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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N- { [1, 2, 4] Oxadiazolo- [2, 3-a] pyrimidin- (7) carbamaten der allgemeinen Formel
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worin R Alkyl, Haloalkyl oder Aralkyl bedeutet und R t Dialkylamino, Piperidino oder 3-Azabicyclo- [3, 2, 2] non-3-yl und für den Fall, dass R Haloalkyl oder Aralkyl bedeutet, zusätzlich noch 3, 6-Dihydro-l (2H)-pyridyl bedeutet, und ihren Salzen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Popyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl.
Der Ausdruck "Haloalkyl" bezieht sich auf Alkylgruppen, in denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch "Halogen" ersetzt ist. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Aralkyl" betrifft Aralkylgruppen wie Benzyl oder Phen- äthyl.
Von den Carbamaten der Formel (I) sind diejenigen bevorzugt, in denen R Alkyl bedeutet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen, in denen R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Weiters sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in denen R ; Piperidino oder 3-Azabicyclo [3, 2, 2] non-3-yl bedeutet. Ganz besonders bevorzugt ist R, in der Bedeutung Piperidino.
Aus dem obigen folgt, dass diejenigen Carbamte der Formel (I) besonders bevorzugt sind, in denen R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, Piperidino oder 3-Azabicyclo[3, 2, 2]-nonyl bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind : Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat,
Isobutyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [ 2, 3-a ] pyrimidin-7-carbamat,
Butyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat.
Die Carbamate der Formel (1) sowie deren Salze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man ein Carbamat der allgemeinen Formel
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worin R'die gleiche Bedeutung wie R hat, jedoch RI in jedem Einzelfall von R verschieden ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R-OH worin R die obige Bedeutung besitzt, umestert, und erwünschtenfalls ein erhaltenes Carbamat der Formel (I) in ein Salz überführt.
Die Umesterung eines Carbamats der Formel (IA) erfolgt in an sich bekannter Weise durch
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Erwärmen mit dem verdrängenden Alkohol ROH auf eine Temperatur zwischen etwa 25 und 150 C. Vorzugsweise wird die Umesterung in Gegenwart einer Base durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Basen sind Alkalialkoholate, Alkalihydroxyde, Carbonate u. dgl. Es versteht sich von selbst, dass bei Verwendung eines Alkoholates dieses dem eingesetzten Alkohol entspricht. Die Umesterung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B.
Benzol oder Xylol, einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd durchgeführt werden. Ist der eingesetzte Alkohol bei der Reaktionstemperatur flüssig, so kann auch der überschüssige Alkohol als Reaktionsmedium dienen.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Carbamate der Formel (IA) sind neu und können beispielsweise durch Cyclisation eines Dicarbamats der allgemeinen Formel
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worin R und R ; die obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Cyclisation erfolgt in an sich bekannter Weise durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 200 C, vorzugsweise zwischen etwa 100 und 150 C. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden. Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel bzw.
Lösungsmittelgemisch durchgeführt, so kommen als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Alkohole wie Butanol oder Isobutanol, Äther wie Dibutyläther, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd oder Gemische davon in Frage. Es ist klar, dass man entweder ein Lösungsmittel verwenden kann, dessen Kp. höher liegt als die Reaktionstemperatur, oder dass man ein im weiter oben angegebenen Temperaturbereich siedendes Lösungsmittel bei dessen Rückflusstemperatur verwenden kann. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von Dimethylformamid oder Toluol als Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der verwendeten Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen 1/4 und 18 h.
Arbeitet man im bevorzugten Temperaturbereich zwischen etwa 100 und 150 C, so beträgt die Reaktionszeit etwa 1/4 bis 12 h, vorzugsweise 1/4 bis 2 h. Verwendet man einen Alkohol als Lösungsmittel, so ist es klar, dass man-will man keine Umesterung herbeiführen-den Alkohol verwenden muss, der der Alkohol-Komponente im verwendeten Ausgangsmaterial entspricht.
