydriden zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IVa
und/oder IVb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel IV,
worin R[tief]2 und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, reduziert werden, diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit D-Weinsäure und Freisetzen der entsprechenden optisch aktiven Basen aus den erhaltenen optisch aktiven Tartraten, gegebenenfalls einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
IIIa
und/oder IIIb
beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel
III,
worin R[tief]2 wie oben festgelegt ist, unterworfen und diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III, zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIIa und/oder IIIb, zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIa und/oder VIb
beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI, worin
R[tief]4 für einen dem Alkylrest, den R[tief]3 bedeutet, gleichen oder von ihm verschiedenen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und
R[tief]2 wie oben festgelegt ist,
verestert werden und diese beziehungsweise unmittelbar die optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVa und/oder IVb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel
R[tief]1 - OH VII,
worin R[tief]1 wie oben festgelegt ist, wobei es dem Alkylrest, für welchen R[tief]4 steht, gleich oder von ihm verschieden sein kann, behandelt werden oder kleines Beta) zur Herstellung der optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIc und/oder IId oder der racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II katalytisch zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IVc
und/oder IVd beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel IV,
worin R[tief]2 und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, hydriert werden, diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit D-Weinsäure und Freisetzen der entsprechenden optisch aktiven Basen aus den erhaltenen optisch aktiven Tartraten, gegebenenfalls einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n)
IIIc
und/oder IIId
beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel
III,
worin R[tief]2 wie oben festgelegt ist, unterworfen und diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIIc und/oder IIId, zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIc und/oder VId
beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI, worin
R[tief]4 für einen dem Alkylrest, den R[tief]3 bedeutet, gleichen oder von ihm verschiedenen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und
R[tief]2 wie oben festgelegt ist,
verestert werden und diese beziehungsweise unmittelbar die optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVc und/oder IVd beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel
R[tief]1 - OH VII,
worin R[tief]1 wie oben festgelegt ist, wobei es dem Alkylrest, für welchen R[tief]4 steht, gleich oder von ihm verschieden sein kann, behandelt werden oder b) zur Herstellung der optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb oder der racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVa und/oder IVb beziehungsweise racemische trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIIa und/oder IIIb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel III unterworfen und diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III, zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIIa und/oder IIIb, zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIa und/oder VIb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI verestert werden und diese beziehungsweise unmittelbar die optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVa und/oder IVb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt werden oder
c) zur Herstellung der optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIc und/oder IId oder der racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVc und/oder IVd beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen For- mel(n) IIIc und/oder IIId beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel III unterworfen und diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIIc und/oder IIId, zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIa und/oder VIb beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI verestert werden und diese beziehungsweise unmittelbar die optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVc und/oder IVd beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt werden oder d) zur Herstellung der optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb oder der racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIIa und/oder IIIb beziehungsweise racemische trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIa und/oder VIb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI verestert werden und diese mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt werden oder
e) zur Herstellung der optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIc und/oder IId oder der racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinenFormel(n) IIIc und/oder IIId beziehungsweise racemische cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIc und/oder VId beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI verestert werden und diese mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt werden oder
f) zur Herstellung der optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb oder der racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizine der allgemeinen
Formel(n) VIa und/oder VIb beziehungsweise racemische trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VI mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt werden oder
g) zur Herstellung der optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIc und/oder IId oder der racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) VIc und/oder VId beziehungsweise racemische cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VI mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt werden
sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die nach der Variante a), b), c), d), e), f) oder g) er- haltenen optisch aktiven trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb und/oder IIc und/oder IId beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls nach einem Mischen von solchen, umgeestert und/oder mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden und/oder erhaltene Säureadditionssalze der optisch aktiven cis- und/oder trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb und/oder IIc und/oder IId beziehungsweise racemischen cis- und/oder trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II in die entsprechenden freien Basen oder andere Salze überführt werden und/oder eine Spaltung von erhaltenen racemischen trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel II beziehungsweise von Säureadditionssalzen derselben in die entsprechenden optisch aktiven Isomere vorgenommen wird.
Als Säurerest, für welchen X in den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivaten der allgemeinen Formeln Va, Vb beziehungsweise V stehen kann, kann ein solcher von anorganischen oder organischen Säuren, vorteilhaft ein Perhalogenatrest, insbesondere Perchloratrest, dienen. Beispiele für Alkanolatreste, für welche X in diesen Verbindungen stehen kann, sind die mit den oben als beispielhaft angegebenen Alkylresten mit denselben Bevorzugungen, insbesondere der Methanolatrest.
Das Spalten der racemischen cis- und trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formel V und der racemischen cis- und trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV in deren optisch aktive Isomere kann vorteilhaft in Bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln beziehungsweise Lösungsmittelgemischen durchgeführt werden. Beispiele für solche sind, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e) substituierte, aliphatische beziehungsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, und Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), wie Methanol oder Äthanol, sowie Mischungen derselben.
