DE2043773C3 - In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Acylaminoäthyl)- phenylsulfonyl] -2- iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Acylaminoäthyl)- phenylsulfonyl] -2- iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE2043773C3
DE2043773C3 DE2043773A DE2043773A DE2043773C3 DE 2043773 C3 DE2043773 C3 DE 2043773C3 DE 2043773 A DE2043773 A DE 2043773A DE 2043773 A DE2043773 A DE 2043773A DE 2043773 C3 DE2043773 C3 DE 2043773C3
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imino
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids

Description

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R1 einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl- oder 3-CycIohexen-I-yI-rest,
R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe,
R3 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
CnH2n-CH2- -CH2-CH2-
oder
CH3
-CH-
Y Sauerstoff oder Schwefel, und Z Sauerstoff oder Schwefel, eine Sulfoxid- oder eine Sulfongruppierung bedeutet,
35
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 1 -[p-(2-Athoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.
3. l-!p-[2-(3-Äthoxy-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonylW-iminoO-cyclohexyl-imidazolidin.
4. l-lp-[2-(3-Methylmercapto-propionamido)-äthylJ-phenylsulfonyll^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin.
5. l-tp-(2-Äthylsulfinylacetamido-äthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
H2N-CH2-CH2-
-SO2-N N-R1
NH
(H)
in welcher Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III
R3-Z-CnH2n-C
(III)
OH
in welcher R3, Z, CnH2n und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
7. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstcffen.
Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte dazolidine der allgemeinen Formel I
Il
R3-Z-CnH2n-C-N-CH2 H
Ri einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl- oder 3-Cyclohexen-l-yl-rest, R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe, R3 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
CnH2n -CH2- -CH2-CH2-
!-[p-ö-AcylaminoäthylJ-phenylsulfonyll^-imino-imi-
N-R,
NH
oder
CH3
—CH-
Sauerstoff oder Schwefel und
Sauerstoff, Schwefel, eine Sulfoxid- oder eine Sulfongruppierung bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit Sie wirken nicht nur an gesunden Ratten, sondern zeigen im Gegensatz zu ArylsulfonylhamstofFen wie Tolbutamid und Glibenclamid, aber gleich wie die aus der belgischen Patentschrift 7 03 946 bekanntgewordenen 3-substituierten l-SulfaniIyl-2-imino-imidazoiidiBe auch an diabetischen Ratten (Streptozotocin-Diabetes) eine deutliche hypoglykämische Wirkung. Sie zeigen jedoch im Vergleich zu den Verbindungen dieser belgischen Patentschrift, wie dem l-SulfaniIyl-2-imin.o-3-butyl-imidazolidin und dem l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyi-imidazolidin, bei gleichen Dosen eine wesentlich stärkere, und teilweise bereits in wesentlichen niedrigeren Dosen eine gleich starke, hypoglykämische Wirkung. Demgegenüber ist die Toxizität nur bei besonders wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen und in nur geringem Maß erhöht, so daß sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein günstigerer therapeutischer Index ergibt
Versuchsbericht I
Hypoglykämische Wirksamkeit an gesunden Ratten Es wurden folgende Substanzen geprüft:
10
1. l-SuIfanilyl-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946)
2. l-SuIfanilyl^-iminoO-cycIopentyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946)
und der Verbindungen gemäß vorliegender Anmeldung:
3. l-[p-(2-Äthoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin
4. 1 -! p-[2-(3-Äthoxy-propionamido)-äthyl]-phenyisulfonyll^-imino-i-cyclohexyl-imidazolidin
5. l-[p-(2-Äthoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycIoheptyI-imidazolidin
6. l-;p-[2-(3-Methylmercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonylW-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin
7. l-p-ß-ttert-Butylmercapto-acetamidoHthyl]-phenylsulfonyll^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin
8. 1-! p-[2-(3-ÄthyImercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl l-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin
9. l-:p-[2-(Äthylmercapto-acetamido)-äthyl]-phenylsulfonyl!-2-imino-3-(l,2-dimethylbutyl)-imidazolidin
10. l-!p-[2-(Äthylmercapto-acetamido)-äthyl]-phenylsulfonyl !^-imino-S-allyl-imidazolidin
11. l-:p-[2-(Äthylmercapto-acetamido)-äthyl]-phenylsulfonylW-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin
12. 1-i p-[2-(Äthylsulfinyl-acetamido)-äthyl]-phenylsulfonylW-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin
13. l-:p-[2-(Äthylsulfonyl-acetamido)-äthyl]-phenylsulfonyl W-iminoO-cyclohexyl-imidazolidin
14. 1-1 p-[2-(Methoxythioacetamido)-äthyl]-phenylsulfonylW-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin
15. l-!p-[2-(2-Methylmercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl l-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin
16. 1-! p-[2-(2-Methylmercypto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonylW-imino-S-sec.-butyl-imidazolidin.
