AT360039B - Verfahren zur herstellung von neuen n-((1,2,4) oxadiazolo(2,3-a)pyrimidin-(7)) carbamaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen n-((1,2,4) oxadiazolo(2,3-a)pyrimidin-(7)) carbamatenInfo
- Publication number
- AT360039B AT360039B AT487378A AT487378A AT360039B AT 360039 B AT360039 B AT 360039B AT 487378 A AT487378 A AT 487378A AT 487378 A AT487378 A AT 487378A AT 360039 B AT360039 B AT 360039B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sep
- carbamate
- pyrimidine
- oxadiazolo
- piperidino
- Prior art date
Links
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- -1 3-azabicyclo- [3, 2, 2] non-3-yl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- RFAIENNJWSXERI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-oxo-5-piperidin-1-yl-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl)carbamate Chemical compound N=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCC)=CC=1N1CCCCC1 RFAIENNJWSXERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- USFMWXBAICHPIK-UHFFFAOYSA-N methyl n-(2-oxo-5-piperidin-1-yl-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl)carbamate Chemical compound N=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OC)=CC=1N1CCCCC1 USFMWXBAICHPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N- { [1, 2, 4] Oxadiazolo- [2, 3-a] pyrimidin- (7) carbamaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Alkyl, Haloalkyl oder Aralkyl bedeutet und R t Dialkylamino, Piperidino oder 3-Azabicyclo- [3, 2, 2] non-3-yl und für den Fall, dass R Haloalkyl oder Aralkyl bedeutet, zusätzlich noch 3, 6-Dihydro-l (2H)-pyridyl bedeutet, und ihren Salzen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Popyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl.
Der Ausdruck "Haloalkyl" bezieht sich auf Alkylgruppen, in denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch "Halogen" ersetzt ist. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Aralkyl" betrifft Aralkylgruppen wie Benzyl oder Phen- äthyl.
Von den Carbamaten der Formel (I) sind diejenigen bevorzugt, in denen R Alkyl bedeutet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen, in denen R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Weiters sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in denen R ; Piperidino oder 3-Azabicyclo [3, 2, 2] non-3-yl bedeutet. Ganz besonders bevorzugt ist R, in der Bedeutung Piperidino.
Aus dem obigen folgt, dass diejenigen Carbamte der Formel (I) besonders bevorzugt sind, in denen R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, Piperidino oder 3-Azabicyclo[3, 2, 2]-nonyl bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind : Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat,
Isobutyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [ 2, 3-a ] pyrimidin-7-carbamat,
Butyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat.
Die Carbamate der Formel (1) sowie deren Salze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man ein Carbamat der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R'die gleiche Bedeutung wie R hat, jedoch RI in jedem Einzelfall von R verschieden ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R-OH worin R die obige Bedeutung besitzt, umestert, und erwünschtenfalls ein erhaltenes Carbamat der Formel (I) in ein Salz überführt.
Die Umesterung eines Carbamats der Formel (IA) erfolgt in an sich bekannter Weise durch
<Desc/Clms Page number 2>
Erwärmen mit dem verdrängenden Alkohol ROH auf eine Temperatur zwischen etwa 25 und 150 C. Vorzugsweise wird die Umesterung in Gegenwart einer Base durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Basen sind Alkalialkoholate, Alkalihydroxyde, Carbonate u. dgl. Es versteht sich von selbst, dass bei Verwendung eines Alkoholates dieses dem eingesetzten Alkohol entspricht. Die Umesterung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B.
Benzol oder Xylol, einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd durchgeführt werden. Ist der eingesetzte Alkohol bei der Reaktionstemperatur flüssig, so kann auch der überschüssige Alkohol als Reaktionsmedium dienen.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Carbamate der Formel (IA) sind neu und können beispielsweise durch Cyclisation eines Dicarbamats der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R und R ; die obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Cyclisation erfolgt in an sich bekannter Weise durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 200 C, vorzugsweise zwischen etwa 100 und 150 C. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden. Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel bzw.
Lösungsmittelgemisch durchgeführt, so kommen als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Alkohole wie Butanol oder Isobutanol, Äther wie Dibutyläther, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd oder Gemische davon in Frage. Es ist klar, dass man entweder ein Lösungsmittel verwenden kann, dessen Kp. höher liegt als die Reaktionstemperatur, oder dass man ein im weiter oben angegebenen Temperaturbereich siedendes Lösungsmittel bei dessen Rückflusstemperatur verwenden kann. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von Dimethylformamid oder Toluol als Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der verwendeten Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen 1/4 und 18 h.