Zweckmäßig wird zur Reduktion der 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formeln Va, Vb beziehungsweise V als Alkalimetallhydrid Natriumborhydrid verwendet, es kann aber beispielsweise auch Lithiumaluminiumhydrid eingesetzt werden. Diese Reduktion kann vorteilhaft in Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atom(en), wie Methanol oder Äthanol, beziehungsweise Mischungen von solchen vorgenommen werden.
Beim katalytischen Hydrieren der 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formeln Va, Vb beziehungsweise V wir als Katalysator zweckmäßig Paladium auf Knochenkohle verwendet, diese Umsetzung kann jedoch auch in Gegenwart irgendeines anderen beim katalytischen Hydrieren üblichen, gegebenenfalls auf einen Träger abgeschiedenen, Metallkatalysators vorgenommen werden. Dieses katalytische Hydrieren kann in Bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, beziehungsweise Lösungsmittelgemischen durchgeführt werden. Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemische sind aprotonische dipolare Lösungsmittel, vorteilhaft Dimethylformamid, oder protonische Lösungsmittel, wie Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), vorteilhaft Methanol der Äthanol, und Gemische von solchen.
Die gegebenenfalls erfolgende alkalische Hydrolyse der 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc, IVd beziehungsweise IV kann in Gemischen von anorganischen Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, beispielsweise Natriumhydroxyd, Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und Wasser vorgenommen werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Verestern der 1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb, IIIc, IIId beziehungsweise III kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren gegebenenfalls erfolgende genannte Hydrolyse der 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc, IVd beziehungsweise IV und Veresterung der erhaltenen 1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb, IIIc, IIId beziehungsweise III dient, im Falle daß R[tief]4 in den erhaltenen 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln VIa, VIb, VIc, VId beziehungsweise VI einen anderen Alkylrest als R[tief]3 in den betreffenden 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc, IVd beziehungsweise IV bedeutet, der Einführung dieses anderen Alkylrestes, was vor allem dann vorteilhaft ist, wenn die 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formeln Vc, Vd beziehungsweise V beziehungsweise 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc, IVd beziehungsweise IV mit dem anderen Alkylrest für R[tief]3 weniger gut zugänglich sind als mit dem verwendeten Alkylrest. Dabei werden gleichzeitig reinere 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln VI, VIa, VIb, VIc beziehungsweise VId als die vorangehenden Zwischenprodukte erhalten. Dies ist der einzige Zweck der genannten Gegebenenfalls Maßnahmen, im Falle daß R[tief]4 und R[tief]3 denselben Alkylrest bedeuten.
Zum Überführen der 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln VIa, VIb, VIc, VId beziehungsweise VI beziehungsweise der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc, IVd beziehungsweise IV in die
1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIa, IIb, IIc, IId beziehungsweise II werden als tert.-Alkylnitrite vorzugsweise solche mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet. Besonders bevorzugt werden als tert.-Alkylnitrite tert.-Butylnitrit und tert.-Pentylnitrit eingesetzt, wobei die Verwendung des ersteren ganz besonders bevorzugt ist. Bei dieser Umsetzung können als aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel beispielsweise Benzol, Toluol und/oder Xylol verwendet werden und als tert.-Alkalimetallalkoholate beispielsweise Kalium-tert.-butylat, Natriumtert.-butylat, Kaliumtert.-pentylat oder Natriumtert.-pentylat eingesetzt werden. Als gegebenenfalls zugesetzte aprotonische dipolare Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylformamid und/oder Dimethylacetamid eingesetzt werden. Im Falle, daß der Alkylrest, für den R[tief]1 steht, vom Alkylrest, den R[tief]4 beziehungsweise R[tief]3 des für diese Umsetzung verwendeten 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines der allgemeinen Formeln VIa, VIb, VIc, Vd beziehungsweise VI beziehungsweise der allgemeinen Formeln IVa, IVB, IVc, IVd beziehungsweise IV bedeutet, verschieden ist, dient die Verwendung des Alkanoles der allgemeinen Formel VII der Einführung des gewünschten Veresternden Alkylrestes sowie als Lösungshilfsmittel beziehungsweise Katalysator, während, im Falle daß die Alkylreste, für die R[tief]1 und R[tief]4 beziehungsweise R[tief]3 stehen, gleich sind, dieses Alkanol nur als Lösungshilfsmittel beziehungsweise Katalysator dient.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukte dienenden optisch aktiven 1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb, IIIc beziehungsweise IIId haben antihypoxische und krampfhemmende Wirkungen und die im erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls als Zwischenprodukte dienenden optisch aktiven 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formlen IVa, IVb,
IVc beziehungsweise IVd beziehungsweise VIa, VIb, VIc beziehungsweise VId haben antiallergische Wirkungen, eine Antibradykininwirkung, Wirkungen auf das Zentralnervensystem, antiarrhythmische, antihypoxische, krampfhemmende, antidepressive, sedative, hypnotische und den Cholesterin- und Lipoproteinspiegel senkende Wirkungen sowie Wirkungen gegen Geschwüre. Diese Verbindungen sind in der ungarischen Patentschrift 171 660 beschrieben, wobei von ihnen einige auch eine wertvolle gefäßerweiternde Wirkung aufweisen.