Methode:
Die Testsubstanzen wurden mit Hilfe von Traganth in Leitungswasser suspendiert und mittels einej Magensonde an Ratten verabreicht, die 6lk Stunden kein Futter erhalten hatten. Die Blutentnahme erfolgte aus dem retroorbitalen Yenenplexus unmittelbar vor Verabreichung der Substanz und 2, 4'Λ und 71A Stunden nach derselben. Der Blutzucker wurde im Auto-analyzer bestimmt
Die Versuchsergebnisse sind in folgender Tabelle I zusammengefaßt:
15
Tabelle I
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Substanz Dosis Maximale DLi0 1)
mg/kg Senkung des mg/kg
Blutzucker Ratte p. 0.
spiegels in %
des Ausgangs
wertes
1 100 17 490
2 100 27 >400
3 20 26 >100 <4002)
100 62
4 20 27 ca. 40O3)
100 59
5 100 44 >400
6 100 55 ca. 4003)
7 100 47 >400
8 100 41 >400
9 100 47 >400
10 100 36 >400
11 100 52 > 100 < 4002)
12 100 38 >4004)
13 100 34 >400
14 100 49 >400
15 100 32 >400
16 100 35 >400
') Die Toxizität der Verbindung 1 wurde in üblicher Weise durch Verabreichung von verschiedenen Dosen an Gruppen von je 5 oder mehr Ratten (männlich und weiblich) von 120-150 g Gewicht und Ermittlung der D.I. 50 aufgrund der Anzahl der innerhalb 8 Tagen gestorbenen Tiere durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schult Nr. 298 xh bestimmt. Die weiteren Toxizitätsangaben sind aus den Beobachtungen bei den Versuchen über die Blutzuckersenkung abgeleitet. Die Angabe > 400 bedeutet, daß bei der betreffenden Dosis höchstens eine von 5 Ratten gestorben ist
2) Nach 100 mg/kg sind 0 von 5, nach 400 mg/kg 4 von 5 Ratten gestorben.
3) Nach 100 mg/kg sind 0 von 5, nach 400 mg/kg 3 von 5 Ratten gestorben. Die Schätzung »ca. 400« kann als streng bezeichnet werden, da die Nüchternheit und die Blutentnahmen während des Versuchs eine erhebliche zusätzliche Belastung bedeuten, so daß erfahrensgemäß bereits Dosen Ifctal wirken können, die niedriger sind als die Dosen, bei welchen in besondern Toxizitätsversuchen die letale Wirkung beginnt
4) Außerhalb der Versuchsreihe, d.h. wie bei Verbindung 1,
Versuchsbericht Π
Hypoglykämische Wirksamkeit an Streptozotocindiabetischen Ratten
Es wurden folgende Verbindungen geprüft:
1. l-Sulfamlyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 03 946)
2. l-Sulfanilyl^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 03 946)
3. 1-: p-[2-(Äthylmercapto-acetamido)-äthyl]-phenyl-sulfonylW-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin
(gemäß vorliegender Anmeldung, Verbindung Nr. 11 von Versuchsbericht I)
4. 1-: p-[2-(Äthylsulfinyl-acetamido)-äthyl]-phenylsulfonylW-imino-S-cyclohexyl-inidazolidin (gemäß vorliegender Anmeldung, Verbindung Nr. 12 von Versuchsbericht I)
5. l-(p-Tolylsulfonyl)-3-butyl-harnstoff (Tolbutamid)
6. Glibenclamid (HB 419)
Methodik
Streptozotocin wird männlichen SIV-50-Ratten von ca. 200 g Körpergewicht in einer Dosis von 55-65 mg/kg i.v. injiziert [vgl. A.Junod et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 126, 201-205 (1967)].
Die Injektion von Streptozotocin führt zu einer Diabetes-ähnlichen Stoffwechsellage, die charakterisiert ist durch:
a) Hohe Blutzuckerwerte (350-500 mg % gegenüber normal 100-115).
b) Hohe Glucoseausscheidung im Urin (ca. 100 mg/ml)
bei stark erhöhtem Urinvclumen (um 100 ml/ 24 Stunden).
c) Fehlen von Ketonkörpers im Urin (Ketostix).
d) Nahezu normale Plasmainsulinwerte.
e) Drastisch herabgesetzter Pankreasinsulingehalt (ca. 2 % des Gehaltes von Kontrolltieren).
