AT357563B

AT357563B - Verfahren zur herstellung von neuen n-((1,2,4) oxadiazolo(2,3-a)pyrimidin-(7))carbamaten

Info

Publication number: AT357563B
Application number: AT487778A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-02-04
Filing date: 1977-02-04
Publication date: 1980-07-25
Also published as: ATA487778A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   N- { [l, 2, 4] Oxadiazolo [Z, 3-aL-     pyrimidin- (7)} carbamaten   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeutet, und ihren Salzen. 



   Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.   Butyl,"Alkoxy"bezieht   sich auf Alkyläthergruppen, in denen der Ausdruck "Alkyl" die obige Bedeutung besitzt. 



   Von den Carbamaten der Formel   (I)   sind diejenigen bevorzugt, in denen R Alkyl bedeutet. 



  Besonders bevorzugt sind diejenigen, in denen R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. 



  Ganz besonders bevorzugt ist dasjenige Carbamat der Formel (I), worin R Methyl bedeutet,   d. h.   



  Methyl 5-   [ 3, 6-dihydro-l (2H) -pyridyl ] -2-oxo-2H- [1, 2, 4]   oxadiazolo   [ 2, 3-a]   pyrimidin-7-carbamat. 



   Die Carbamate der Formel (I) sowie deren Salze werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man ein Carbamat der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin   R'die   gleiche Bedeutung wie R hat, jedoch RI in jedem Einzelfall von R verschieden ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel 
R - OH worin R die obige Bedeutung besitzt, umestert, und erwünschtenfalls ein erhaltenes Carbamat der Formel (I) in ein Salz überführt. 



   Die Umesterung eines Carbamats der Formel (IA) erfolgt in an sich bekannter Weise durch Erwärmen mit dem verdrängenden Alkohol ROH auf eine Temperatur zwischen etwa 25 und   1500C.   Vorzugsweise wird die Umesterung in Gegenwart einer Base durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Basen sind Alkalialkoholate, Alkalihydroxyde, Carbonate u. dgl. Es versteht sich von selbst,   dass   bei Verwendung eines Alkoholates dieses dem eingesetzten Alkohol entspricht. Die Umesterung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Xylol, einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, durchgeführt werden.

   Ist der eingesetzte Alkohol bei der Reaktionstemperatur flüssig, so kann auch der überschüssige Alkohol als Reaktionsmedium dienen. 

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   Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Carbamate der Formel (IA) sind neu und können beispielsweise durch Cyclisation eines Dicarbamats der allgemeinen Formel 
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 EMI2.2 
 

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 mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel   Cl-COOR'   worin RI die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Für den vorliegenden Zweck geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische davon. Die Umsetzung kann auch in einem wasserhaltigen Lösungsmittel bzw. in Gegenwart von Wasser in einem Zweiphasensystem wie z. B. Methylenchlorid/Wasser durchgeführt werden.

   Als säurebindende Mittel kommen Basen wie Triäthylamin, Äthyldiisopropylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Alkalihydroxyde in Frage. Wird die Umsetzung in Gegenwart einer flüssigen Base durchgeführt, so kann diese auch 
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   Die Verbindung der Formel (III) bzw. deren Tautomeren der Formeln (IV) und (V) kann in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen hergestellt werden. Zwei Herstellungsverfahren sind im nachfolgenden Schema I skizziert. Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen wird auf den Beispielteil verwiesen. 



   Schema I 
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Die Carbamate der Formel (I) können in Salze übergeführt werden,   u. zw.   durch Behandlung mit einer anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, einem Erdalkalihydroxyd, beispielsweise Calciumhydroxyd, oder mit einer organi- 
 EMI4.2 
 Salze der Carbamate der Formel (I) können auch durch Umsalzen eines Salzes hergestellt werden. 



  Von den Salzen der Carbamate der Formel (I) sind die pharmazeutisch verwendbaren bevorzugt. 



   Die Carbamate der Formel   (I)   sowie deren Salze sind wertvoll auf Grund ihrer langanhaltenden gefässerweiternden und/oder blutdrucksenkenden Eigenschaften und können somit zur Behandlung gefässbedingter Hypertonien oder auch als Vasodilatatoren bei peripheren Durchblutungsstörungen Anwendung finden. 