Darüberhinaus stellen alle Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung von anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen mit Indolchinolizin- beziehungsweise Eburnangerüst, wie Vincamin und Vincamon, dar.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa, IIb, IIc, IId beziehungsweise II als Wirkstoff(e), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere gegen Kreislauferkrankungen.
Die erfindungsgemäßen 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl[-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIa, IIb, IIc, IId beziehungsweise II sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von ebenfalls wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisenden anderen Verbindungen mit Eburnangerüst, wie Apovincaminsäureestern.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans- und/oder cis-Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel(n) Ia, Ib,
Ic,
und/oder Id beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel I,
worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen,
beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß nach dem obigen erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene optisch aktive trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb beziehungsweise racemische trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II und/oder optisch aktive cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIc und/oder IId beziehungsweise racemische cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II beziehungsweise Säureadditionssalze derselben in inerten organischen Lösungsmitteln mit nicht flüchtigen konzentrierten Säuren umgesetzt werden sowie in an sich bekannter Weise gegebenen- falls die erhaltenen optisch aktiven trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib und/oder optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel(n) Ic und/oder Id beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls nach einem Mischen von solchen, umgeestert und/oder mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden und/oder erhaltene Säureadditionssalze der optisch aktiven trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib und/oder optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel(n) Ic und/oder Id beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen oder andere Salze überführt werden vorgenommen wird.
Als nicht flüchtige konzentrierte Säuren für die Umsetzung mit den 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIa, IIb, IIc, IId beziehungsweise II können vorteilhaft konzentrierte Mineralsäuren, wie konzentrierte Schwefelsäure, oder aliphatische beziehungsweise aromatische organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Dodecylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, kleines Alpha-Naphthylsulfonsäure und/oder kleines Beta-Naphthylsulfonsäure, verwendet werden. Als inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung können vorteilhaft Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), wie Methanol und/oder Äthanol, und/oder organische aprotonische Lösungsmittel, beispielsweise, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e) substituierte, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und/oder Chlorbenzol, und/oder ringförmige Äther, wie Dioxan, eingesetzt werden.
Die optisch aktiven trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib sind neu.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch optisch aktive trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Ia,
oder Ib, worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die weiter oben bezüglich der erfindungsgemäßen 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IIa, IIb, IIc, IId beziehungsweise II für die Alkylreste, für welche R[tief]1 und R[tief]2 stehen, gebrachten Beispiele und Bevorzugungen gelten auch bezüglich der erfindungsgemäßen optisch aktiven trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib.
Weiterhin sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib als Wirkstoff(e), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en) enthalten, vorgesehen.
Auch die optisch aktiven trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere entzündungshemmende und krampfhemmende Wirkungen, Wirkungen auf das Zentralnervensystem, anticholinerge Wirkungen, Antiparkinsonwirkungen sowie Wirkungen gegen die Atherosklerose.
Die ferner nach dem obigen erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Id haben dieselben pharmakologischen Wirkungen wie die bekannten optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Ic.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
(-)-1kleines Beta-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
A) (-)-1 kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl[-1 kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(-)-dibenzoyltartrat und (+)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(-)-dibenzoyltartrat sowie die entsprechenden Methanolate und Perchlorate
Es wurden 100,0 g (0,2699 Mol) 1-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat bei Raumtemperatur in 200,0 cm[hoch]3 Dichlormethan gelöst und zur Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 100,0 g (0,2673 Mol) Dibenzoyl-l-weinsäuremonohydrat in 400,0 cm[hoch]3 Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach wurde die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
So wurden 91,84 g [0,1322 Mol] (98,0% der Theorie, bezogen auf die kleines Alpha-Äthylform) (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium(-)-dibenzoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 139,5 bis 140°C, einem[kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -68,6° (c = 1, Dimethylformamid) und einem Basengehalt von 48,49 Gew.-% (theoretisch: 48,73 Gew.-%) erhalten.
Aus dieser Verbindung wurden nach dem Freisetzen der Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -27,6° (c = 1, Dimethylformamid) und (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -23,5° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus der Mutterlauge konnten die Antipode (+)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(+)-dibenzoyltartrat und nach dem Freisetzten der Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat und das entsprechende Hydrochlorid hergestellt werden.