Die mit Streptozotocin behandelten Versuchstiere besitzen demnach eine für das Überleben noch ausreichende endogene Insulinproduktion, verfugen aber nicht mehr über nennenswerte Insulinreserven im Pankreas, die bei Belastung freigesetzt werden könnten. Beginnend 2 Wochen nach der Streptozotocin-Injektion werden die nun diabetischen Ratten mehrmals, jedoch höchstens einmal pro Tag und fünfmal pro Woche zur Bestimmung der hypoglykämischen Wirkung von Prüfsubstanzen verwendet Die Verabreichung derselben erfolgt als Suspensionen. Die Blutentnahmen erfolgen aus dem retroorbitalen Venenplexus unter leichter Narkose und werden wegen der wiederholten Venvendung der diabetischen Versuchstiere auf 2 pro Tag limitiert: Die erste Blutentnahme erfolgt unmittelbar vor der Verabreichung der Prüfsubstanz zur Bestimmung des Blutzucker-Ausgangswertes und die zweite 3 Stunden nach Verabreichung zur Bestimmung des Versuchswertes. Zwischen den beiden Blutentnahmen erhalten die Tiere kein Futter. Der Blutzucker wird im Auto-analyzer nach der Ferricyanid-Methode bestimmt, zuvor wird das Blut mit 39 Volumen 3%iger Trichloressigsäure deproteinisiert
In der nachfolgenden Tabelle II sind neben den Resultaten der Blutzuckerbestimmungen nach Verabreichung der Prüfsubstanzen auch die Resultate der entsprechenden Kontrollbestimmungen an Streptozotocin-diabetischen Ratten, die keine Prüfsubstanz erhielten, sowie die jeweilige Anzahl der Versuchstiere angegeben.
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Tabelle II Anzahl
tiere		 Versuchs- Änderung des Blutzuckerspiegels nach Substanz 3 Stunden1) in % des Ausgangswertes = substanz-
Effekt
Sub
stanz		 Dosis in
mg/kg		 Kontr. Subst Kontrolle -22,0 Differenz
bedingter
p.o. 10 10 - 6,0 -25,5 - 16,0
1 100 10 10 - 9,4 3h - 16,1 -22
2 100 5 5 3h - 9 6h -31 3h - 11
3 300 6h - 13 3h -24 6h - 7
10 10 3h - 15 6h -22 3h - 11
4 100 6h - 14 3h -25 6h - 7
10 10 3h - 18 6h -25 3h - 13
300 6h - 15 - 9,4 -28 6h
116 56 - 4,1 - 9,6 - 5,3
5 200 10 10 - 11,3 - 13,3 + 1,7
6 100 10 10 - 9,2 - 4,1
200
') Betrifft Verbindungen 1, 2, 5 und 6. Bei Verbindungen 3 und 4 sind auch entsprechende Werte und zugehörige Kontrollwerte nach 6 Stunden angegeben.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann 65 butyl-, 1-Äthyl-propyl- oder 1,2-Dimethyl-propyI-
Ri als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, gruppe, oder ein geradkettigen oder verzweigten Hexyl-
Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert Butyl-, Isobutyl-, rest, beispielsweise die n-Hexyl-, Methyl-pentyl-, Di-
Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methyl- methyl-butyl- oder Äthylbutylgruppe; und R3 z. B.
eine der obengenannten Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Der Rest - CnH2n - ist die Methylen-, Äthylen- oder Äthylidengruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man ein Amin der allgemeinen Formel II,
y ν
Γ*.
H2N-CH2-CH2^_>— SO2-N N-R1
NH
(H)
in welcher R] und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III,
R3-Z-CnH2n-C-OH
in welcher R3, Z, CnH2n und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III kann beispielsweise in der Weise geschehen, daß man das 4min zunächst in das Ammoniumsalz einer der Formel III entsprechenden Säure überfuhrt und dieses dann durch trockenes Erhitzen in das Amid der allgemeinen Formel I überfuhrt. Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man ein Amin der allgemeinen Formel II mit einer Carbon- bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel ΙΠ in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels in einem inerten Lösungsmittel um. Ein besonders geeignetes wasserabspaltendes Mittel ist beispielsweise das N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid. Weiterhin kann als wasserabspaltendes Mittel das Carbonyl-dipyrazol verwendet werden. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Teirahyrirofurap chlorierte Kohlenwasserstoffe so wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Als reaktionsfähige Derivate einer Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel ΠΙ kommen beispielsweise die Halogenide, insbesondere die Chloride, die niederen Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, der Phenylester, die Amide, die niederen Mono- bzw. Dialkylamide, insbesondere die N-Methyl- und die N,N-Dimethylamide, die Di-.phenylamide, ferner die N-Acylamide, wie z.B. die Acetylamide und die Benzoylamide in Betracht
Die Umsetzung der vorgenannten reaktionsfähigen Derivate von Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen in einem der oben bereits genannten inerten organischen Lösungsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen ohne Zusatz von Kondensationsmitteln durchgeführt werden, gewünschtenfalls können solche Mittel, beispielsweise Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallhydroxyde, jedoch zugesetzt werden.
