DE2804518C2 - 5-[3,6-Dihydro-1(2H)-Pyridyl]-2 oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidin-7-carbamate - Google Patents

5-[3,6-Dihydro-1(2H)-Pyridyl]-2 oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidin-7-carbamate

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DE2804518C2
DE2804518C2 DE2804518A DE2804518A DE2804518C2 DE 2804518 C2 DE2804518 C2 DE 2804518C2 DE 2804518 A DE2804518 A DE 2804518A DE 2804518 A DE2804518 A DE 2804518A DE 2804518 C2 DE2804518 C2 DE 2804518C2
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

N Π
ROOC—N
worin R die obige Bedeutung besitzt, unter Erhitzen oder in Gegenwart einer Base cyclislert und erwünschtenfalls einen erhaltenen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel 1 mit einem anderen Alkohol der allgemeinen Formel R-OH, worin R die obige Bedeutung besitzt, in einem anderen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel 1 umestert und/oder erwünschtenfalls den erhaltenen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I In ein Salz oder ein erhaltenes Salz ein anderes Salz überführt.
4. Präparate mit gefäßerweiternden und/oder blutdrucksenkenden Eigenschaften enthaltend ein Oxadlazolopyrlmldinderivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon und einen üblichen Trägerstoff.
Die Erfindung betrifft 5-[3,6-Dlhydro-l(2H)-pyrldyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadlazolo-[2,3-a]-pyrlmldln-7-carbamate der allgemeinen Formel
M)
worin R eine Alyklgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie Salze davon.
Der in diese.- Beschreibung verwendete Ausdruck »Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen« bezieht sich auf geradkettige uikr verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste m!t 1-4 Kohlenstoffatomen z, B. Methyl. Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert. Butylgruppe.
Von den Verbindungen der Formel I ist diejenige bevorzugt, worin R die Methylgruppe bedeutet, d. h. Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridiyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze können erfindungsgemäß so hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R die obige Bedeutung besitzt, unter Erhitzen oder in Gegenwart einer Base cycllslert und erwünschtenfalls einen erhaltenen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I mit einem anderen Alkohol der allgemeinen Formel R-OH, worin R die obige Bedeutung besitzt, in einen anderen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I umestert und/oder erwOnschtenfalls den erhaltenen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz ein anderes Salz überführt.
Die Cyclisation einer Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen etwa 50° und 2000C, vorzugsweise zwischen etwa 100° und 150° C. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden. Wird die Reaktion In einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durchgeführt, so kommen als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Alkohole wie Butanol oder Isobutanol, Äther wie Dibutyläther, Dloxan oder Diäthylenglykoldimethylüiher. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid u. dgl. oder Gemische davon in Frage. Es ist klar, daß man entweder ein Lösungsmittel verwenden kann, dessen Siedepunkt höher Hegt als die Reaktionstemperatur, oder ihiß man ein im welter oben angegebenen Temperaturbereich siedenden Lösungsmittel bei dessen Rückflußtemperatur verwenden kann. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von Dlmtethylformamid oder Toluol uls Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionszelt hängt von der verwendeten Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen etwa V4 und 18 Stunden. Arbeitet man im bevorzugten Temperaturbereich zwischen etwa 100" und 15O0C, so beträgt die Reaktionszeit etwa V4 bis 12 Stunden, vorzugsweise V4 bis 2 Stunden. Verwendet man einen Alkohol als Lösungsmittel, so muß man - will man keine Umesterung herbeiführen - den Alkohol verwenden, der der Alkohol-Komponente im verwendeten Ausgangsmaterial entspricht. In einer anderen, Ausl'ührungsform wird die Reaktion In Gegenwart einer Base durchgeführt, wodurch die Reaktionstemperatur wesentlich liefer gehalten werden kann. In diesem Falle arbeitet man bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa 0c und 80° C, zweckmäßig bei der Raumtemperatur. Geeignete Basen sind anorganische Basen wie Aikallhydroxyde, z. B. Natrlmhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde, z. B. Barlmhydroxyd oder Calclumhydroxyd, Carbonate, z. B. Kaliumcarbonat oder Natrlmcarbonat, oder Bicarbonate, z. B. Natrimblcarbonat, oder organische Basen wie Dlmethylamln, Triäthylamln, Äthyldllsopropylamln. Arbeitet man In Gegenwart einer Base, so wird die Reaktion in einem geeigneten Inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
20
40
45 55
(.5
durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die welter oben genannten Lösungsmittel In Frage. Verwendet man eine anorganische Base, so arbeitet man zweckmäßig in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch bzw. hi Gegenwart von Wasser In einem Zweiphasensystem wie z. B. Methylenchlorid/Wasser. Will man die weiter oben erwähnte Umesterung mit Absicht herbeiführen, so arbeitet man vorzugsweise In Gegenwart einer Base.