B) (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-(-)-dibenzoyltartrat
Es wurden 34,7 g (0,05 Mol) des wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenen (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(-)-dibenzoyltartrates in
70 cm[hoch]3 Dimethylformamid in Gegenwart von 0,25 g 10%-igem Palladium auf Knochenkohle 2,5 Stunden lang bei 40°C unter Atmosphärendruck hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und mit insgesamt 10 cm[hoch]3 Dimethylformamid in 2 Portionen gewaschen. Dem Filtrat wurden unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 200 cm[hoch]3 5%-iges wäßriges Methanol zugetropft, worauf sich (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-(-)-dibenzoyltartrat ausschied. Dieses wurde mit insgesamt 10 cm[hoch]3 kaltem Methylalkohol in 2 Portionen gewaschen und getrocknet.
So wurden 26 g (75% der Theorie) (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-(-)-dibenzoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -120,1° (c = 2, Dimethylformamid) erhalten.
C) (-)-1kleines Beta-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid.
a) Es wurden zu 34 g (0,1 Mol) aus wie im vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenem (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-(-)-dibenzoyltartrat in bekannter Weise freigesetztem (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin 20 cm[hoch]3 absolutes Toluol, eine 55 bis 60%-ige toluolische Lösung von 30 cm[hoch]3 tert.-Butylnitrit und dann 17 g (0,15 Mol) Kaliumtert.-butylat zugegeben. Es wurde 20 Minuten lang bei 25 bis 30°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach wurden zum Gemisch 150 cm[hoch]3 absolutes Methanol zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei 40°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 20°C gekühlt und mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und anschließend wurden zum Gemisch 50 cm[hoch]3 Wasser zugegeben und es wurde 2 Stunden lang bei +5°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedene Substanz wurde abfiltriert, durch Waschen mit Wasser von Kaliumchlorid befreit und getrocknet.
So wurden 32,5 g (80% der Theorie) (-)-1kleines Beta-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 272°C (unter Zersetzung) und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -57° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die freie Base in der Weise hergestellt, daß das erstere in 80 cm[hoch]3 Methanol suspendiert wurde und der Suspension unter Rühren beziehungsweise Schütteln ein Gemisch von 25 cm[hoch]3 einer 25%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und von 40 cm[hoch]3 Wasser zugetropft wurde. Nach 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde das Gemsich auf 10°C gekühlt und filtriert und der Filterrückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurden 24 bis 25 g (-)-1kleines Beta-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -62° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
b) Die obige Verfahrensweise a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des kaliumtert.-butylates 15 g natriumtert.-butylat verwendet wurden.
So wurden 24 g (60% der Theorie) (-)-1kleines Beta-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit den bei der Verfahrensweise a) angegebenen Daten erhalten.
c) Die obige Verfahrensweise b) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß zum Gemisch noch 7 cm[hoch]3 absolutes Dimethylformamid zugegeben wurden.
So wurden 32,5 g (80% der Theorie) (-)-1kleines Beta-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit den bei der Verfahrensweise a) angegebenen Daten erhalten.
Beispiel 2
(-)-1kleines Beta-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
Es wurden die Abschnitte A) und B) des Beispieles 1 wiederholt.
Danach wurden mit 34 g (0,1 Mol) so erhaltenem (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin die Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt C) a) mit dem Unterschied durchgeführt, daß an Stelle des Methanoles 150 CM[hoch]3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 25 g (60% der Theorie) (-)-1kleines Beta-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 260°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -55° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Das Freisetzen der Base wurde in wäßrigem Äthanol mit einer 25%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung wie im Beispiel 1, Abschnitt C) a) beschrieben durchgeführt.
So wurden 21 g (-)-1kleines Beta-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -118° (c = 1, Chloroform) erhalten.
Beispiel 3
(+)-1kleines Alpha-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
A) (+)-1 kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl[-1 kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(+)-dibenzoyltartrat und (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(+)-dibenzoyltartrat sowie die entsprechenden Methanolate und Percholorate
Es wurden 100,0 g (0,2699 Mol) 1-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat bei Raumtemperatur in 200,0 cm[hoch]3 Dichlormethan gelöst und zur Lösung wurde unter Rühren be- ziehungsweise schütteln eine Lösung von 100,0 g (0,2673 Mol) Dibenzoyl-d-weinsäuremonohydrat in 400 cm[hoch]3 Dichlormethan zugegeben. Nach 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und der Filterrückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
So wurden 91,7 g [0,1320 Mol] (97,8% der Theorie, bezogen auf die kleines Beta-Äthylform) (+)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(+)-dibenzoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140°C, einem[kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +68,8° (c = 1, Dimethylformamid) und einem Basengehalt von 48,5 Gew.-% (theoretisch: 48,73 Gew.-%) erhalten.