Die Dicarbamate der Formel (II) können durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) bzw. deren Tautomeren der allgemeinen Formeln (IV) und (V)
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in denen RI die obige Bedeutung besitzt, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel
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Cl-COOR' worin RI die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Für den vorliegenden Zweck geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische davon. Die Umsetzung kann auch in einem wasserhaltigen Lösungsmittel bzw. in Gegenwart von Wasser in einem Zweiphasensystem wie z. B. Methylenchlorid/Wasser durchgeführt werden.
Als säurebindende Mittel kommen Basen wie Triäthylamin, Äthyldiisopropylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Alkalihydroxyde in Frage. Wird die Umsetzung in Gegenwart einer flüssigen Base durchgeführt, so kann diese auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa -10oC und Raumtemperatur durchgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 10 C.
Die Verbindungen der Formel (III) bzw. deren Tautomeren der Formeln (IV) und (V) sind bekannt und können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen hergestellt werden.
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mit 3-Azabicyclo[3, 2, l]octan oder 3-Azabicyclo [3, 2, 2] nonan. Salze der Carbamate der Formel (I) können auch durch Umsalzen eines geeigneten Salzes hergestellt werden. Von den Salzen der Verbindungen der Formel (I) sind die pharmazeutisch verwendbaren bevorzugt.
Die Carbamate der Formel (I) sind wertvoll auf Grund ihrer langanhaltenden gefässerweiternden und/oder blutdrucksenkenden Eigenschaften und können somit zur Behandlung gefässbedingter Hypertonien oder auch als Vasodilatatoren bei peripheren Durchblutungsstörungen Anwendung finden.
Die blutdrucksenkende Wirkung kann nach folgender Methode an wachen, spontan hypertonen Ratten bestimmt werden :
Der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz werden vor Substanzgabe 2mal gemessen.
Die Substanzgabe erfolgt mittels Schlundsonde 2mal täglich, morgens und nachmittags. Beide Parameter werden 1, 3, 6 und 24 h nach der Applikation gemessen und die prozentualen Veränderungen zu den Kontrollwerten werden berechnet.
Der systolische Blutdruck wird indirekt an der Schwanzarterie der Ratte nach der Methode von Gerold et al. gemessen (Helv. Physiol. Acta 24 : 58-69, [1966] ; Arzneimittelforschung 18 : 1285-1287, [1968]).
In der nachfolgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei jeweils die maximalen prozentualen Abweichungen von den Kontrollwerten sowie die Wirkungsdauer in Stunden, welche als Mittelwerte aus 5 Versuchen berechnet wurden, angegeben sind.
Tabelle
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Blutdruck <SEP> Herzfrequenz
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> A% <SEP> Wirkungsdauer <SEP> in <SEP> h <SEP> % <SEP> Wirkungsdauer <SEP> in <SEP> h
<tb> 3-26 <SEP> > 24 <SEP> +15 <SEP> > <SEP> 24 <SEP>
<tb> 10 <SEP> -35 <SEP> > 24 <SEP> +20 <SEP> > <SEP> 24 <SEP>
<tb> B <SEP> 1 <SEP> -11 <SEP> > 24 <SEP> -5 <SEP> > 24
<tb> 10 <SEP> -32 <SEP> > 24 <SEP> +21 <SEP> >
<tb> C <SEP> 3 <SEP> -22 <SEP> > 24 <SEP> -15 <SEP> > <SEP> 24 <SEP>
<tb> 10-29 <SEP> > 24 <SEP> +13 <SEP> > <SEP> 24 <SEP>
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Blutdruck <SEP> Herzfrequenz
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<SEP> A <SEP> % <SEP> Wirkungsdauer <SEP> in <SEP> h <SEP> A <SEP> Wirkungsdauer <SEP> in <SEP> h
<tb> D <SEP> 10 <SEP> -8 <SEP> < <SEP> 24 <SEP> -6 <SEP> < <SEP> 24 <SEP>
<tb> 30 <SEP> -18 <SEP> > <SEP> 24 <SEP> +10 <SEP> 6
<tb>
A = Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat
B = Isobutyl 5-piperidino-2-oxo-2H [l, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-oarbamat
C = Butyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat
D = Benzyl 5-[ 3, 6-dihydro-1 (2H) -pyridyl]-2-oxo-2H- [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a]- pyrimidin-7-carbamat
Die Verfahrensprodukte und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,
welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen oder Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form als Tabletten, Dragées, Supposi- torien, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Die Tagesdosis bei oraler Verabreichung liegt zwischen 10 und 500 mg ; bei i. v.-Verabrei- chung zwischen 1 und 50 mg. Die angegebenen Dosen sind jedoch nur als Beispiele zu verstehen und können je nach der Schwere des zu behandelnden Falles und nach Ermessen des behandelnden Arztes abgeändert werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celcisusgraden angegeben. Die Fliesspunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 : 2, 0 (6, 9 mMol) Äthyl-5-piperidino-2-oxo-2H [ 1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7carbamat werden in 100 ml n-Butanol mit 50 mg Natrium unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach 6 h wird die Lösung mit Salzsäure sauer gestellt und eingedampft. Nach chromatographischer Auftrennung erhält man 1, 1 g Dibutyl-6-piperidino-2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd vom Fp. 187 bis 190 und 450 mg Butyl -5-piperidino-2-oxo-2H[l, 2, 4]oxadiazolo[2, 3-a]pyrimidin 7-carbamat, Fp. 187 bis 1900.
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
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aus (2-Trichloräthyl) 5- [3, 6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -2-oxo-2H [ 1, 2, 4] oxadiazolo [ 2, 3-a] pyrimi- din-7-carbamat das Benzyl 5- [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat, Fp. 2180 ; aus Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat das Methyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4 ]oxadiazolo [2, 3-a ]pyrimidin-7-carbamat, Fp. 210 bis 214 (Zers.) ;
aus Benzyl 5- [3, 6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat das (2-Trichloräthyl) 5- [3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a] pyrimidin- 7-carbamat, Fp. 205 bis 207 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4}-oxadiazolo [ 2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat kann wie folgt hergestellt werden : a) 8 g 6-Amino-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin in 100 ml Methylenchlorid und 20 ml Triäthylamin werden unter Rühren auf 50 abgekühlt. Die Mischung wird mit
20 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 30 min bei 50 und dann
18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
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Das ebenfalls in der Cyclisation als Ausgangsmaterial verwendete Bis- (2-trichloräthyl) 6- [3, 6-dihydro-l- (2H) -pyridyl] -pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd kann wie folgt hergestellt werden :
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abgekühlt, und unter Rühren werden 20 ml Chlorameisensäuretrichloräthylester tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 h bei 5'gerührt. Danach werden sorgfältig 100 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man reines Bis- (2-trichloräthyl) 6- [3, 6-dihydro-l- (2H)-pyridyl]-2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd vom Fp. 210 (Zers.) erhält.
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1, 2, 4] -oxadiazolo [ 2, 3-a]7-carbamat werden in 50 ml Äthanol, welches 50 mg Natrium enthält, gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 70 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Salzsäue sauer gestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die beiden Phasen werden getrennt, und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man 200 mg Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4]- oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat erhält, Fp. 209 bis 211 (Zers.).
Beispiel 3 : 1, 7 g (5 mMol) Butyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7carbamat werden in Acetonitril aufgeschlämmt und mit 0, 6 g (5 mMol) 3-Azabicyclo[ [3, 2, 2] nonan in 10 ml Acetonitril versetzt. Es entsteht zunächst eine klare Lösung, wonach aber das entsprechende 3-Azabicyclo [3, 2, 2] nonan-salz rasch ausfällt. Durch Umkristallisation erhält man das reine Salz vom Fp. 110 bis 112 .