Die Umesterung einer Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Welse durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Alkohol durch Erwärmen auf eine Temperatur zwischen etwa 25° und 150° C. Vorzugsweise wird die Umesterung In Gegenwart einer Base durchgeführt. FO'- diesen Zv/eck geeignete Basen sind Alkalialkoholate, Alkalihydroxyde oder Carbonate. Es versteht sich von selbst, daß bei Verwendung eines Alkoholates dieses dem eingesetzten Alkohol entspricht. Die Umesterung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Beazol oder Xylol, einem Äther wie Dloxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther. Dlcmihylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Ist der eingesetzte Alkohol bei der Raktionstemperatur flüssig, so kann auch der überschüssige Alkohol als Reaktionsmedium dienen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können beispielsweise durch Umsetzen von 2,4-Diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrlmidin-3-oxid bzw. der Tautomeren 6-Amino-4-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imtno-pyrimldln und 2-Amlno-4-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyll-l,6-di-hydro-lhydroxy-6-imino-pyrimidin der Formeln
H2N
NH
H2N
NH2
HN
NH,
iv m
mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel CI-COOR
worin R die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Ό'°. Umsetzung erfolgt In einem Inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Für den vorliegenden Zweck geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Dimethylformamid oder Gemische davon. Die Umsetzung kar.n auch in einem wasserhaltigen Lösungmittel bzw. In Gegenwart von Wasser in einem Zweiphasensy«em wie z. B. Methyienchlorid/Wasser durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel kommen Basen wie Triäthyiamln, Äthyldilsopropylamin, Dimethylamln, Pyridin oder Alkalihydroxyde in Farge. Wird die Umsetzung in Gegenwart einer flüssigen Base durchgeführt, so kann diese auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa -10° C und Raumtemperatur durchgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 0° und 10° C.
Gemäß einem Altemativverfahren können die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II auch durch Umsetzen eines Dialkyl 6-chlor-2,4-pyrlmidin-dicarbamat-3-oxlds der allgemeinen Formel
worin R die üblge Bedeutung besitzt, mit 1,2,5,6-Tetrahydropyrldln hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgimlsch. Für den vorliegenden Zweck geeignete Lösungsmittel sind chlorierte kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Xylol oder Gemische davon. Die Umsetzung wird vorzugsweise In einer Inerigasalmosphärc, bevorzugt unter Argon oder Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 50° C durchgeführt, Vorzugs-
weise bei der Raumtemperatur. Man kann anstelle eines inerten Lösungsmittels auch überschüssiges 1,2,5.6-Tetrahydropyridin verwenden.
Die Verbindung der Formel III bzw. deren Tautomere der Formeln IV und V kann in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen hergestellt werden. Zwei Herstellungsverfahren sind im nachfolgenden Schema skizziert. Bezüglich der genauen Reaktionsbedlngungen wird auf den Beispielteil verwiesen.
NH2
VIII
NC-CH2V
NH2
IX
XI
H2N
NH2
Ar/
OCH3
xm
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind ebenfalls neu. Sie können durch Umsetzen von 2,4-Diamino-6-chIorpyrimidin-3-oxid der Formel IX mit einem Chlorameisensäureester der obigen allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt unter den für die Umsetzung der Verbindung der Formel HI bzw. deren Tautomere der Formel IV und V mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel Vl angegebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Salze übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, einem Erdalkalihydroxyd, beispielsweise Calciumhydroxyd, oder mit einer organischen Base, wie einem Monoalkylamin, z. B. Methylamin, einem Dialkylamin, z. B. Dimethylamin, einem Trialkylamin. 7. B. Triethylamin, eine basische Aminosäure, z. B. Arginin, Piperidin, einem Azabicyclooctan- oder -nonan, z. B. -VAzabicycto[3.2.1]octan oder 3-Azabicylo[3.2.2]nona. Salze der Verbindungen der allgemeinen Formell können auch durch Umsalzen eines geeigneten Salzes hergestellt werden. Von den Salzen der Verbindungen der l'ormcl 1 sind die pharmazeutisch verwendbaren bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze besitzen langanhaltende wertvolle gefäßerweiternde und/oder blutdrucksenkende Eigenschaften und können somit zur Behandlung gefäßbedingter HvDenonien oder auch als Vasodilatatoren bei peripheren Durchblutungsstörungen Anwendung finden.