   Die blutdrucksenkende Wirkung kann nach folgender Methode an wachen, spontan hypertonen Ratten bestimmt werden :
Der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz werden vor Substanzgabe zweimal gemessen. 



  Die Substanzgabe erfolgt mittels Schlundsonde zweimal täglich, morgens und nachmittags. Beide Parameter werden 1, 3,6 und 24 h nach der Applikation gemessen, und die prozentualen Veränderungen zu den Kontrollwerten werden berechnet. 



   Der systolische Blutdruck wird indirekt an der Schwanzarterie der Ratte nach der Methode von Gerold et al. gemessen   (Helv.   Physiol. Acta 24 : 58 bis 69,   [1966] ; Arzneimittelforschung 18 :   1285 bis 1287, [1968]). 



   Die gefässerweiternde Wirkung kann nach folgender Methode an wachen, mit einer elektromagnetischen Flowprobe und einem Gefässkonstriktor implantierten Hunden bestimmt werden : Weiblichen Schäferbastardhunden von zirka 25 kg Körpergewicht, welchen unter sterilen Kautelen eine elektromagnetische Flowprobe und ein Gefässkonstriktor um die abdominelle Aorta implantiert worden ist, wird der Nullfluss durch Abklemmen des Gefässes mittels des Occludes bestimmt. Die Herzfrequenz, vom pulsatilen Flow getriggert, und der Aortenflow werden kontinuierlich während der ersten 3 h nach Substanzgabe und nach 6,24, 48 und 72 h aufgezeichnet, wobei der Hund jeweils zur Messung ruhig, aber nicht sediert, in einer Versuchsbox liegt. Die Substanzen werden, in Gelatinekapseln gefüllt, oral verabreicht. 



   In den nachfolgenden Tabellen sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei jeweils die maximalen prozentualen Abweichungen von den Kontrollwerten sowie die Wirkungsdauer in Stunden, welche als Mittelwerte aus 5 (Ratte) bzw. 3 (Hund) Versuchen berechnet werden, angegeben sind. 

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   Tabelle I bezieht sich auf die Versuchsgruppe zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung und Tabelle II auf die Versuchsgruppe zur Bestimmung der gefässerweiternden Wirkung. Der Ausdruck AABF bedeutet abdomineller Aortenblussfluss. 



   Tabelle I 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Blutdruck <SEP> Herzfrequenz
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> A% <SEP> Wirkungsdauer <SEP> A% <SEP> Wirkungsdauer
<tb> in <SEP> Stunden <SEP> in <SEP> Stunden
<tb> 1 <SEP> -10 <SEP> 24 <SEP> -11 <SEP> > 24
<tb> A <SEP> 3 <SEP> -24 <SEP> > 24 <SEP> + <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 10-25 <SEP> > 24 <SEP> +22 <SEP> > 24
<tb> 30 <SEP> -43 <SEP> > 24 <SEP> +22 <SEP> > 24
<tb> 1 <SEP> -5 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 6 <SEP> -16 <SEP> > <SEP> 24 <SEP> 
<tb> B <SEP> 3 <SEP> -27 <SEP> > 24 <SEP> +16 <SEP> > <SEP> 24 <SEP> 
<tb> 10-31 <SEP> > 24 <SEP> +16 <SEP> > <SEP> 24 <SEP> 
<tb> 30 <SEP> -43 <SEP> > 24 <SEP> +23 <SEP> > 24
<tb> 3 <SEP> + <SEP> 9 <SEP> > 24 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 24 <SEP> 
<tb> C <SEP> 10-20 <SEP> > 24 <SEP> +12 <SEP> > 24
<tb> 30 <SEP> -19 <SEP> > 24 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 3
<tb> 100-29 