Ein Halogenid einer Carbonsäure bzw. Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel III wird erfindungsgemäß vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt. Als solche können anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natriumhydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet werden. Es können ferner auch Calciumoxid, -carbonat, sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Ansteiie von anorganischen Basen oder Saizen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl- oder Triethylamin, Diisopropylamin, oder Kollidin. Diese können, im Überschuß zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Anstelle von Aminen der allgemeinen Formel II, können bei der erfindungsgemäßen Umsetzung mit einem Carbon- bzw. Thiocarbonsäurechlorid auch (III) N-Alkalimetallderivate dieser Verbindungen, wie z. B.
Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate eingesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen und können z.B. in der Weise hergestellt werden, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV,
R-CO-N-CH2-CH2
H
/ V
-SO3H (IV)
in welcher R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest, beispielsweise eine Methyl-, bzw. eine Phenylgruppe darstellt, mit 2-Amino-2-imidazolin-derivaten der allgemeinen Formel V,
r*.
N N-R1
NH2
in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben umsetzt und anschließend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet. Die intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N-Acylverbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.
Als reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV kommen Halogenide, insbesondere Chloride und Anhydride der allgemeinen Formel IVa,
RCO-N-CH2-CH,
O (IVa)
in welcher R die unter Formel IV angegebene Bedeutung hat, in Betracht Die Anhydride der allgemeinen Formel IVa können in einfacher Weise durch Umsetzung von entsprechenden substituierten Sulfonsäurehalogeniden mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten werden.
030 208/64
Die Carbonsäuren; bzw. Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel III können in einfacher Weise erhalten werden, indem man ein Alkoholat bzw. Thiolat der allgemeinen Formel VI,
R3-Ζ'—Μ (VI)
in welcher R3 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, Z' Sauerstoff oder Schwefel und M ein einwertiges Metall bedeutet, mit Halogenalkansäuren oder deren niederen Alkylestern der allgemeinen Formel VII,
Hai —C„H2„—COOR (VIl)
umsetzt, und, falls man von einem Ester ausgegangen ist, diesen gewünschtenfaiis verseift und die erhaltene Säure in ein anderes reaktionsfähiges Derivat überführt.
Die mit Thiolaten der allgemeinen Formel VI erhaltenen Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in denen Z ein Schwefelatom bedeutet, können durch Oxydation, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, Kaliumperjodat oder mit Kaliumpermanganat in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in denen Z die Sulfoxid- bzw. Sulfongruppierung bedeutet, übergeführt werden. Für die Oxidation zu Sulfoxiden eignet sich insbesondere das Nalriumperiodat
Für die Herstellung der Derivate von Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel III, in denen η gleich 2 ist, bietet sich ferner die Möglichkeit der Anlagerung von entsprechenden Alkanolen bzw. Alkanthiolen an Acrylsäurederivate.
Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, indem man das p-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid (hergestellt analog E. Miller, J. Amer. Chem. Soc. 62, 2101 [1940]), mit entsprechend der Definition für Rl N-substituierten N-(2-Bromalkyl)-cyanamiden in alkalischem Medium umsetzt
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können peroral oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Maleinsäure verwendet werden, aber auch blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe, wie z. B. p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p-ChlorbenzoI-sulfonyl-propyl-harnstoff und p-[2-(2-Methoxy-5-chIorbenzamidoj-äthylj-phenylsulfonyl-cyclohexyl-harnstoff flip täoli/*HAn nncsn Vttanon nilir/<hon 1Π imri lnHmn/lrn —" "- ■ ■■.iw»»^..« n^vst**»!* llWgVII £.TVli3KI IfU IU UHVJ IUU lllgf ng Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees oder Tabletten enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20-80 Gewichtsprozent beträgt Zur Herstellung von Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calziumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten. Die Tabletten und Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösunsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Pöiyäihylengiykoien, geiösi oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:
a) 1000 g l-[p-(2-Äthoxyacetamido-äthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3 cyclohexyl-imidazolidin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wäßrigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfaiis mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 1000 g l-[p-(2-Äthoxyacetamido-äthyI)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazoli- din, 345,0 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,0 g krist Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragoes wiegen je 240 mg und enthalten je iOOmg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden ange-
Beispiel 1
Eine Lösung von 35,6 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino -methyl -imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 230-235° in 100 ml Wasser wird mit 150 ml 2-n. Natronlauge versetzt und die freigesetzte Base mit Methylenchlorid extrahiert DermitNatriumsulfat getrocknete Extrakt wird bei 0° mit 20,6 g NjN'-Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt Anschließend tropft man bei 0° eine Lösung von 9,0 g Methoxyessigsäure in 30 ml Methylenchlorid innerhalb von 5 Minuten zu. Nach zweistündigem Rühren bei 0° wird der ausgefallene Ν,Ν'-Dicyclohexylhamstoff abfiltriert und das klare Filtrat eingedampft Das so erhaltene rohe l-[p-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin wird
aus Essigester-Aceton umkristallisiert. Es enthält 1V2M0I Kristallwasser und schmilzt bei 159-160°. Auf analoge Weise werden mit jeweils 20,6 g N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid und 9,0 g Methoxyessigsäure erhalten:
a) aus 38,2 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-alIyI-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 232-233° das l-[p-(2-Methoxyacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-irnino-3-allyl-imidazoli- din vom Smp. 103-104° (aus Äther-Petroläther);
b) aus 39,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dinydrochiorid vom Smp. 231-233° das l-[p-(2-MethoxyacetamidoäthyI)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazoli- din.