Aus diesem wurden nach dem Freisetzen der Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat (+)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +27,8° (c = 1, Dimethylformamid) und das entsprechende Perchlorat (+)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 178,5 bis 180°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +24° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus der Mutterlauge konnten die Antipode (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(-)-dibenzoyltartrat und nach dem Freisetzten der Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat und das entsprechende Perchlorat erhalten werden.
B (+)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
Es wurde die Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt B) mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 34,7 g (0,05 Mol) des wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenen (+)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(+)-dibenzoyltartrates verwendet wurden.
So wurden 25,5 g (73,5% der Theorie) (+)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +119,8° (c = 2, Dimethylformamid) erhalten.
C) (+)-1kleines Alpha-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid.
Die Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt C) a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 34 g (0,1 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenes (+)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und als Alkohol 150 cm[hoch]3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 25,2 g (60% der Theorie) (+)-1kleines Alpha-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin- hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +55° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Das Freisetzen der Base wurde in wäßrigem Äthanol mit einer 25%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung nach der Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt C) a) durchgeführt.
So wurden 21,3 g (+)-1kleines Alpha-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +118° (c = 1, Chloroform) erhalten.
Beispiel 4
(+)-1kleines Beta-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
A) (+)-1 kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
a) Es wurden 4,39 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 1, Abschnitt A) beschrieben hergestelltes (-)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat bei 60°C in 100 cm[hoch]3 Methylalkohol suspendiert und zur Suspension wurden bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 1 Stunde in mehreren Portionen 1,2 g Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch wurde noch 1 Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurden vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck 70 cm[hoch]3 Methylalkohol abdestilliert, der Rückstand wurde bei 0°C filtriert und der Filterrückstand wurde zunächst mit kaltem Methylalkohol bedeckt und dann mit destilliertem Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet.
So wurden 1,7 g (50% der Theorie) (+)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-
1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -69,7° (c = 1, Chloroform) erhalten.
b) Es wurden 34 g (0,1 Mol) nach der Verfahrensweise des vorstehenden Abschnittes a), jedoch unter Verwendung von racemischen 1-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat als Ausgangssubstanz erhaltenes racemisches trans-1-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin bei 55°C in 400 cm[hoch]3 Methylalkohol suspendiert und dann wurde zur Suspension bei dieser Temperatur eine auf 55°C befindliche Lösung von 15 g (0,1 Mol) D-Weinsäure in 40 cm[hoch]3 Methylalkohol zugegeben. Die homogene Lösung wurde auf 15°C gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle, die aus
(+)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-D-tartrat bestanden, wurden abfiltriert und mit insgesamt 50 cm[hoch]3 kaltem Methanol in 2 Portionen gewaschen und getrocknet.
So wurden 24,1 g (98,3% der Theorie) (+)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-D-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von 44,8° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die entsprechende Base wie folgt freigesetzt. Es wurde in 200 cm[hoch]3 Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wurde mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt, dann wurde mit insgesamt 120 cm[hoch]3 Dichlormethan in 3 Portionen extrahiert, die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriet, das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft und der Eindampfrückstand wurde mit 30 cm[hoch]3 Methylalkohol zum Sieden erhitzt.
So wurden als ausgeschiedenes Produkt 15,5 g (91,5% der Theorie) (+)-1 kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 108,5 bis 109°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +70,1° (c = 1, Chloroform) erhalten.
B) (+)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin über (+)-kleines Beta-[2´-(Carboxyäthyl)-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
Es wurde ein Gemisch von 6,8 g (0,02 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenem (+)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, 80 cm [hoch]3 Methanol, 4 cm[hoch]3 Wasser und 2 g festem Natriumhydroxyd 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, danach wurden vom Gemisch unter vermindertem Druck 50 cm[hoch]3 abdestilliert, zum Destillationsrückstand wurden 80 cm[hoch]3 Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit einer wäßrigen m Citronensäurelösung bei 60°C auf einen pH-Wert von 6,5 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wurde bei 20°C abfiltriert und mit insgesamt 50 cm[hoch]3 destilliertem Wasser in 2 Portionen gewaschen und getrocknet.
So wurden 6,34 g (99% der Theorie) (+)-1kleines Beta-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 144°C (unter Zersetzung) und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +52,4° (c = 1, Äthanol) erhalten.
Dieses wurde in üblicher Weise mit Methanol zu (+)-1kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin verestert.
C) (+)-1kleines Beta{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
Beispiel 1, Abschnitt C) a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 34 g (0,1 Mol) wie im obigen Abschnitt A) oder in den obigen Abschnitten A) und B) beschrieben erhaltenes (+)-1 kleines Beta-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin verwendet wurden.
So wurden 25 g (61,5 % der Theorie) (+)-1kleines Beta-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +46° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die Base wie folgt freigesetzt. Es wurde in 50 cm[hoch]3 Wasser suspendiert, zur Suspension wurden 100 cm[hoch]3 Chloroform zugegeben und danach wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit einer 25%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht. Die chloroformische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit 20 cm[hoch]3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem festem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus 30 cm[hoch]3 Dichloräthan umkristallisiert.