  <SEP> > 24 <SEP> +16 <SEP> > 24
<tb> 
 Tabelle II 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> AABF <SEP> Herzfrequenz
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> c. <SEP> A% <SEP> Wirkungsdauer <SEP> A% <SEP> Wirkungsdauer <SEP> 
<tb> in <SEP> Stunden <SEP> in <SEP> Stunden
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> +51 <SEP> 48 <SEP> +16 <SEP> 48
<tb> A <SEP> 1 <SEP> +80 <SEP> 72 <SEP> +21 <SEP> < 48
<tb> 3 <SEP> +206 <SEP> > 72 <SEP> +47 <SEP> > 72
<tb> 1 <SEP> +29 <SEP> 48 <SEP> +33 <SEP> > 48
<tb> B <SEP> 3 <SEP> +140 <SEP> > 72 <SEP> +76 <SEP> > 72
<tb> 10 <SEP> +140 <SEP>   <SEP> 72 <SEP> +60 <SEP> > 72
<tb> 1 <SEP> +21 <SEP> > 24 <SEP> +3 <SEP> 6
<tb> C <SEP> 3 <SEP> +51 <SEP> > 24 <SEP> +8 <SEP> 24
<tb> 10 <SEP> +88 <SEP> > 24 <SEP> +19 <SEP> > 24
<tb> 30 <SEP> +111 <SEP> > 48.

   <SEP> +29 <SEP> > 72
<tb> 
 A =Äthyl 5-ss,6-dihydro-1(2H)-pyridyl ]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo 2,3-a pyrimidin-7-carbamat B=Isobutyl5- [3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo2,3-a pyrimidin-7-carbamat C = Methyl 5- [3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl ]2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo 2,3-a   pyrimidin-7-carbamat   

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  B) 155 g (0, 967 Mol)   2, 4-Diamino-6-chlorpyrimidin-3-oxyd   werden unter Argonatmosphäre mit 640 ml o-Xylol und 260 ml (2, 83 Mol)   1, 2, 5, 6-Tetrahydropyridin   vermischt und ge- rührt. Diese Mischung wird dann 30 min zum Rückfluss erhitzt, wobei die Innentempera- tur von 115 bis   1230 steigt.   Die Mischung wird dann auf   5'abgekühlt   und mit 40 g
Natriumhydroxyd in 400 ml Wasser versetzt und 1 h bei   50 gerührt.   Der gebildete Nie- derschlag wird abfiltriert, mit 200 ml Wasser gewaschen und aus 3000 ml Wasser um- kristallisiert, wobei man 112 g reines   2, 4-Diamino-6- [3, 6-dihydro-1 (2H)-pyridyllpyrimidin-  
3-oxyd vom Fp. 263 bis   265    (Zers. ) erhält. 



  C) 83 g   (1   Mol)   1, 2, 5, 6-Tetrahydropyridin   werden unter Argon mit 113 g   (1   Mol) Cyanessig- ester vermischt und auf 1100 erhitzt, wobei das gebildete Äthanol laufend abdestilliert wird. Nach 18 h wird die Mischung unter vermindertem Druck destilliert, wobei man   N- (2'-Cyanoacetyl) -1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin   vom Fp. 58 bis 590 erhält. 



  D) Eine Lösung von 25 g (0, 167 Mol)   N- (2'-Cyanoacetyl) -1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin   und
32, 3 g (0, 218 Mol) Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in 230 ml trockenem Methylenchlo- rid wird 20 h unter Argonatmosphäre gerührt. Danach wird sie auf eine kalte Lösung von 31, 8 g Kaliumcarbonat in 34, 5 ml Wasser gegossen und 30 min bei 00 gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit einer Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen, über
Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Argonatmosphäre in 150 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird danach mit
6 g Cyanamid versetzt, über Nacht gerührt und anschliessend mit 5 g Hydroxylaminhydro- chlorid und 15 g Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird 35 h bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Salze werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.

   Das
Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand aus Wasser kristallisiert, wobei man 2, 4-
Diamino-6-   [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl] pyrimidin-3-oxyd   vom Fp. 262 bis   266    (Zers. ) erhält. 



  E) 45 g (0, 218 Mol)   2, 4-Diamino-6- [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oxyd   werden in 600 ml Methylenchlorid mit 90 ml Triäthylamin vermischt und auf   50 abgekühlt.   Un- ter Rühren werden 90 ml (1, 14 Mol) Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Die Mi- schung wird 30 min bei   5  und   18 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird sie mit
100 ml Methanol versetzt und anschliessend mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert, mit
Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck einge- dampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol liefert 61 g Dimethyl 6- [3, 6-   dihydro-1 (2H) -pyridyl ]-2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd, Fp. 202   bis   203 .   