c) aus 42,6 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-(l,2-dimethyIbutyl)-imidazolidin-dihydro- chlorid (Rohprodukt) das l-[p-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3-(l,2-di- methylbutyl)-imidazolidin vom Smp. 137-138° (Monohydrat; aus Essigester-Aceton);
d) aus 41,0 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochloridvom Smp. 270° das l-[p-(2-MethoxyacetamidoäthyO-phenylsuIfonylj^-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 151-151,5° (Monohydrat; aus Essigester);
e) aus 42,4 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cyclohexyl- lmidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247-250° das l-[p-(2-Methoxyacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 150-151° (Monohydrat; aus Essigester);
0 aus 43,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(4-methylcyclohexyl)-imidazoIidin-di- hydrochlorid vom Smp. 260° das l-[p-(2-Methoxyacetamido-äthyl)-phenyl-sulfonyl]-2-imino-3- (4-methylcycIohexyl)-imidazolidin Smp. 159-160° (Hemihydrat; aus Essigester).
Beispiel 2
Eine Lösung von 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazoIidin-dihydro- chlorid vom Smp. 247-250° in 200 ml Wasser wird mit 300 ml 2-n. Natronlauge versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Dem mit Natriumsulfat getrockneten Extrakt werden 50,5 g Triäthylamin zugefügt. Hierauf tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 13,5 g Äthoxyacetylchlorid in 100 ml Methylene-hlorid innerhalb von 20 Minuten ?u und rührt die erhaltene Mischung e*ne Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird die Reaktionslösung zunächst mit 100 ml 2-n. Natronlauge und anschließend 2mal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden nun zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die erhaltenen Methylenchlorid-Extrakte mit der gewaschenen Reaktionslösung vereinigt Durch Eindampfen der mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridlösung erhält man das rohe l-[p-(2-Äthoxy-acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-!mino-3-cyclohexyl-imidazolidin, das nach dem Umkristallisierenaus Essigester-Petrolätherbei lll-113°schmilzt
Auf analoge Weise werden mit jeweils 50,5 g Triäthylamin erhalten:
a) aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino^-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid-
vom Smp. 270° und 13,5 g Äthoxyacetylchlorid das l-[p-(2-Äthoxyacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 105-106,5° (aus Essigester);
aus 41,0 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 270° und 13,7 g Methylmercapto-essigsäurechlorid das 1 - [p - (2 - Methylmercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 106-107° (gereinigt durch Chromatographieren an der 20fachen Menge Silicagel (Korngröße 0,05-0,2 mm) mit Chloroform + 5% Methanol als Fließmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigester).
Beispiel 3
39,8 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 231 — 233° werden unter Rühren in einer Mischung aus 500 ml Methylenchlorid und 100 ml 50%iger wäßriger Pottasche-Lösung suspendiert. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Dann wird unter Eiskühlung eine Lösung von 17,0 g 2-Äthylmercapto-propionsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid eingetropft und 30 Minuten nachgerührt. Nun wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Methylenchlorid abgedampft Das so erhaltene l-{p-[2-(2-Äthylmercapto - propionamido) - äthyl] - phenylsulfonyl! - 2-imino-3-butyl-imidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 113-114°.
Beispiel 4
43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyI]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 260° werden unter Rühren in einer Mischung von 500 ml Methylenchlorid und 100 ml einer 50%igen wäßrigen Pottasche-Lösung suspendiert und 30 Minuten nachgerührt Dann tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 15,0 g 2-Methylmercaptopropionsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid zu, rührt weitere 30 Minuten nach, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und destilliert das Methylenchlorid ab. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und die Lösung mehrmals mit 2-n. SaIzsäure extrahiert Die vereinigten, sauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit konz. wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt Das ausgefallene Rohprodukt wird mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe l-lp-[2-(2-Methylmercapto - propionamido) - äthyl] - phenylsulfonyl l - 2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin wird
durch Umkristallisieren aus Essigester gereinigt Es schmilzt bei 157-158°.