Aus der US-PS 34 61461 sind strukturähnliche in 6-Stellung basisch substlulierte 2,4-Dlamlno-pyrlmidin-3-oxlde mit gleicher Wirkung bekannt, von denen das sperzlflsch beschriebene 2,4-Diamino-6-plperldlno-pyrimldln-3-oxld zu einem bekannten Handelsprodukt geführt hat, dessen Freiname (WHO) Mlnoxldll 1st. Minoxldll gehört wie Hydralazin oder Dlhydralazln In die Klasse der vasoaktlven Antihypertenslva. Es Ist bekannt, dall die der genannten Klasse angehörenden Verbindungen unerwünschte Nebenwirkungen verursachen, von denen insbesondere die ausgeprägte Tachykardle, die Wasser- und Natrlum-retentlon sowie die Zunahme der Plasma-Renln-Aktlvltät (PRA) erwähnt werden müssen. Im Rahmen der Erfindung wurde nun überraschend festgestellt, daß bei der funktionalen Abwandlung der beiden Aminogruppen die wertvollen Eigenschaften solcher Verbindungen erhalten bleiben, während die unerwünschten Nebenwirkungen zum Verschwinden gebracht oder zumindest auf ein Minimum reduziert werden können.
In den beiden nachfolgend angegebenen Versuchen wurde ein repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich das Methyl 5-[3,6-dlhydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadlazolo [2,3-a]pyrlmldln-7-carbamat (Verbindung A), mit Minoxldll verglichen:
Die Wasser- und Elektrolyt-Exkretlon wird an Gruppen von 5 (zur Bestimmung des Kontrollwertes an 10) normotenslven Beagle-Hunden von 10-20 kg Körpergewicht bestimmt. Man läßt die Hunde 16-18 Stunden hungern, wobei die Hunde während dieser Zelt jedoch freien Zugang zu Wasser haben. Der Urin wird durch Katheterlsierung gewonnen und das Volumen bestimmt. Der Natrium- und Kalium-Gehalt des Urins wird mit einem Flammenphotometer und der Chioriu-Gehaii mit einem spekircphoiometrlscben Chlorid-Analvscnuerili bestimmt. Die Parameter werden vor und 6 Stunden nach der oralen Applikation der Testsubstanzen gemessen.
Die Plasma-Renln-Aktivltät wird an Gruppen von 4 wachen, normotensiven Hunden von 14-18 kg Körpergewicht, welche sich frei bewegen können, bestimmt. Die Testsubstanzen werden In Propylenglycol 1. p. verabreicht. Unmittelbar vor der Applikation der Testsubstanzen sowie 3, 6 und 24 Stunden nach deren Injektion wird der Sphen-Vene Blut entnommen. Das Blut wird in eisgekühlten Reagenzgläser gegeben, welche 0,2 ml 5% EDTA-Lösung enthalten, und für 12 Minuten bei 4°C und 1000-1200xg zentrifugiert. 1 ml auf diese Weise erhaltenes Plasma wird während 1 Stunde in Gegenwart des ACE-Inhlbltors Phenylmethylsulfonyl fluorld und von Maleat-Puffer (pH-Wert 6) Inkubiert und das gebildete Angiotensin I unter Verwendung eines von Clinical Assays (Cambridge, MA) gelieferten Antikörpers für Anglotensln I mit einem Radioimmunverfahren bestimmt. Die erhaltenen Werte sind In Nanogramm Anglotensln I angegeben, welche aus 1 ml Plasma während der lstünd'gp.n Inkubation erhalten wurden. In den beiden nachfolgenden Tabellen 1 und II sind die In den oben beschriebenen Versuchen erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei jeweils die Durchschnittswerte ± S E.M. angegeben sind.