Arbeitet man im bevorzugten Temperaturbereich zwischen etwa 100 und 150 C, so beträgt die Reaktionszeit etwa 1/4 bis 12 h, vorzugsweise 1/4 bis 2 h. Verwendet man einen Alkohol als Lösungsmittel, so ist es klar, dass man-will man keine Umesterung herbeiführen-den Alkohol verwenden muss, der der Alkohol-Komponente im verwendeten Ausgangsmaterial entspricht.
Die Dicarbamate der Formel (II) können durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) bzw. deren Tautomeren der allgemeinen Formeln (IV) und (V)
EMI2.2
in denen RI die obige Bedeutung besitzt, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
Cl-COOR' worin RI die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Für den vorliegenden Zweck geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische davon. Die Umsetzung kann auch in einem wasserhaltigen Lösungsmittel bzw. in Gegenwart von Wasser in einem Zweiphasensystem wie z. B. Methylenchlorid/Wasser durchgeführt werden.
Als säurebindende Mittel kommen Basen wie Triäthylamin, Äthyldiisopropylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Alkalihydroxyde in Frage. Wird die Umsetzung in Gegenwart einer flüssigen Base durchgeführt, so kann diese auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa -10oC und Raumtemperatur durchgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 10 C.
Die Verbindungen der Formel (III) bzw. deren Tautomeren der Formeln (IV) und (V) sind bekannt und können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen hergestellt werden.
EMI3.1
mit 3-Azabicyclo[3, 2, l]octan oder 3-Azabicyclo [3, 2, 2] nonan. Salze der Carbamate der Formel (I) können auch durch Umsalzen eines geeigneten Salzes hergestellt werden. Von den Salzen der Verbindungen der Formel (I) sind die pharmazeutisch verwendbaren bevorzugt.
Die Carbamate der Formel (I) sind wertvoll auf Grund ihrer langanhaltenden gefässerweiternden und/oder blutdrucksenkenden Eigenschaften und können somit zur Behandlung gefässbedingter Hypertonien oder auch als Vasodilatatoren bei peripheren Durchblutungsstörungen Anwendung finden.
Die blutdrucksenkende Wirkung kann nach folgender Methode an wachen, spontan hypertonen Ratten bestimmt werden :
Der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz werden vor Substanzgabe 2mal gemessen.
Die Substanzgabe erfolgt mittels Schlundsonde 2mal täglich, morgens und nachmittags. Beide Parameter werden 1, 3, 6 und 24 h nach der Applikation gemessen und die prozentualen Veränderungen zu den Kontrollwerten werden berechnet.
Der systolische Blutdruck wird indirekt an der Schwanzarterie der Ratte nach der Methode von Gerold et al. gemessen (Helv. Physiol. Acta 24 : 58-69, [1966] ; Arzneimittelforschung 18 : 1285-1287, [1968]).
In der nachfolgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei jeweils die maximalen prozentualen Abweichungen von den Kontrollwerten sowie die Wirkungsdauer in Stunden, welche als Mittelwerte aus 5 Versuchen berechnet wurden, angegeben sind.