Beispiel 5
41,5 g l-[p-(2- Amino - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imino-S-isobutyl-imidazolidin-dihydrochlorid-monohydrat vom Smp. 151-152° werden unter Rühren in einer Mischung aus 500 ml Methylenchlorid und 100 ml 50%iger wäßriger Pottasche-Lösung suspendiert und 30 Minuten nachgerührt Dann tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 17,0 g 3-ÄthyImercapto-propionsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid zu, rührt weitere 30 Minuten nach, trennt die Methylenchlorid-Phase ab, wäscht mit Wasser und dampft das Methylenchlorid ab. Das so erhaltene rohe l-fjp-(2-(3-Äthylmercapto - propionamido) - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-
imino-3-isobutyl-imidazoIidin wird durch Umkristallisieren aus Essigester gereinigt. Es schmilzt bei 135 bis 137°.
Auf analoge Weise werden erhalten:
a) aus 42,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-hydrochlorid und 15,0g Äthylmercapto-acetyl-2-imino-3-(l,2-dimethyl-butyl)-imidazolidin-di- chlorid das 1 - [p - 2 - Äthylmercapto - acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(l,2-dimethyI- butyl)-imidazolidin vom Smp. 75-78° erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Chromatographieren an der 20fachen Menge Kieselgel (Korngröße 0,2-0,5 mm) mit Chloroform 4~ 5 % Methanol als Fließmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther.
b) aus 38,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin-dihydrochlorid vorn Smp. 232-233° und 14,5g Äthylmercapto-acetylchlorid das 1 - [p - Äthylmercapto - acetamidoäthyl)-phenylsulfbnyl]-2-imino-3-allyl-irnidazoli- din vom Smp. 100-102° (Reinigung durch Chromatographieren und Umkristallisieren analog a)).
Beispiel 6
Eine Lösung von 42,3 g 1 - [p - (2 - Amino - äthyl)-phenyl - sulfonyl] - 2 - imino -3 -cyclohexyl -imidazolidindihydrochlorid vom Smp. 247-250° in 100 ml Wasser wird mit 150 ml 2-n. Natronlauge versetzt und die freie Base mit Methylenchlorid aufgenommen. In die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchlorid-Lösung werden bei Raumtemperatur 36 g 3-Methylmercaptopropionsäure und 60 g N^'-Dicyclohexyl-carbodiimid portionsweise eingetragen. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft dann zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Essigester und 2-n. Salzsäure geschüttelt. Man filtriert den unlöslichen N^'-Dicyclohexyl-harnstoffab, trennt die wäßrige, saure Phase ab und setzt daraus unter Eiskühlung die Base durch Zugabe von konz. wäßriger Natronlauge frei und nimmt sie mit Methylenchlorid auf. Durch Eindampfen der mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridlösung erhält man das rohe 1 -! ρ - [2 - (3 - Methylmercapto - propionamido) - äthyl]-phenylsulfonyl 1 - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Essigester bei 160-162° schmilzt
Auf analoge Weise erhält man:
a) aus 37.1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfony1]-2-imino-3-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 242-244c, 45,0g 3-Methylsulfonyl-propionsäure und 60,0 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid das 1 - )p - [2 - (3 -Methylsulfonyl -propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}-2-imino-3-äthyl-imidazolidin vom Smp. 181-184° (aus Methanol-Äther);
b) aus 39,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 231-233° 50,0 g 3-Äthylsulfonyl-propionsäure und 60,0 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid das 1 - !p - [2 - (3 - Äthylsulfonyl - propionamido)-äthyl]-phenylsuIfonyl}-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 149-151° (aus Methanol).
Beispiel 7
Eine Lösung von 37,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 242-244° in 100 ml Wasser wird mit 150 ml 2-n. Natronlauge versetzt und die Base mit Methylenchlorid aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. In diese Lösung trägt man bei Raumtemperatur 36,0 g 3-Methyl-mercaptopropionsäure und 60,0 gN,N'-Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise ein, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Das erhaltene l-!p-[2-(3-Methylmercapto-propionarnido)-äthyl]-phenylsulfonyH-2-imino-3-äthyl-imidazolidin schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigester bei 137-139°.
Beispiel 8
Eine Lösung von 41,0 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 270° in 100 ml Wasser wird mit 150 ml 2-n. Natronlauge versetzt, die Base mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet, das Methylenchlorid abdestilliert und das zurückbleibende l-[p-(2-Aminoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidin in 300 ml Dioxan gelöst. In diese Lösung werden bei Raumtemperatur 45,0 g 3-Methylsulfonyl-propionsäure und 60,0 g N^'-Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise eingetragen. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand wird analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Man erhält das l-!p-[2-(3-MethylsulfonylpropionamidoJ-äthylj-phenylsulfonylW-iminoO-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 180-181° (aus Methanol-Äther).