Tabelle I
Verbindung Dosis
mg/kg p.o.		 Urin
mg/kg		 Na+
uMol/kg		 K+
uMol/kg		 + 34 1,42 Cl-
uMol/kg		 ±79
Kontrollwert 4,68 ±0,51 734 ± 90 324 ± 86 1,07 461 ±59
Verbindung A 10 4,36 ± 0,44 825 ± 112 439 ± 74 3,04 451 ±85
30 5,25 ± 0,32 780 ± 173 393 ± 118 5,00 494 ±79
Minoxidil 1 3,95 ± 0,41 561 ± 30 388 ± 31 «04 ±61
3 3,52 ± 0,57 423 ± 78 ») 288 ± 37 338 ±58
10 3,04 ± 0,57 486 ± 85 256 ± 41 355 ±21»)
30 2,69 ± 0,43 ·) 270 ± 49 ») 227 179
Tabelle II PRA in Nanogramm/ml
Verbindung Dosis
mg/kg i.p.		 2,14 ± 0,71
Verbindung A 3 1,42 ± 0,61
10 7,50 ±
30 3,93 +
Minoxidil 0,3 9,64 ±
1 21,79 ±
3
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach folgender Methode an wachen, spontan hypertonen Ratten bestimmt werden:
Der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz werden vor Substanzgabe zweimal gemessen. Die Subslanzgabe erfolgt mittels Schlundsonde zweimal täglich, morgens und nachmittags. Beide Parameter werden I, 3, 6 und 24 Stunden nach der Applikation gemessen und die prozentualen Veränderungen zu den Kontrol !werten berechnet.
Der sysiüllsthc Blutdruck wild Indirekt an der Schwanzarteric der Ratte nach der Methode von Gerold et al. gemessen (HeIv. Physlol. Acla 24: 58-69. l%6; Arzneimittelforschung 18: 1285-1287, 1968).
Die gefäßerweiternde Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach folgender Methode an wachen, chronisch implantierten Hunden bestimmt werden:
Weibliche Schäferbastardhunde von ca. 25 kg Körpergewich: werden unter sterilen Kautelen mit einer elektromagnetischen Flowprobe und einem Gefäßkonstriktor um die abdominelle Aorta implantiert. Dei Nullfiuß wird durch Abklcmnvn des Gefäßes mittels des Occluders bestimmt. Die Herzfrequenz, von pulsatilen Flow getrlggcri, und der abdominelle Aortenblutfluß (AABF) werden kontinuierlich während der ersten drei Stunden nach Substanzgabe und nach 6, 24, 48 und 72 Stunden aufgezeichnet, wobei der Hund jeweils zur Messung ruhig, aber nicht sediert, in einer Versu-hsboxe liegt. Die Substanzen werden, in Gelatinekapseln gefüllt, oral verabreicht.
In den nachfolgenden beiden Tabellen sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei jeweils die maximalen prozentualen Abweichungen von den Kontrollwerten sowie die Wirkungsdauer in Stunden, welche als Mittelwerte aus 5 (Ratte) bzw. 3 (Hund) Vesuchen berechnet wurden, angegeben sind.
Tabelle Hl
Verbindung Dosis
mg/kg p.u.		 Blutdruck
Δ% 		Wirkungsdauer
in Stunden		 Herzfrequenz
Δ 7o wiilCüligSuaüCr
in Stunden		 >24
B 1 -10 24 -11 > 6
3 -24 >24 + 9 >24
10 -25 >24 +22 >24
30 -43 >24 +22 >24
C 1 - 5 > 6 -16 >24
3 -27 >24 + 16 >24
10 -31 >24 +16 >24
30 -43 >24 +23 >24
A 3 + 9 >24 - 5 >24
10 -20 >24 + 12 > 3
30 -19 >24 - 7 >24
100 -29 >24 + 10
Tabelle IV Herzfrequenz
Δ % Wirkungsdauer
in Stunden
Verbindung Dosis
mg/kg p.o.		 AABF Wirkungsdauer
in Stunden
0,3 + 51 48 +16 48
1 + 80 72 +21 <48
3 +206 >72 +47 >72
1 + 29 48 +33 >48
3 +140 >72 +76 >72
10 +140 >72 +60 >72
1 + 21 >24 + 3 < 6
3 + 51 >24 + 8 24
10 + 88 >24 +19 >24
30 +111 >48 +29 >72
It Äthyl 5-13,6-dihydro-l(2H)-pyridyI]-2-oxo-2H-il,2,4]-oxadiazclo[2,3-alpyrimidin-7-carbamat
C = Isobutyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyI]-2-oxo-2H-ll,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyriraidin-7<artiamat
A = Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-tlA4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbaniat
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pnarmazeutisch verA'sndbaren Salze können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präpafate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magneslum-
stearat. Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können In fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Supposltorlen, Kapseln oder In flüssiger Form, ?.. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hllfsstoffe, wie Konservlerungs-, Stabllislerungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des < osmotlschen Druckes oder Puffer.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind In Celslusg-aden angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel 1
