DE2759241C3

DE2759241C3 - N-(4-(2-(pyrazol-1-carbonamido)-athyl)-benzolsulfonyl) carbonide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2759241C3
Application number: DE772759241A
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Zenon Danzig-Nowy Port Jakubowski; Dr.Pharm. Stanislaw Janicki; Dipl.-Ing.Chem. Stanislaw Starogard Gdanski Magielka
Original assignee: AKADEMIA MEDYCZNA GDANSK PL; STAROGARDZKIE ZAK'LADY FARMACEUTYCNE POLFA STAROGARD GDANSKI PL
Current assignee: AKADEMIA MEDYCZNA GDANSK PL; STAROGARDZKIE ZAK'LADY FARMACEUTYCNE POLFA STAROGARD GDANSKI PL
Priority date: 1976-12-31
Filing date: 1977-12-31
Publication date: 1981-05-21
Also published as: JPS5633391B2; PL106114B1; DE2759241A1; JPS53149974A; GB1592380A; DE2759241B2; PL195000A1; US4153710A; SU789520A1; SU816398A3

Description

N-C-NHCH₂CH₂

SO₂NH — C—NH-R³

atomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

-SO₂NH₂

(H)

worin R, R¹, R² wie bei Formel I definiert sind, oder ihre Alkalisalze mit einem Isocyanat der Formel III O = C=N-R³ (ΙΠ)

worin R³ wie bei Formel I definiert ist, umsetzt, oder 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonylcarbamide der Formel IV

H₂NCH₂CH₂-Z^S- SO₂NH — C—NH-R³

worin R³ wie bei Formel I definiert ist, mit Chloriden der Pyrazol-1-carbonsäuren der Formel V

R²

Il

N —C —Cl

worin R, R' und R² wie bei Formel I definiert sind, umsetzt.

3. Arzneimittel mit hypoglykanischer Wirkung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Gruppe von neuen Verbindungen zu schaffen, die sich durch starke hypoglykämisierende Wirkung bei gleichzeitiger Abwesenheit von schädlichen Nebenwirkungen zur Behandlung der Zuckerkrankheit eignen, zuverlässige Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen zu entwickeln und auf diesen neuen Verbindungen beruhende Arzneimittel anzugeben.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch N-j4-[2-(Pyrazol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-carbamide der Formel I₁ die nach neuen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, und die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittel gelöst.

Ein Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den in der DE-OS 25 24 032 genannten Verbindungen zeigt eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Gemäß Tabelle I der DE-OS 25 24 032 bewirken die dort angegebenen Verbindungen eine Herabsetzung

bo der Glukosekonzentration im Blut von Ratten um 22,1 bis 51,3% in der zweiten und um O bis 34% in der fünften Stunde nach der oralen Verabreichung einer 100 mg/kg betragenden Dosis. Wie Tabelle I zeigt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke und

b5 lange andauernde Wirkung auf, wobei die verabreichten oralen Dosen 10 bis 200mal niedriger sind. In Tabelle 9 wird die Verbindung 4 aus der DE-OS 25 24 032 hinsichtlich ihrer Wirkung mit einigen repräsentativen

Verbindungen aus der erfindungsgemäß beanspruchten Gruppe verglichen.

Tabelle 10 zeigt, daß sich eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen auch hinsichtlich der Abhängigkeit der hypoglykämisierenden Wirkung von der verabreichten Dosis feststellen läßt

Bezüglich der Toxizität der Verbindungen gemäß DE-OS 25 24 032 läßt sich dieser Druckschrift entnehmen, daß die LD50 der Verbindung 4 der DE-OS 25 24 032 etwa 17 g/kg beträgt Die LD50 der erfin-

10 dungsgemäßen Verbindung N-j4-[2(3-MethylpyrazoI-l-

carbonamidoJ-äthylj-benzolsulfonyll-N'-cyclohexylcarbamid ist mindestens ebenfalls von dieser Größenordnung.

Aus der stärkeren Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei höchstens gleicher oder sogar niedrigerer Toxizität ergibt sich ein deutlich besserer therapeutischer Koeffizient für die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Vergleich mit den Verbindungen der DE-OS 25 24 032.