    Ei)   20 g (0, 0965 Mol)   2, 4-Diamino-6- [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl] pyrimidin-3-oxyd   werden in 100 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser suspendiert und gerührt. Unter Kühlung werden gleichzeitig 25 ml (0, 317 Mol) Chlorameisensäuremethylester in 50 ml Methylen- chlorid und 30 ml 28%ige Natronlauge zugetropft, so dass der PH-Wert zwischen 7, 5 und
8, 5 gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension noch 1 h gerührt und der gebildete Niederschlag anschliessend abfiltriert. Das Filtrat wird mit Methylenchlo- rid gewaschen und danach mit dem Niederschlag vereinigt.

   Das ganze wird aus Methylen- chlorid/Methanol umkristallisiert, wobei man 29, 8 g Dimethyl   6-   [3, 6-dihydro-l (2H)- pyridyl   -2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd   erhält,   Fp. 202   bis   206    (Zers. ). 



  F) 50 g (0, 171 Mol) Dimethyl   6- [3, 6-dihydro-l (2H) -pyridyl ]-2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd   werden unter Argonatmosphäre in 300 ml Dimethylformamid unter Rühren während 30 min auf 140 C erhitzt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 39 g Methyl
5-   [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-oxo-2H- [1, 2, 4]   oxadiazolo   [ 2, 3-a]pyrimidin-7-carbamat,  
Fp. 213 bis   215    (Zers. ). 



    F1)   32, 3 g (0, 1 Mol) Dimethyl 6-   [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-   oxyd werden in einem Gemisch von Methylenchlorid und 3%iger Natronlauge während
3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt, und die wässerige
Phase wird sauer gestellt, wobei man 2, 5 g Methyl 5-   [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-   
 EMI7.1 
 

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 In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :

   a) Aus 25 g (0, 071 Mol) Diäthyl 6-   [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-   oxyd das Äthyl 5-   [3, 6-dihydro-l (2H) -pyridyl ]-2-oxo-2H- [1, 2, 4 ] oxadiazolo [ 2, 3-a] pyrimidin-  
7-carbamat,   Fp. 205O   (Zers. ). b) Aus 40, 7 g (0, 1 Mol) Diisobutyl 6-   [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2, 4-pyrimidin-dicarbamat-   -3-oxyd das Isobutyl 5-   [3, 6-dihydro-l (2H) -pyridyl ]-2-oxo-2H- [ 1, 2, 4} -oxadiazolo [ 2, 3-a ]-   pyrimidin-7-carbamat,   Fp. 201   bis 2030 (Zers. ).

   c) Aus 3, 1 g   (7, 61 mMol)   Dibutyl 6-   [3, 6-dihydro-1 (2H) -pyridyl ] -2, 4-pyrimidin-dicarbamat-   
 EMI8.1 
 oxyd das Octyl   5- [3, 6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -2-oxo-2H- [1, 2, 4] oxadiazolo[ 2, 3-a] pyrimidin-  
7-carbamat,   Fp. 1700   (Zers. ). e) Aus 10 g (0, 0243 Mol) Bis- (2-methoxyäthyl) 6-   [3, 6-dihydro-1C2H) -pyridyl] -2, 4-pyrimidin-   dicarbamat-3-oxyd das (2-Methoxyäthyl) 5-   [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-oxo-2H- [1, 2, 4]-     oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-carbamat, Fp. 194   bis 196  (Zers. ). 



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten Dicarbamate können wie folgt hergestellt werden : a) 30 g (0, 145 Mol)   2, 4-Diamino-6- [3, 6-dihydro-l (2H) -pyridyl ] -pyrimidin-3-oxyd   in 400 ml
Methylenchlorid werden mit 65 ml Äthyldiisopropylamin vermischt und auf   5    abgekühlt. 



   Die Mischung wird danach unter Rühren mit 70 ml (0, 735 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt und 30 min bei 5 C und anschliessend 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak- tionsgemisch wird mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert, mit 200 ml Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Umkristallisa- tion aus Äthanol liefert Diäthyl 6- [3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dicarbamat-
3-oxyd vom Fp. 154 bis 1550. b) 20, 7 g (0, 1 Mol 2,4-Diamino-6- [3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl ]pyrimidin-3-oxyd werden mit
250 ml Methylenchlorid und 35 ml Triäthylamin vermischt und auf 50 abgekühlt. Unter
Rühren werden 40 ml (0, 308 Mol) Chlorameisensäureisobutylester zugetropft. Nach beende- ter Zugabe wird 15 min bei 5  und anschliessend 2 h bei Raumtemperatur gerührt.