50 g (0,171 Mol) Dimethyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyrIdyl]-2,4-pyrlmldln-dlcarbamat-3-oxld werden unter Argonatmosphäre In 300 ml Dimethylformamid unter Rühren während 30 Minuten auf 1400C erhitzt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Methanol/Methylenchlorld umkristallisiert. Man erhält Methyl S-U^-dlhydro-KiHi-pyrldyll^-oxo^H-D^oxadlazolotf^-alpyrlmldln-7-carbamat, Fmp. 213-215° C (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Dimethyl 6-[3,6-dlhydro-l(2H)-pyrldyl]2,4-pyrlmidln-dlcarbamai-3-oxid kann wie folgt hergestellt werden:
A) 144,5 g (1 Mo!) i/l-niamino-o-chlorpyrlmldln werden in 2000 ml Äthanol suspendiert. Unter Rühren wird die Suspension auf 35° C erwärmt (ca. 15 Minuten), wobei der größte Teil des Stoffes In Lösung geht. Dieses
-"' Gemlsc! wird dann auf 6-8° abgekühlt, und bei dieser Temperatur werden Innerhalb von 40 Minuten 175 ml (ca. 1 Mol) 40% Peressigsäure in Eisessig zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung noch 30 Minuten bei 6-8° gerührt. Danach läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, und rührt wahrend 3 Stunden bei dieser Temperatur. Darauf gibt man 2000 ml Petroläther hinzu, läßt 1 Stunde weiterrühren und läPt das Gemisch über Nacht stehen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 200 ml Petrolähter nachgcwaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 2,4-Dlamlno-6-chlorpyrlmldin-3-oxid erhält. Umkrlstallisatlon liefert analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 193° C.
Das 2,4-Diamlno-6-chlorpyrlmldln-3-oxld kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
75 g (0,52 Mol) 2,4-Dlamlno-6-chlorpyrlmidln werden bei 35° C in 1500 ml Äthanol gelöst. Diese Lösung wird auf-10°C abgekühlt und eine Lösung von 100 g (0,57 Mol) 3-Chlor-perbenzoesäure in 500 ml Äthanol Inneren halb von 1 Stunde langsam zugetropft. Man rührt die Suspension anschließend während 7 Stunden bei -10° C und läßt sie über Nac'ut bei 5° C stehen. Die Suspension wird mit 24 g Natriumhydroxyd In 100 ml Wasser neutralisiert. Das feste Material wird abfiltriert und aus Äthanol umkrlstallislert, wobei man reines 2,4-Dlamino-6-chlorpyrlmidin-3-oxld erhält.
155 g (0,967 Mol) 2,4-Dlamlno-6-chlorpyrlmldln-3-oxid werden unter Argonatmosphäre mit 640 mol o-Xylol
J> und 260 ml (2,83 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridln vermischt und gerührt. Diese Mischung wird dann 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, wobei die Innentemperatur von 1150C auf 123° C steigt. Die Mischung wird dann auf 5° C abgekühlt und mit 40 g Natriumhydroxyd In 400 ml Wasser versetzt und i Stunde bei 5° C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 200 ml Wasser gewaschen und aus 3000 ml Wasser umkristallisiert, wobei man reines 2,4-Dlamlno-6-[3,6-dlb"dro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oxld vom Schmelzpunkt 263-265° C
v> (Zcrs.) erhält.
45 g (0,218 Mol) 2,4-Diamlno-6-l3,6-o.iu/dro-l(2H)-pyridyl]-pyrlmidln-3-oxld werden In 600 ml Methylenchlorid mit 90 ml Triäthylamin vermischt und auf 5° C abgekühlt. Unter Rühren werden 90 ml (1,14 Mol) Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Die Mischung wird 30 Minuten bei 5° C und 18 Stunden bei Raurrv'.mperatur gerührt. Danach wird sie mit 100 ml Methanol versetzt und anschließend mit 400 ml Methylenchlorid extrakt? hlert, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Umrkistallisatlon des Rückstandes aus Methanol liefert Dimethyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimIdin-dlcarbamat-3-oxid, Fmp. 202-203° C. Diese Verbindung kann auch wie folgt hergestellt werden:
20 g (0,0965 Mol) 2,4-Dlamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyrldyl]-pyrimldin-3-oxld werden in 100 ml Methylcn-
chlorid und 200 ml Wasser suspendiert und gerührt. Unter Kühlung werden gleichzeitig 25 ml (0,317 Mol)
5'i Chlorameisensäuremethylester in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml 28%lge Natronlauge zugetropft, so daß der pH-Wert zwischen 7,5 und 8,5 gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension noch 1 Stunde gerührt und der gebildete Niederschlag anschließend abfiltriert. Das Flltrat wird mit Methylenchlorid gewaschen und danach mit dem Niederschlag vereinigt. Das ganze wird aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, wobei man Dimethyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyrldyl]2,4-pyrimidln-dicarbamat-3-oxld erhält, Fmp. 202-206° C (Zers.).