Vergleich der Einwirkung der Verbindung 4 der Offenlegungsschrift 2524032 und der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Zuckerkonzentration im Blut von Ratten

Zu vergleichende Verbindungen

Nr der
Verbindung

Dosis % der Herabsetzung der Konzentration der Glukose im Blut nach

mg 1 2 3 4 5 6

kg Stunden

Offenlegungsschrift
2524032
Tabellen I und II

Erfindungsgemäß
Tabelle 1

100	—
50	-
10	50
4	30
10	52
10	55
10	37
0,5	19
50	48
50	57
20	50
10	55
5	22
1	23
0,5	6

25,7 - 16,5

1 10 50 - 52 - - 29

2 4 30 - 45 - - 21

3 10 52 - 48 - - 37

4 10 55 - 39 - - 25

7 10 37 - 54 - - 26

20

10 50 48 - 62 - - 52

11 50 57 - 60 - - 53 21 20 50 - 55 - - 56

- - 56

- - 43

- - 22

29

Max. % der Herabsetzung der Konzentration der Glukose im Blut von Ratten von einigen beanspruchten Verbindungen und der Verbindung 4 nach Tabelle III von DE-OS 25 24032 je nach der verabreichten Dosis

41,9	—
35,4	—
_	52
-	45
-	48
-	39
—	54
-	29
-	62
-	60
-	55
-	53
-	38
-	23
_	22

25,2

Dosis
mg

Max. % der Herabsetzung der Konzentration der Glukose im Blut

Offenlegungsschrift erfindungsgemäß Tabelle !,Verbindungen: 2524032], Tabelle III ,

Verbindung 4 21

6,75
10
12,5
20
25
50

14,9
19,4
20,6

24,0
34,8

45,4
40.5

19 21

27 34

37

52 17
29

19

27 45 29

23

43 56 56

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbin- 4-[2-(Pyrazol-l-carbonamido)äthyl]-benzolsulfonamidungen der Formel I, worin R, Ri, R2 und R3 wie oben den gemäß Formel Il
definiert sind, durch Reaktion von entsprechenden

N-C-NHCH₂CH₂

-SO₂NH₂

worin R, R¹ und R² wie bei Formel I definiert sind, oder auch von ihren Alkalisalzen, mit Isocyanaten der Formel III

= C = N-R³

(ΠΙ)

worin R³ wie bei Formel I definiert ist, oder durch die Reaktion von AminoäthylbenzoIsuHbnylcarbamiden der Formel IV

SO₂NH —C—NH-R³ (IV)

worin R³ wie oben definiert ist, mit Chloriden der Pyrazol-1-carbonsäuren der Formel V

(V)

worin R, R¹ und R² wie oben definiert sind, hergestellt, wobei die Reaktionsprodukte zur Erzeugung ihrer Salze mit alkalischen Mitteln behandelt werden können.

Die in diesem Verfahren als Halbprodukte verwendeten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II werden aus 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und den mit der Formel V dargestellten Chloriden der entsprechenden Pyrazol-1-carbonsäuren erhalten, wobei die Substituenten R, R¹ und R² wie oben definiert sind.

Die obigen Reaktionen werden im erfindungsgemäßen Verfahren in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln und in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit und Beständigkeit der eingesetzten Ausgangskomponenten innerhalb angemessen gewählter Temperaturbereiche sowie unter Mitwirkung von die Nebenprodukte der Reaktion bindenden oder mehr reaktionsfähige Zwischenprodukte erzeugenden Hilfssubstanzen durchgeführt, wobei die Reaktion der Chloride der Pyrazol-1-carbonsäuren der Formel V mit 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid oder mit einem entsprechenden Derivat des 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonylcarbamids der Formel IV vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 25° C in Anwesenheit von dipolaren, aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid und Aceton durchgeführt wird.

Die hypoglykämisierende Wirkung der nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen N-{4-[-2-(Pyrazol-1 -carbonamidoj-äthylj-benzolsulfonylj-carbamide kann bei deren oraler Anwendung an Mäusen, Ratten, Kaninchen oder Menschen durch Ermittlung der Konzentration der Glucose im Blut nach dem bekannten enzymatischen Verfahren unter Verwendung derGlucose-Oxydase nachgewiesen werden.