Beispiel 9
Die aus einer Lösung von 41,0 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidindihydrochlorid vom Smp. 270° in 200 ml Wasser durch Zugabe von 300 ml 2-n. Natronlauge freigesetzte Base wird mit Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Das als Öl zurückbleibende 1 -[p-(2- Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazolidin wird unter Stickstoff bei 30 bis 40° mit 21,2g Methoxydithioessigsäure-benzylester durch Schütteln gut vermischt und h Stunde im Wasserbad auf etwa 80° erwärmt, wobei die Farbe des Dithioesters allmählich verschwindet und das Produkt kristallisiert. Das entstandene Benzylmercaptan wird anschließend durch viermaliges Waschen mit je iOOnu Petroläther entfernt Das so erhaltene rohe l-[p-(2-Methoxythioacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imido-3-cyclopentyl-imidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 127-128°.
Auf analoge Weise wird aus 42,4 g l-[p-(2-Aminoäthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl - imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247-250° und 21,2 g Methoxy - dithioessigsäurebenzylester das 1 - \j> - (2-Methoxythioacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 146 bis 147° (aus Aceton) erhalten.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Methoxy-dithioessigsäurebenzylester kann nach folgender Vorschrift erhalten werden:
In einer Mischung von 7,1 g Methoxy-acetonitril und 13,3 g Benzylmercaptan löst man bei —10° 3,8 g Chlorwasserstoff und läßt die Lösung mehrere Tage bei -5°
bis -10° stehen, bis sie sich in einen Kristallkuchen umgewandelt hat. Das entstandene Methoxy-thioacetimido-benzylester-hydrochlorid wird mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrockneL Die Substanz schmilzt bei 137-141° (Zers.).
In eine Suspension von 23,2 g Methoxy-thioacetimido-benzylester-hydrochlorid in 60 ml abs. Pyridin wird unter Kühlung mit einer Aceton-Trockeneis-Mischung bis zur Sättigung Schwefelwasserstoff eingeleitet Dann läßt man die Temperatur auf 0° steigen und rünrt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur. Nun tropft man unter Eiskühlung innerhalb von 10 Minuten 120 ml Wasser zu, gießt die entstandene Emulsion in eine Mischung von 270 ml konz. Salzsäure und 430 ml Wasser und nimmt das abgeschiedene rot-gelbe Öl mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet Der nach dem Abdestillieren des Äthers zurückbleibende rohe Methoxy-dithioessigsäure-benzylester wird im Hochvakuum destilliert, Sdp. 110-12070,01 mm.
Beispiel 10
Analog Beispiel 1 werden unter Verwendung von jeweils 20,6 g N^'-Dicyclohexyl-carbodiimid erhalten:
aus 42,3 g 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochloridund 11,8 g Propoxyessigsäure das 1 - [p - (2 - Propoxyacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl- imidazolidin, Smp. 100-102°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cycIohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 11,8 g Isopropoxyessigsäure das l-[p-(2-Isopropoxyacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3 - cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 105-107°.
aus 43,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,4 g 3 - Methoxy - propionsäure das l-!p-[2-(3-Methoxy-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl!-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 130-132°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclonexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 11,8g 3-Äthoxy-propionsäure das l-:p-[2-(3-ÄthoxypropionamidoJ-äthylJ-phenylsulfonyU^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 130-132°.
aus 43,7g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihydro- chlorid und 13,2 g 3 - Isopropoxy - propionsäure das l-ip-[2-(3-Isopropoxy-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyll-2-imipo-3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 128-130°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-^-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,6 g Methyl-mercapto-essigsäure das l-[p-(2-Methylmercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 120-121°.
aus 39,7g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 -sec. butyl - imidazolidin-dihydrochlorid und 10,6 g Methyl-mercapto-essigsäure das l-[p-(2-Methylmercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imino-3-sec.butyI-imidazolidin, Smp. 104-105°.
aus 42,3g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-il-cyclonexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 12,0 g Äthylmercapto-essigsäure das l-[p-(2-Äthyl-
mercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 128-130°.
aus 39,7g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2- r imino-S-sec.butyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,6 g 2-Methylmercapto-propionsäure das l-fp-[2-(2-Methylmercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfbnylW-imino-S-sec.buty'-imidazolidm, Smp. ΙΟΙ 15°.