Tabelle
EMI3.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Blutdruck <SEP> Herzfrequenz
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> A% <SEP> Wirkungsdauer <SEP> in <SEP> h <SEP> % <SEP> Wirkungsdauer <SEP> in <SEP> h
<tb> 3-26 <SEP> > 24 <SEP> +15 <SEP> > <SEP> 24 <SEP>
<tb> 10 <SEP> -35 <SEP> > 24 <SEP> +20 <SEP> > <SEP> 24 <SEP>
<tb> B <SEP> 1 <SEP> -11 <SEP> > 24 <SEP> -5 <SEP> > 24
<tb> 10 <SEP> -32 <SEP> > 24 <SEP> +21 <SEP> >
<tb> C <SEP> 3 <SEP> -22 <SEP> > 24 <SEP> -15 <SEP> > <SEP> 24 <SEP>
<tb> 10-29 <SEP> > 24 <SEP> +13 <SEP> > <SEP> 24 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI4.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Blutdruck <SEP> Herzfrequenz
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<SEP> A <SEP> % <SEP> Wirkungsdauer <SEP> in <SEP> h <SEP> A <SEP> Wirkungsdauer <SEP> in <SEP> h
<tb> D <SEP> 10 <SEP> -8 <SEP> < <SEP> 24 <SEP> -6 <SEP> < <SEP> 24 <SEP>
<tb> 30 <SEP> -18 <SEP> > <SEP> 24 <SEP> +10 <SEP> 6
<tb>
A = Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat
B = Isobutyl 5-piperidino-2-oxo-2H [l, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-oarbamat
C = Butyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat
D = Benzyl 5-[ 3, 6-dihydro-1 (2H) -pyridyl]-2-oxo-2H- [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a]- pyrimidin-7-carbamat
Die Verfahrensprodukte und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,
welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen oder Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form als Tabletten, Dragées, Supposi- torien, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Die Tagesdosis bei oraler Verabreichung liegt zwischen 10 und 500 mg ; bei i. v.-Verabrei- chung zwischen 1 und 50 mg. Die angegebenen Dosen sind jedoch nur als Beispiele zu verstehen und können je nach der Schwere des zu behandelnden Falles und nach Ermessen des behandelnden Arztes abgeändert werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celcisusgraden angegeben. Die Fliesspunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 : 2, 0 (6, 9 mMol) Äthyl-5-piperidino-2-oxo-2H [ 1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7carbamat werden in 100 ml n-Butanol mit 50 mg Natrium unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach 6 h wird die Lösung mit Salzsäure sauer gestellt und eingedampft. Nach chromatographischer Auftrennung erhält man 1, 1 g Dibutyl-6-piperidino-2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd vom Fp. 187 bis 190 und 450 mg Butyl -5-piperidino-2-oxo-2H[l, 2, 4]oxadiazolo[2, 3-a]pyrimidin 7-carbamat, Fp. 187 bis 1900.
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
EMI4.2
aus (2-Trichloräthyl) 5- [3, 6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -2-oxo-2H [ 1, 2, 4] oxadiazolo [ 2, 3-a] pyrimi- din-7-carbamat das Benzyl 5- [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat, Fp. 2180 ; aus Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat das Methyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4 ]oxadiazolo [2, 3-a ]pyrimidin-7-carbamat, Fp. 210 bis 214 (Zers.) ;
aus Benzyl 5- [3, 6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat das (2-Trichloräthyl) 5- [3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a] pyrimidin- 7-carbamat, Fp. 205 bis 207 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4}-oxadiazolo [ 2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat kann wie folgt hergestellt werden : a) 8 g 6-Amino-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin in 100 ml Methylenchlorid und 20 ml Triäthylamin werden unter Rühren auf 50 abgekühlt. Die Mischung wird mit
20 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 30 min bei 50 und dann
18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<Desc/Clms Page number 6>
Das ebenfalls in der Cyclisation als Ausgangsmaterial verwendete Bis- (2-trichloräthyl) 6- [3, 6-dihydro-l- (2H) -pyridyl] -pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd kann wie folgt hergestellt werden :
EMI6.1
abgekühlt, und unter Rühren werden 20 ml Chlorameisensäuretrichloräthylester tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 h bei 5'gerührt. Danach werden sorgfältig 100 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man reines Bis- (2-trichloräthyl) 6- [3, 6-dihydro-l- (2H)-pyridyl]-2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd vom Fp. 210 (Zers.) erhält.
EMI6.2
1, 2, 4] -oxadiazolo [ 2, 3-a]7-carbamat werden in 50 ml Äthanol, welches 50 mg Natrium enthält, gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 70 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Salzsäue sauer gestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die beiden Phasen werden getrennt, und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man 200 mg Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4]- oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat erhält, Fp. 209 bis 211 (Zers.).
Beispiel 3 : 1, 7 g (5 mMol) Butyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7carbamat werden in Acetonitril aufgeschlämmt und mit 0, 6 g (5 mMol) 3-Azabicyclo[ [3, 2, 2] nonan in 10 ml Acetonitril versetzt. Es entsteht zunächst eine klare Lösung, wonach aber das entsprechende 3-Azabicyclo [3, 2, 2] nonan-salz rasch ausfällt. Durch Umkristallisation erhält man das reine Salz vom Fp. 110 bis 112 .