Auf diese Weise wurde festgestellt, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr hohe Fähigkeit auszeichnen, die Glucosekonzentration im Blut herabzusetzen, wobei diese Fähigkeit mehrfach höher ist als jene von Glibornurid oder Glibenclamid in vergleichbarer Anwendung, die gegenwärtig zu den aktivsten und wirksamsten zuckerkrankheitsbekämpfenden Sulfonylcarbamiden zu zählen sind (Tabelle 1).

Bei der Untersuchung der hypoglykämisierenden Wirkung einer der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich des N-(4-[2-(3-Methylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexykarbamids (im folgenden Präparat SPC-5002 genannt) und des N-(p-Toluolsulfonyl)-N'-2-(endohydrcixy-3-endobornyl)-carbamids (Glibornurid) an drei verscniedenen Tierarten wurde gefunden, daß SPC-5002 sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Anwendung etwa zweimal aktiver als Glibornurid ist. Besonders hohe Unterschiede der Wirkungseffektivität zu Gunsten von SPC-5002 wurden bei den Untersuchungen an Mäusen beobachtet. Die ED30 für Glibornurid ist fast dreimal höher als jene für SPC-5002 (Tabelle 2).

Eine einmalige orale Anwendung von SPC-5002 bewirkte eine langer andauernde Hypoglykämie als nach Anwendung von Glibornurid beobachtet wurde (Tabelle 3). Noch nach 9 Stunden nach der Anwendung einer einmaligen Dosis von SPC-5002 an Ratten wird eine Herabsetzung, des Glucoseniveaus im Blut festgestellt, wobei nach Anwendung von Glibornurid die Glucosekonzentration schon nach 6 Stunden zum Normalwert zurückkehrt. Einen ähnlichen Verlauf wiesen die Glykämiekurven nach Anwendung der Präparate an Kaninchen auf, d. h. SPC-5002 wies eine effektivere und länger dauernde Wirkung im Vergleich

bo mit Glibornurid (Tabelle 4) auf.

SPC-5002 zeichnet sich duich eine niedrige Toxizität aus, sowohl bei den Untersuchungen der akuten, subakuten als auch der Langzeittoxizität. Nach Oralanwendung ist die letale Dosis (DL₅₀) größer als 15 und für

b5 i,5äuse überschreitet sie sogar 20 g/k# des Körpergewichts.

Über eine Zeitdauer von 6 Monaten angewandt, beeinträchtigt SPC-5002 die Tätigkeit von Leber und

Nieren nicht. Es wurden keine Änderungen im Blutbildungssystem nachgewiesen. Das Präparat beeinflußt auch nicht die Gesamtanzahl von weißen Blutkörperchen. Es wurden weiter auch keine Unterschiede im Körpergewicht sowie im Futter- und Wasserverbrauch bei einer Prüftiergruppe und einer Vergleichstiergruppe beobachtet.

Die die erfindungsgemäße, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Wirksubstanz enthaltenden pharmazeutischen Präparate, wie Tabletten, Überzugtabletten, Tabletten mit verlängerter Wirkung, Dragees oder Pulver, welche bekannte Trägersubstanzen und Hilfsmittel, wie Talk, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat. Gelatine, gerüstbildende Substanzen enthalten, und eventuell auch andere Hypoglykämiezusätze oder -mittel, werden hergestellt, um die Anwendung des Pharmazeutikums zu erleichtern und dessen vorzügliche Wirkung in der Zeit zu sichern. Die Größe einer einmaligen Dosis der neuen biologisch aktiven Substanzen hängt von deren biologischer Wirksamkeit und dem erforderlichen Wirkungseffekt ab und liegt im Bereich von 0,5—50 mg, vorzugsweise 1 — 10 mg.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Ausführungsbeispielen erläutert.