B) 56 g (0,349 Mol) 2,4-Dlamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid in 500 ml Dimethylformamid und 100 ml Triäthylamin werden auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren tropft man danach innerhalb einer Stunde 80 mi (1,015 Mol) Chlorameisensäuremethylester zu. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 48 Stunden gerührt. Danach wird der Niederschlag abfiltriert und in einem Gemisch von 2500 ml Methylenchlorid und 500 ml
«> Methanol aufgeschlämmt und während 80 Minuten gerührt. Der unlösliche Rückstand wird abiiltriert und getrocknet, wobei man reines Dimethyl ö-chlor-l^pyrimidindicarbamat-S-oxid, Smp. 204° C (Zers.), erhält.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingeengt, wobei weiteres reines Material gewonnen wird.
Eine Suspension von 10 g (0,036 Mol) Dimethyl o-chlor^-pyrlmidindicarbamalO-oxId in 40 ml Melhylcn-
''5 chlorid wird mit 20 ml (0,22 Mol) 1,2,5,6-TetrahydropyTldin versetzt und unter Argonatmosphäre während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, wobei man reines Dimethyl 6-[3,6-dihydro-I(2H)-pyridyIl-2,4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxid erhält. Tmp. 203° C.
2,4-Diamino-6-[3,6-dihydro-H2H)-pyrid>;)-pyrimidin-3-oxid kann auch auf folgendem Weg erhalten werden: (X-XlII).
83 g M Mol) 1,2,5,6-Teirahydropyridin werden unter Argon mit 113 g (1 MoI) Cyanessigester vermischt und auf 110 C erhitzt, wöbe das gebildete Äthanol laufend abdestilliert wird. Nach 18 Stunden wird die Mischung unter verminderten Druck destilliert, wobei man N-(2'-cyanoacetyl)-l,2.5,6-tetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 58-59° C erhall.
Eine Lösung von 25 g (0,167 Mol) N-(2'-cyanoacetyl)-1^2,5,6-tetrahydropyridin und 32,2 g (0.218 Mol) Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in 230 ml trockenem Methylenchlorid wird 20 Stunden unter Argonatmosphäre gerührt. Danach wird sie auf eine kalte Lösung von 31.8 g Kaliumcarbonat in 34,5 ml Wasser gegossen und 30 Minuten bei 00C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit einer Kaliumcarbonat-Lösung ig gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Argonatmosphäre in 150 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird danach mit 6 g Cyanamid versetzt, über Nacht gerührt und anschließend mit 5 g Hydrcxylaminhydrochlorid und 15 g Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird 35 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Salze werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand aus Wasser kristallisiert, wobei man 2,4- is Diarnino-6-!3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-pyrimidin-3-oxid vom Schmelzpunkt 262-266° C (Zers.). erhält.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
A) Aus 25 g (0,071 Mol) Diäthyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxid das Äthyl S-D^-dihydro-lQH^pyridyn^-oxo^H-Il^^loxacMazoloP^-ajpyrirnldin^-carbaniat, Fmp. 205° C (Zers.).
B) Aus 40.7 g (0,1 MoI) Diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-äicarbarnat-3-oxid das Isobutyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyI-2-oxo-2H-[l,2.4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat, Fmp. 201-203° C (Zers.).
C) Aus 3,1 g (7,61 mMol) Dibutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxid das Butyl 5-l3,6-dihydro-H2H)-pyridyIl-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2J-a]pyi1niidin-7-carbamat, Fmp. 188-189° C (Zers.).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Dicarbamate können wie folgt hergestellt werden:
A) 30 g (0,145 MoI) 2,4-Diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pydridyl]-pyrimidin-3-oxid in 400 ml Methylenchlorid werden mit 65 ml Äthyldiiscpropylamin vermischt und auf 5° C abgekühlt. Die Mischung wird danach unter Rühren mit 70 ml (0,735 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt und 30 Minuten bei 5° C und anschließend 1(> 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert, mit 200 ml Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Umkrisiallisation aus Äthanol liefert Diäthyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-d!carbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 154-1550C.