So wurden 19,2 g (+)-1kleines Beta-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +53,2° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 5
(-)-1kleines Alpha-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
A) (-)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
a) Beispiel 4, Abschnitt A) a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 4,39 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 3, Abschnitt A) beschrieben erhaltenes (+)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-in
dolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat verwendet wurden.
So wurden 1,73 g (51% der Theorie) (-)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109°C und einem [kleines Alpha]hoch20[tief]D-Wert von -68,9° (c = 1, Chloroform) erhalten.
b) Die nach dem Beispiel 4, Abschnitt A), Verfahrensweise b), erster Absatz erhaltene methanolische Mutterlauge der Spaltung wurde auf ein Volumen von 100 cm[hoch]3 eingeengt, mit 200 cm[hoch]3 Wasser verdünnt und nach einer Behandlung mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung
(pH-Wert = 9) mit insgesamt 120 cm[hoch]3 Dichlormethan in 3 Portionen extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft und mit 30 cm[hoch]3 Methanol zum Sieden erhitzt.
So wurden als ausgeschiedenes Produkt 15,1 g (89% der Theorie) (-)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 109°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -69,4° (c = 1, Chloroform) erhalten.
B) (-)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin über (-)-1kleines Alpha-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
Beispiel 4, Abschnitt B) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 6,8 g (0,02 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes (-)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin verwendet wurde.
So wurden 6,3 g (98,5 % der Theorie) (-)-1kleines Alpha-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 144°C (unter Zersetzung) und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -48,6° (c = 1, Äthanol) und aus diesem (-)-1kleines Alpha-[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
C) (-)-1kleines Alpha-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
Beispiel 1, Abschnitt C) a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 34 g (0,1 Mol) wie im obigen Abschnitt A) oder in den obigen Abschnitten A) und B) beschrieben erhaltenes (-)-1kleines Alpha[2´-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin verwendet wurden.
So wurden 24,3 g (60% der Theorie) (-)-1 kleines Alpha-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -46° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die Base nach der Verfahrensweise des Beispieles 4, Abschnitt C) das Freisetzen der Base betreffend freigesetzt.
So wurden 19 g (-)-1kleines Alpha-{[2´-(Methoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -54° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 6
A) (-)-1kleines Alpha-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
a) Beispiel 5, Abschnitt B) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß das Verestern mit Äthanol statt mit dem Methanol durchgeführt wurde.
So wurde (-)-1kleines Alpha-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten
b) Beispiel 5, Abschnitt A) oder Abschnitte A) und B) wurde(n) mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz nach der Verfahrensweise des Beispieles 3, Abschnitt A), jedoch aus 1-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat als Ausgangssubstanz erhaltenes (+)-kleines Alpha-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat verwendet wurde.
So wurde (-)-1kleines Alpha-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
B) (-)-1kleines Alpha-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid
Es wurde wie im Beispiel 1, Abschnitt C) a) beschrieben vorgegangen, jedoch als Ausgangssubstanz 35,4 g
(0,1 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes (-)-1kleines Alpha-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und als Alkohol 150 cm[hoch]3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 23 g (55% der Theorie) (-)-1-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 249°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -44° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 7
A) (+)-1kleines Beta-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
a) Beispiel 4, Abschnitt B), wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß das Verestern mit Äthanol statt mit dem Methanol durchgeführt wurde.
So wurde (+)-1 kleines Beta-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
b) Beispiel 4, Abschnitt A) oder Abschnitte A) und B) wurde(n) mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz nach der Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt A), jedoch aus 1-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat als Ausgangssubstanz erhaltenes (-)-1kleines Beta-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat verwendet wurde.
So wurde (+)-1kleines Beta-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
B) (+)-kleines Beta-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid
Es wurde wie im Beispiel 1, Abschnitt C) a) beschrieben vorgegangen, jedoch als Ausgangssubstanz 35,4 g (0,1 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes (+)-1kleines Beta-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo-2,3-a]chinolizin und als Alkohol 150 cm[hoch]3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 23,2 g (+)-1kleines Beta-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 249°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +45° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 8
Racemisches trans-1{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid
Es wurde wie im Beispiel 1, Abschnitt C) a) beschrieben vorgegangen, jedoch als Ausgangssubstanz 35,4 g (0,1 Mol) racemisches trans-1-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, welches wie im Beispiel 4, Abschnitt A) oder Abschnitte A) und B) beschrieben, jedoch mit racemischem 1-[2´-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat als Ausgangssustanz erhalten worden ist, und als Alkohol 150 cm[hoch]3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 25,1 g (60% der Theorie) racemisches trans-1-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228°C (unter Zersetzung) und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +/-0 (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 9
(+)-trans-Apovincaminsäureäthylester
Es wurden 4,75 g (0,025 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat mit Toluol bei der Siedetemperatur unter Verwendung eines Marcusson-Aufsatzes unter Atmosphärendruck wasserfrei gemacht und dann wurde die Menge des Toluoles zu 70 cm[hoch]3 ergänzt. Danach wurden 4,2 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 6 beschrieben hergestelltes (-)-1kleines Alpha-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid zugegeben. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, anschließend wurden 30 cm[hoch]3 Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt und es wurde mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht. Nach dem Abtrennen der toluolischen Phase wurde diese getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit 5 cm[hoch]3 Äthanol zum Sieden erhitzt und das ausgeschiedene Material wurde bei 0°C filtriert und getrocknet.