Beispiel 1

a) Zu 20 g (0,1 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid in 60 cm³ Dimethylsulfoxid werden 13,1g (0,13 Mol) Triäthylamin zugegeben und unter Rühren bei einer Temperatur von 16—20⁰C wird innerhalb von Minuten eine Lösung von 15,8 g (0,11 Mol) des Chlorids der 3-Methylpyrazol-l-carbonsäure in 35 cm³ Dichlormethan eingetropft. Das Ganze wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gemischt und nachher in 400 cm³ Wasser gegeben. Der ausgefällte Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser durchgewaschen und durch Kristallisation aus einer wässerigen Lösung von Dimethylformamid gereinigt. Erhalten werden 22,6 g 4-[2-(3-Me-

thylpyrazol-1 -carbonamidoj-äthylj-benzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 185—186°C, mit einer Ausbeute von 73,3%.

b) In eine Mischung von 7,7 g (0,025 Mol) 4-[2-(3-Me-

thylpyrazol-1 -carbonamidoj-äthylj-benzolsulfonamid, 30 cm³ Aceton und 12,5 cm³ 2 n-Natriumhydroxid werden bei der Temperatur von 0—5° C 3,8 g (0,03 Mol) Cyclohexylisocyanat eingetropft Nachher wird bei Raumtemperatur 3 Stunden durchgerührt und dann werden 400 cm³ Wasser zugegeben. Der Niederschlag des nicht durchreagierten 4-[2-(3-Methylpyrazol-1 -carbonamido)-äthyll-benzolsulfonamids wird abgefiltert und mit Wasser gewaschen.

Die vereinigten Filtrate werden mit Aktivkohle entfärbt und nach Zugabe von 0,3 Dinatriumversenat mit 8% Salzsäure bis auf pH-Wert 1 angesäuert Der ausgefällte Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser durchgewaschen und nach seinem Trocknen durch Kristallisation aus Methanol gereinigt Erhalten werden 5 g N-{4-[2-{3-Methylpyrazol-l-carbonainido)-äthyl]-benzolfulfonyl^N'-cyclohexylcarbamid mit einem Schmelzpunkt von 149—15O⁰C, mit einer Ausbeute von 463%.

In einer ähnlichen Umsetzung wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus 4-[2-(3-Methylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid und Cyclopentylisocyanat das N-(4-[2-(3-Methylpvra2ol-l-carbonamidoJ-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 170—171⁰C erhalten. Wird dagegen anstatt Cyclopentylisocyanat das n-Butylisocyanat verwendet, erhält man das N-(4-[2-(3-Methylpyrazol-l-carbonarnidoJ-äthylJ-benzolsulfonylf-N'-n-bu- tylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 145— 147°C; bei Verwendung von n-Propylisocyanat wird N-{4-[2-(3-Methylpyrazol-1 -carbonamidoj-äthylj-benzolsulfonyll-N'-n-propylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von

ίο 146-148° C erhalten.

Aus 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und dem Chlorid der Pyrazol-1-carbonsäure erhält man das 4-[2-(Pyrazol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 208—210⁰C, nach Kristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol; aus dieser Verbindung und aus Cyclohexylisocyanat wird anschließend das N-|4-[2-(Pyrazol-l-

carbonamidoJ-äthylJ-benzolsulfonyll-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 166—167°C, nach Kristallisation aus einer Mischung von Methanol mit Wasser, erhalten, und bei Verwendung des Cyclopentylisocyanats anstatt des Cyclohexylisocyanats wird nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung das N-|4-[2-(PyrazoI-l-carbonamidoj-äthylj-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 178-179°C erhalten.

Ähnlich wird aus 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und dem Chlorid der 4-Methylpyrazol-l-carbonsäure, nach der Kristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol, 4-[2-(4-Methylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 192—193°C, und anschließend, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, das N-{4-[2-(4-Methylpyrazol-l-carbonamido)-

äthyrj-benzolsulfonylf-N'-cyclohexylcarbamid mit

einem Schmelzpunkt von 168—169°C erhalten. Bei Verwendung von Cyclopentyl hingegen erhält man nach der Kristallisation aus wässeriger Methanollösung das N-(4-[2-(4-Methylpyrazol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonylf-N'-cyclopentylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 180-181⁰C.