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCH : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N- ([ 1, 2, 4] Oxadiazolo[ 2, 3-a] pyrimidin- (7)} -carba- maten der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R Alkyl, Haloalkyl oder Aralkyl bedeutet und R, Dialkylamino, Piperidino oder 3-Azabicyclo- [3, 2, 2] non-3-yl und für den Fall, dass R Haloalkyl oder Aralkyl bedeutet, zusätzlich noch 3, 6-Dihydro-1- (2H)-pyridyl bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbamat der allgemeinen Formel EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> worin R'die gleiche Bedeutung wie R hat, jedoch RI in jedem Einzelfall von R verschieden ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH worin R die obige Bedeutung besitzt, umestert, und erwünschtenfalls ein erhaltenes Carbamat der Formel (I)in ein Salz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbamat der Formel (IA) mit einem Alkohol ROH, in dem R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umestert.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Carbamat der Formel (IA) ausgeht, in der R, Piperidino oder 3-Azabicyclo [3, 2, 2] non-3-yl bedeutet.4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von Äthyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a 1 pyrimidin-7-carbamat, dadurch gekennzeichnet, dass man Butyl 5-piperidino-2-oxo- 2H [1, 2, 4] oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat mit Äthanol umestert.5. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von Isobutyl 5-piperidino-2-oxo-2H [1, 2, 4]oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl 5-piperidino-2-oxo- EMI7.1 Benzylalkohol umestert.8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von [2-Trichloräthyl)-5-[3,6-dihydro-1(2H)- EMI7.2
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT487378A AT360039B (de) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Verfahren zur herstellung von neuen n-((1,2,4) oxadiazolo(2,3-a)pyrimidin-(7)) carbamaten |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT487378A AT360039B (de) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Verfahren zur herstellung von neuen n-((1,2,4) oxadiazolo(2,3-a)pyrimidin-(7)) carbamaten |
| AT74577A AT351037B (de) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Verfahren zur herstellung von neuen oxadiazolo- pyrimidinderivaten und deren salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA487378A ATA487378A (de) | 1980-05-15 |
| AT360039B true AT360039B (de) | 1980-12-10 |
Family
ID=25593801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT487378A AT360039B (de) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Verfahren zur herstellung von neuen n-((1,2,4) oxadiazolo(2,3-a)pyrimidin-(7)) carbamaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT360039B (de) |
-
1977
- 1977-02-04 AT AT487378A patent/AT360039B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA487378A (de) | 1980-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0242851A1 (de) | N-(2'-Aminophenyl)-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen | |
| DE2550111A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| DE3780259T2 (de) | Imidazolidinon-verbindungen, verfahren zu deren herstellung, zusammensetzungen die diese verbindungen enthalten und deren anwendung fuer die fabrikation von arzneimitteln mit einem therapeutischen wert. | |
| EP0497121B1 (de) | Neue Tetrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0104423B1 (de) | 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0163260A1 (de) | Neue substituierte Pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3309596A1 (de) | 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| DE2804519C2 (de) | ||
| DE69021355T2 (de) | Pyridon-Derivate, Herstellungsprozess, neu erhaltene Zwischenprodukte und ihre Verwendung als Arzneimittel sowie Arzneimittelzusammensetzungen, die diese enthalten. | |
| EP0008652B1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
| DE2804518C2 (de) | 5-[3,6-Dihydro-1(2H)-Pyridyl]-2 oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidin-7-carbamate | |
| AT360039B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n-((1,2,4) oxadiazolo(2,3-a)pyrimidin-(7)) carbamaten | |
| DE68905363T2 (de) | Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten. | |
| CH620685A5 (de) | ||
| DE3426533A1 (de) | 1,3,4-thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0045911B1 (de) | Neue Aminopropanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1545688A1 (de) | Neue Aminopyrazole | |
| EP0174459B1 (de) | 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovincaminsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69303798T2 (de) | Benz[e]inden Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung | |
| EP0492254B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-tert.-Butoxycarbonyl-maleinimid | |
| AT357563B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n-((1,2,4) oxadiazolo(2,3-a)pyrimidin-(7))carbamaten | |
| AT351036B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen oxadiazolopyrimidinderivaten und von deren salzen | |
| DE2410201B2 (de) | 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE69500156T2 (de) | Imidazopyridin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0199323A2 (de) | 4-Aminoalkylidensubstituierte 3-Aryl-5(4H)-isoxazolone, Verfahren zur ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELA | Expired due to lapse of time |