B> 20,7 g (0,1 Mol) 2,4-Diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-ox!d werden mit 250 ml Methylen- « Chlorid und 35 ml Trfäthylamin vermischt und auf 5° C abgekühlt. Unter Rühren werden 40 ml (0,308 MoO Chlorameisensäureisobutylester zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten bei 5° C und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann mit 200 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält Diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimldin-dicarbamat-3-oxid, Fmp. 137-139° C (Zers.). ■«>
C) 20 g (0.0965 Mol) 2,4-Diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyrfdyll-pyrimidln-3-oxid werden mit 250 ml Methylenchlorid und 35 ml Triäthylamin vermischt, gerührt und auf 5° C abgekühlt. Diese Mischung wird mit 45 ml (0,345 Mol) Chlorameisensäurebutylester versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, mit Methylenchlorid extrahiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Dibutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidln-dicarbamat-3-oxid "om Schmelzpunkt 131-132° C erhält.
Beispiel 3
32.3 g (0,1 Mol) Dimethyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyr!dyll-2,4-pyrimidin-dicarbamat-3-oxld werden in einem si Gemisch von Methylenchlorid und 3%iger Natronlauge während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase sauer gestellt, wobei man Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl!-2-oxo-21I-[l,2.41oxadlazoIo[2,3-a]pyrimldln-7-carbamat vom Schmelzpunkt 210-212°C erhält.
Beispiel 4 ^
2,0 g (6,9 mMol) Methyl 5-|3.6-dihydro-l(2H)-pyrIdyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoloI2.3-a]pyrimldln-7-carbamat werden in 100 ml n-Butanol mit 50 mg Natrium unter Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Nach 6 Stunden wird die Lösung mit Salzsäure sauer gestellt und eingedampft. Nach chromatographischer Auftrennung erhält man Dibutyl o-D.ö-dÜiydro-IfSHi-pyridyll^^-pyrlmidin-dlcarbamatO-öxld vom Schmelzpunkl 126-128° C und W! Butyl 5-[3.6-dihydro-ir2H)-pyrldyl]-2-oxo-2H-[l,2,4!oxadlazolo-[2.3-a]pyrimldin-7-carbamat, Fmp. 183-187°C.
Beispiel 5
3 g 19,3 mMol) Dimethyl 6-[3.6-dihydro-l(2H)-pyrldyl]-2,4-pyrlmldln-dlcarbamat-3-oxld werden unter Argon- ft5 atmosphäre mil 100 mg Kaliumcarbonat in 100 ml Isobutanol zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach abgekühlt, mit Salzsäure sauer gestellt, und das Lösungsmitte! abgedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und mti Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel Chromatographien, wobei man Diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]2,4-pyrirnidin-dicarbamat-3-oxid und Isobutyl 5-[3,6-dihydro-H2H)-pyrtdyl]-2oxo-2H-[l,2,4]oxadlazolol2,3-a]pyrirnidin-7-carbamat vom Schmelzpunkt 201-203° C erhall.
Beispiel 6
2 g (6,9 mMol) Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[i,2,4]oxadiazolot2,3-a]pyrimldin-7-carbamat werden in Acetonitril aufgeschlämmt und mit 1,6 g 3-Azabicyclo[3,2,2]-nonan in 20 ml Acetonitril versetzt. Es entsteht zunächst eine klare Lösung, wobei jedoch sehr rasch das entsprechende 3-Azabicyclo[3,2,2]nonansalz ausfallt, dessen Struktur durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt wurde. Durch Umkristallisation erhält man das reine Salz vom Schmelzpunkt 164-168° C.
Beispiel 7
3 g (10,5 mMol) Methyl 5-l3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-ll,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat werden in 2N Natronlauge gelöst und stehen gelassen. Beim Abkühlen fällt das entsprechende Natriumsalz aus, das aus Acetonitril und Wasser umkristallisiert wird und welches sich ab 145° C zu zersetzen beginnt.
Beispiel A
20,0 mg
Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung:
I Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[U,4]oxadiazolo[2rJ-a]-pyrirnidin-7-carbamat mikronisiert
Milchzucker pulv. Maisstärke weiß
II Dioctylnatriumsulfosuccinat Maisstärke weiß Wasser
III Maisstärke weiß
IV Talk
Magnesiumstearat
Die Stoffe der Phase 1 werden gesiebt und gemischt. Diese Mischung wird mit dem Maisstärkekleister Il befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngröße zugerüstet. Phase III wird beigemischt. Diese Mischung wird noch während kurzer Zeit mit Phase IV gemischt.
Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ä 100 mg von 7 mm Durchmesser mit Bruchrille verpreßt.
Beispiel B
40,0 mg
24,9 mg
0,1 mg
5,0 mg
q.s.
6,0 mg
3,0 mg
1,0 mg
100,0 mg
Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung:
I Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-(i,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidin-7-carbamat mikronisiert
Milchzucker pulv. Maisstärke weiß
II Dioctylnatriumsulfosuccinat Maisstärke weiß Wasser
III Maisstärke weiß
IV Talk
Magnesiumstearat
200,0 mg
42,9 mg 50,0 mg
0,1 mg 20,0 mg q.s.
30,0 mg
3,5 mg 3,5 mg
350,0 mg
P ι
10
Die Stoffe der Phase I werden gesiebt und gemischt. Diese Mischung wird mit dem Maisstärkekleister II befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngröße zugerüstet. Phase III wird beigemischt. Diese Mischung wird noch während kurzer Zeit mit Phase IV gemischt.
Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ä 350 mg von 11 mm Durchmesser mit BruchrUIe verpreßt.
Beispiel C Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:
I Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolor2,3-a]- 20,0 mg in pyrimidin-7-carbamat mikronisiert
Milchzucker pulv.
II Maisstärke
Wasser
III Milchzucker krisL Maisstärke weiß
IV Talk
Magnesiumstearat
ι sn η mo
Die Stoffe der Phase I werden gesiebt und gemischt. Diese Mischung wird mit dem Maisstärkekleister II befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngröße zugerüstet. Phase IH wird beigemischt. Diese Mischung wird noch während kurzer Zeit mit Phase IV gemischt.
Die Kapsel mis -hung wird zu je 150 mg in Kapseln Größe 2 gefüllt.
Beispiel D Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:
I Methyl 5-[3)6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidin-7-carbamat mikronisiert
Milchzucker pulv.
20,0 mg
48,0 mg
5,0 mg
q.s.
50,0 rag
15,0 mg
ϊϋ,ϋ mg
2,0 mg
150,0 mg
II Maisstärke
Wasser
III Milchzucker krist.
Maisstärke
IV Talk
Magnesiumstearat
mg 35
200,0 mg
50,0 mg 40
15,0
q.s. mg
50,0 mg 45
20,0 mg
10,0 mg
5,0 mg 50
350,0
Die Stoffe der Phase I werden gesiebt und gemischt. Diese Mischung wird mit dem Malsstärkekleister II bcfcuchict und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngröße zugerüsicl. Phase III wird beigemischt. Diese Mischung wird noch während kurzer Zelt mit Phase IV gemischt.
Die Kapsclmischung wird zu je 350 mg in Kapseln Größe 1 gefüllt.
Beispiel £ Man stellt eine wäßrige Tropfensuspension folgender Zusammensetzung her:
10 mg pro 1 ml
Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo- 0,1 g [2,3-aJ-pyrimidin-T-carbamat mikronisiert
Natriumbenzoat 0,035 g
Saccharin-Natrium 0,015 g
Acrylsäurepolymerisat 0,l-l,0g
Saccharose 3,5 g
Citronensäure 0,025 g
Polyxyäthylen-stearat 0,002-0,01 g
Natriumhydroxid q.s.
Aroma q.s.
Lebensmittelfarbstoff q.s.
Wasser entsalzt ad 10,0 ml
Beispiel F Man stellt eine wäßrige Tropfensuspension folgender Zusammensetzung her:
100 mg pro 1 ml
Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4Joxadiazolo- 1,0 g [2,3-a]-pyrimidin-7-carbamat mikronisiert
Natriumbenzoat 0,035 g
Saccharin-Natrium 0,015 g
Acrylsäurepolymerisat 0,05-0,5 g
Saccharose 3,5 g
Citronensäure 0,025 g
Polyxyäthylen-stearat 0,002-0,01 g
Natriumhydroxid q.s.
Aroma q.s.
Lebensmittelfarbstoff q.s.
Wasser entsalzt ad 10,0 ml

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 5-[3,6-Dihydro-l UW-pyridyll^r^xo^H^l^l-oxadlMolo-ß^-al-pyrlmidin^-carbarnate der allgemeinen Formel I
worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie Salze davon.
2. Methyl-5-[3,6-dlhydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadiazoIo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat.
3. Verfahren zur Herstellung von Oxadiazolopyrimidindertvaten sowie Salzen davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
O H
T I
Nv /N-COOR
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