ίο aus 40,9 g l-[p-(2-Amiino-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-^-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 10,6 g 3-MethyhnercaptQ-propionsäure das l-!p-[2-(3-Methylmercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl} - 2 - imino - 3 - cyclopentyl - imidazolidin, Smp. 132-133°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-S-cycIohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 16,2 g 3 - tert Butylmercapto - propionsäure das 1-ipp-iS-tertButylmercapto-propionamidoJ-äthylJ-phenylsulfonyl l-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 142-146°.
aus 42,3 g 1 - [p - Π. - Amino - äthyl) -phenylsulfonyl] - 2-imino-S-cycIohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,4 g Propylmercapto-essigsäure das l-[p-(2-Propylmercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 110-111°.
aus 42,3 g 1 - [p - (2 - Amino - äthyl) - phenylsu! fonyl] - 2-imino-S-cyclohexyl-irnidazolidin-dihydrochlorid und 3" 13,4 g Isopropylmercapto-essigsäure das l-[p-(2-Isopropylmercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 125-126°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-irnidazolidin-dihydrochlorid und 14,8 g tert Butylmercapto - essigsäure das 1 - [p - (2-tert Butylmercaptoacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 140-141°.
aus 35,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 - methyl - imidazolidin - dihydrochlorid und 13,4g 2-Äthylmercaplo-propionsäure das l-:p-[2-(2-Äthylmercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyll-2-imino-3-methyl-imidazolidin, Smp. 140-142°.
aus 39,7g l-(p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 - isobutyl - imidazolidin - dihydrochlorid und 16,6g 3-Äthylsulfonyl-propionsäure das 1-!p-[2-(3-Äthylsulfonyl-propionamido) - äthyl] - phenylsulfonyl )-2-imino-3-isobutyl-imida2oiidin, Smp. 176-177°.
aus 40,9 g l-[p-(2-Arnino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-S-cyclopentyl-imidazoIidin-dihydrochlorid und 13,4 g Melhylsulfonyl-essigsäure das l-[p-(2-Methylsulfonylacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 147°.
aus 42,3g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 15,2 g Äthylsulfonyl - essigsäure das 1 - [p - (2 - Äthylsulfonylacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 2 - imino - 3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 144-146°.
aus 35,5g l-[p-(2-Amimo-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 - methyl - imidazolidin - dihydrochlorid und 16,6 g 2-Äthylsulfonyl-propionsäure das l-!p-[2-(2-Äthylsulfonyl - propionamiido) - äthyl]-phenylsulfonyll-2-imino-3-methyl-imidazαlidin, Smp. 162-163°.
aus 39,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 - isobutyl - imidazolidin - dihydrochlorid und
030 208/64
15,0g 3-Äthylsulfinyl-propionsäure das l-!p-[2-(3-Äthylsulfinyl - propionamido) - äthyl] - phenylsulfonyl I-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 141-143°.
aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cycIopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 12,2 g Methylsulfinyl-essigsäure das l-[p-(2-Methylsulfinylacetamido - äthyl) - phenylsulfonyl] -2-imino -3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 141-142°.
aus 40,9 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-e-cyclopentyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,6 g 3-Methylsulfinyl-propionsäure das l-!p-[2-(3-Methylsulfinyl-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, Smp. 146-147°.
aus 42,3 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 13,6 g Äthylsulfinyl-essigsäure das l-[p-(2-Äthylsulfinylacetamido-äthyO-phenylsulfonyll^-imino-S-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 133—134°.
aus 42,3 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cyclonexyl-irnidazolidin-dihydrochlorid und 17,8 g 3-tert.Butylsulfinyl-propionsäure das l-{p-[2-(3 - terL Butylsulfinyl - propionamido)-äthyl] -phenylsulfonyl }-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 125-
127°.
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-
imino - 3 - cyclohexyl -4-methyl -imidazolidm - dihydro-
chlorid und 10,4 g Äthoxy - essigsäure das l-[p-(2-Äthoxy-acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-
cyclohexyl-4-rnethyl-imidazolidin, Smp. 115-117°.
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-2 - imino - 3 - cyclopentyl^äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid und i3,4 g 3 - Äthylmercapto - propionsäure das l-!p-[2-(3-Äthylmercapto-propionamido)-äthyl]-phenylsulfonyn^-imino-S-cyclopentyl^-äthyl-irridazolidin, OL
aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-S-cycloheptyl-imidazolidin-dihydrochlorid und 12,0 g 2-Methylmercapto-propionsäure das l-ip-[2-(2 - Methylmercapto-propionamido) - äthyl] - phenylsulfonyl W-imino^-cycIoheptyl-imidazolidin, Smp. 167-169°.
aus 42,1g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3 - cyclopentyl -4 - äthyl - imidazolidin - dihydrochlorid und 9,0 g Methoxy- essigsäure das l-[p-(2-Methoxy-acetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- (S-cyclohexenrl-ylJ-imidazolidin.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In 3-StelIung substituierte !-[p-P-AcylaminoäthylVphenylsulfonyl^-imino-imidazolidine der allgemeinen Formel I
R3-Z-CnH2n-C-N-CH2-CH2^f H
in welcher
15
DE2043773A 1969-09-04 1970-09-03 In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Acylaminoäthyl)- phenylsulfonyl] -2- iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2043773C3 (de)

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