So wurden 3,14 g (90% der Theorie) (+)-trans-Apovincaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +144,4° (c = 1, Chloroform) erhalten.
Beispiel 10
(-)-trans-Apovincaminsäureäthylester
Beispiel 9 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 4,2 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 7 beschrieben erhaltenes (+)-1kleines Beta-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid verwendet wurden.
So wurden 3,18 g (91% der Theorie) (-)-trans-Apovincaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 122°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -147,6° (c = 1, Chloroform) erhalten.
Beispiel 11
Racemischer trans-Apovincaminsäureäthylester
Beispiel 9 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 4,2 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 8 beschrieben hergestelltes racemisches trans-1-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid verwendet wurden.
So wurden 3,22 g (92% der Theorie) racemischer trans-Apovincaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 108°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +/-0 (c = 1, Chloroform) erhalten.
Beispiel 12
Racemischer cis-Apovincaminsäureäthylester
Beispiel 9 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 4,2 g (0,01 Mol) analog wie im Beispiel 8 beschrieben, jedoch mit aus racemischem cis-1-[(2´-Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat erhaltenem racemischem cis-1-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid als Ausgangssubstanz hergestelltes racemisches cis-1-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid verwendet wurden.
So wurden 3,22 g (92% der Theorie) racemischer cis-Apovincaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 122°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +/-0 (c = 1, Chloroform) erhalten.
Beispiel 13
(+)-cis-Apovincaminsäureäthylester
Beispiel 9 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 4,2 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltenes (-)-1kleines Beta-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid verwendet wurden.
So wurden 3,14 g (90% der Theorie) (+)-cis-Apovincaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +147° (c = 1, Chloroform) erhalten.
Beispiel 14
(-)-cis-Apovincaminsäureäthylester
Beispiel 9 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangssubstanz 4,2 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes (+)-1kleines Alpha-{[2´-(Äthoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)]-äthyl}-1kleines Beta-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b kleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid verwendet wurden.
So wurden 25,2 g (60% der Theorie) (-)-cis-Apovincaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151°C und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -145,8° (c = 1, Chloroform) erhalten.

Claims (7)

1.) Optisch aktive trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIa, IIb,
IIc
und/oder IId
beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel
II,
worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2.) 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für welche R[tief]1 und R[tief]2 stehen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) sind.
3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) recemische 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formel
V,
worin
R[tief]2 wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist,
R[tief]3 für einen dem Alkylrest, den R[tief]2 bedeutet, gleichen oder von ihm verschiedenen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht
und
X einen Säurerest oder einen Alkanolatrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure zu optisch aktiven 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivaten der allgemeinen Formel(n)
Va
und/oder Vb,
worin R[tief]2, R[tief]3 und X wie oben festgelegt sind, spaltet und diese beziehungsweise die racemischen 1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formel V
kleines Alpha) zur Herstellung der optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa- hydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb oder der recemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II mit Alkalimetallhydriden zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IVa
und/oder IVb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel IV,
worin R[tief]2 und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, reduziert, diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit D-Weinsäure und Freisetzen der entsprechenden optisch aktiven Basen aus den erhaltenen optisch aktiven Tartraten, gegebenenfalls einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n)
IIIa
und/oder IIIb
beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel
III,
worin R[tief]2 wie oben festgelegt ist, unterwirft und diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III, zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIIa und/oder IIIb, zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIa und/oder VIb
beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI, worin
R[tief]4 für einen dem Alkylrest, den R[tief]3 bedeutet, gleichen oder von ihm verschiedenen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und
R[tief]2 wie oben festgelegt ist,
verestert und diese beziehungsweise unmittelbar die optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVa und/oder IVb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel
R[tief]1-OH VII,
worin R[tief]1 wie oben festgelegt ist, wobei es dem Alkylrest, für welchen R[tief]4 steht, gleich oder von ihm verschieden sein kann, behandelt oder kleines Beta) zur Herstellung der optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIc und/oder IId oder der racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II katalytisch zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IVc
und/oder IVd beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel IV,
worin R[tief]2 und R[tief]3 wie oben festgelegt sind, hydriert, diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit D-Weinsäure und Freisetzen der entsprechenden optisch aktiven Basen aus den erhaltenen optisch aktiven Tartraten, gegebenenfalls einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n)
IIIc
und/oder IIId
beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel
III,
worin R[tief]2 wie oben festgelegt ist, unterwirft und diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIIc und/oder IIId, zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIc und/oder VId
beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI worin
R[tief]4 für einen dem Alkylrest, den R[tief]3 bedeutet, gleichen oder von
ihm verschiedenen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht
und
R[tief]2 wie oben festgelegt ist,
verestert und diese beziehungsweise unmittelbar die optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVc und/oder IVd beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel
R[tief]1-OH VII,