   Die
Lösung wird dann mit 200 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält Diisobutyl 6- [3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl ]-2,4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxy6d, Fp.137 bis 1390 (Zers. ). c) 20 g (0, 0965 Mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl ]pyrimidin-3-oxyd werden mit
250 ml Methylenchlorid und 35 ml Triäthylamin vermischt, gerührt und auf   50 abgekühlt.   



   Diese Mischung wird mit 45 ml (0, 345 Mol) Chlorameisensäurebutylester versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser gewa- schen, mit Methylenchlorid extrahiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Dibutyl 6- [3, 6-dihydro-l (2H)-   pyridyl} -2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd   vom Fp. 131 bis   1320 erhält.   d) 10 g (0, 484 Mol) 2,4-Diamino-6- [3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oxyd werden in
150 ml Methylenchlorid und 20 my Triäthylamin suspendiert. Die Suspension wird auf   5'abgekühlt,   und unter Rühren werden 28 g (0, 145 Mol) Chlorameisensäureoctylester zuge- tropft. Das Reaktionsgemisch wird während 30 min weiter gekühlt und danach 1 h bei
Raumtemperatur gerührt.

   Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein- gedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert, wobei man
Dioctyl 6- [3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd vom Fp. 640 erhält. e) 10 g (0, 0484 Mol)   2,4-Diamino-6- [3,6-dihydro-1(2H)pyridyl# -pyrimidin-3-oxyd   werden in
150 ml Methylenchlorid und 30 ml Triäthylamin bei   50 gerührt   und mit 20 ml (0, 173 Mol)
Chlorameisensäure-2-methoxyäthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 h 

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 bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert.

   Die organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man   Bis- (2-methoxyäthyl)   6- [3, 6-di-   hydro-l (2H)-pyridyl]-2, 4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxyd   vom Fp. 126 bis   1280 erhält.   
 EMI9.1 
 strukturanalyse bestätigt wurde. Durch Umkristallisation erhält man das reine Salz vom Fp. 164 bis   168 .   



   Beispiel 3 : 3 g (10 mMol) Methyl 5-   [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-oxo-2H- [l, 2, 4]   oxadiazolo-   [2,   3-a   ]pyrimidin-7-carbamat   werden in 2N Natronlauge gelöst und stehen gelassen. Beim Abkühlen fällt das entsprechende Natriumsalz aus, das aus Acetonitril und Wasser umkristallisiert wird und welches sich ab 1450 zu zersetzen beginnt. 



   Beispiel 4 : 2, 5 g   (7, 5 mMol)   Butyl 5-   [3, 6-dihydro-l (ZH)-pyridyl]-2-oxo-2H- [l, 2, 4]   oxadiazolo   [2, 3-a ]pyrimidin-7-carbamat   werden in 30 ml Methanol, welches 200 mg Natrium enthält, unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach 3 h wird die Lösung mit Salzsäure sauer gestellt und eingedampft. Der Rückstand wird int Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die beiden Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach chromatographischer Auftrennung erhält man 400 mg Methyl 5-   [3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-oxo-2H- 1, 2, 4 oxadiazolo [2, 3-a] pyrimidin-7-oarbamat,   Fp. 211 bis 2140 (Zers. ). 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N- ([1, 2, 4 oxadiazolo[ 2, 3-a] pyrimidin- (7)} carbamaten der allgemeinen Formel EMI9.2 worin R Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbamat der allgemeinen Formel EMI9.3 <Desc/Clms Page number 10> worin R'die gleiche Bedeutung wie R hat, jedoch R'in jedem Einzelfall von R verschieden ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH worin R die obige Bedeutung besitzt, umestert, und erwünschtenfalls ein erhaltenes Carbamat der Formel (I) in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest im Alkohol ROH 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. EMI10.1 umestert.

7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Octyl [5- 3, 6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2-oxo- 2H- (1,2,4 ]-oxadiazolo [2,3-a]pyrimidin-7-carbamat, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl 5-[ [3, 6dihydro-1(2H)-pyridyl ]-2-oxo-2H- j[1,2,4 ]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat mit Octanol umestert.

8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (2-Methoxyäthyl) 5-[ [3, 6-dihydro-l (2H)- EMI10.2