worin R[tief]1 wie oben festgelegt ist, wobei es dem Alkylrest, für welchen R[tief]4 steht, gleich oder von ihm verschieden sein kann, behandelt oder b) zur Herstellung der optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb oder der racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVa und/oder IVb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIIa und/oder IIIb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel III unterwirft und diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III, zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIIa und/oder IIIb, zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIa und/oder VIb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI verestert und diese beziehungsweise unmittelbar die optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVa und/oder IVb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt oder
c) zur Herstellung der optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIc und/oder IId oder der racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVc und/oder IVd beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen For- mel(n) IIIc und/oder IIId beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel III unterwirft und diese, gegebenenfalls nach Spalten der gegebenenfalls erhaltenen racemischen cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III, zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) IIIc und/oder IIId, zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIa und/oder VIb beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI verestert und diese beziehungsweise unmittelbar die optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IVc und/oder IVd beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt oder d) zur Herstellung der optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb oder der racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIIa und/oder IIIb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel III zu optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIa und/oder VIb beziehungsweise racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VI verestert und diese mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt oder
e) zur Herstellung der optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIc und/oder IId oder der racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIIc und/oder IIId beziehungsweise racemische cis-1-[2´-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III zu optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel(n) VIc und/oder VId beziehungsweise racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgeminen Formel VI verestert und diese mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt oder
f) zur Herstellung der optisch aktiven trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb oder der racemischen trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizine der allgemeinen
Formel(n) VIa und/oder VIb beziehungsweise racemische trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VI mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt oder
g) zur Herstellung der optisch aktiven cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIc und/oder IId oder der racemischen cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II optisch aktive cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) VIc und/oder VId beziehungsweise racemische cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VI mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten sowie gegebenenfalls mit aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder gegebenenfalls mit Alkanolen der allgemeinen Formel VII behandelt
sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die nach der Variante a), b), c), d), e), f) oder g) er- haltenen optisch aktiven trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb und/oder IIc und/oder IId beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls nach einem Mischen von solchen, umestert und/oder mit Säuren in Säureadditionssalze überführt und/oder erhaltene Säureadditionssalze der optisch aktiven cis- und/oder trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb und/oder IIc und/oder IId beziehungsweise racemischen cis- und/oder trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II in die entsprechenden freien Basen oder andere Salze überführt und/oder eine Spaltung von erhaltenen racemischen trans- und/oder cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel II beziehungsweise von Säureadditionssalzen derselben in die entsprechenden optisch aktiven Isomere vornimmt.
4.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans- und/oder cis-Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel(n)
Ia, Ib, Ic und/oder Id
beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel I,
worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen,
beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem Verfahren nach Anspruch 3 erhaltene optisch aktive trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIa und/oder IIb beziehungsweise racemische trans-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II und/oder optisch aktive cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel(n) IIc und/oder IId beziehungsweise recemische cis-1-[2´-(Alkoxycarbonyl)-2´-(hydroxyimino)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II beziehungsweise Säureadditionssalze derselben in inerten organischen Lösungsmitteln mit nicht flüchtigen konzentrierten Säuren umsetzt sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen optisch aktiven trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib und/oder optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel(n) Ic und/oder Id beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls nach einem Mischen von solchen, umestert und/oder mit Säuren in Säureadditionssalze überführt und/oder erhaltene Säureadditionssalze der optisch aktiven trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib und/oder optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel(n) Ic und/oder Id beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen oder andere Salze überführt.
5.) Optisch aktive trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Ia,
oder Ib,
worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
6.) Apovincaminsäureester nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für welche
R[tief]1 und R[tief]2 stehen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) sind.
7.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 5 oder 6 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr pharmazeutisch üblichen Träger- und/oder Hilfsstoff(en).
DE19823222096 1981-06-12 1982-06-11 Optisch aktive beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-(2'-(alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-aethyl)-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung von optisch aktiven beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-apovincaminsaeureestern, optisch aktive trans-apovincaminsaeureester und die letzteren enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3222096A1 (de)

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