Aus dem Chlorid der 3,5-Dimethylpyrazol-l-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man nach der Kristallisation aus Methanol das 4-[2-(3,5-Dimethylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 172—174⁰C, und nachher, aus der Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclohexylisocyanat erhält man nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung das N-(4-[2-(3,5-Dimethylpyrazol-1 -carbonamidoj-äthyl-benzolsulfonyty-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 159—160° C, bei der Verwendung von Cyclopentylisocyanat hingegen erhält man nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung das N-|4-[2-(3,5-Dimethylpyrazol-1 -carbonamidoj-äthylj-benzolsulf onyl}-N'-cyclopentylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 161-162°C

Aus dem Chlorid der 3,4-Dimethylpyrazol-1 -carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält

bo man nach der Kristallisation aus einer Mischung von Methanol mit Dimethylformamid das 4-[2-(3,4-Dime-

thylpyrazol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 177—178⁰C, und aus dieser Verbindung erhält man anschließend, nach der Kristallisation aus Methanol, das N-[4-[2-(3,4-DimethylpyrazoI-l-carbonamidoJ-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 163—164⁰C, und bei Verwendung von Cyclopentylisocyanat erhält man.

nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, das N-j4-[2-(3,4-Dimethylpyrazol-l-carbonamidoJ-äthylJ-benzolsulfonyll-N'-cyclopentylcarbamid mit einem Schmelzpunkt von 166— 167⁰C.

Aus dem Chlorid der 3,4,5-Trimethylpyrazol-l-car- ·> bonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man, nach der Kristallisation aus Äthanol, das 4-[2-(3,4,5-Trimethylpyrazol-1 -carbonamido)äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 169—170⁰C, und anschließend aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat nach Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, das N-j4-[2-(3,4,5-Tr:methylpyra-

zol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 146—147°C, bei Verwendung von Cyclopentylisocyanat erhält man dagegen das N-{4-[2-(3,4,5-Trimethylpyrazol-l-carbonamidoJ-äthylj-benzolsulfonyll-N'-cyclopentylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus Methanol, von 166—167° C.

Aus dem Chlorid der 4-Äthylpyrazol-l-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man das 4-[2-(4-Äthylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 153—154°C, und aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat erhält man das N-{4-[2-(4-ÄthyIpyrazol-l-carbonamidoJ-äthylJ-benzolsulfonylf-N'-cyclohexylcarbamid mit einem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus wässeriger Methanollösung, von 159— 16O⁰C.

Ähnlich erhält man aus dem Chlorid der 3-Äthyl-4-methylpyrazol-1 -carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid 4-[2-(3-Äthyl-4-methylpyrazol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 179—18O⁰C, und danach erhält man durch Umsetzung mit Cyclohexylisocyanat N-)4-[2-(3-Äthyl-4- J5

methylpyrazoO-äthy^-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 150—151⁰C.

Aus dem Chlorid der ^S-Dimethyl^-athylpyrazol-lcarbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsuifonamid erhält man 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-äthylpyrazol-l -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 131 —132⁰C, wonach man aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat N-{4-[2-(3,5-Dimethyl-4-äthylpyrazol-l -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Lösung von Methanol, von 143—144° C erhält

Aus dem Chlorid der 3,5-Dimethyl-4-n-propylpyrazol-1 -carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfon- so amid erhält man 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-n-propylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 130—131⁰C, wonach man aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat N-(4-[2-(3,5-Dimethyl-4-n-propylpyrazol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N '-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 146—147° C erhält

Ähnlich erhält man aus dem Chlorid der 3,5-Dime- t>o thyl-4-n-butylpyrazol-l -carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzol-sulfonamid 4-[2-{3,5-Dimethyl-4-n-butylpyrazol-1 -carbonamidoj-äthylj-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt von 115—116⁰C, wonach man durch Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclohexylisocyanat

N-^p-ß.S-DimethyM-n-butylpyrazol-l-carbonamidoJ-athyl^benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbaniid mit dem Schmelzpunkt von 134—135° C erhält Aus dem Chlorid der 3,5-Dimethyl-4-benzylpyrazol-1-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-benzylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 141 —142° C, wonach man aus dieser Verbindung und Cyclohexalisocyanat das N-{4-[2-(3,5- Dimethyl-4-benzylpyrazol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus Äthanol, von 155-156° C erhält.

Aus dem Chlorid der 4-Chlorpyrazol-l-carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man 4-[2-(4-Chlorpyrazol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid mit Wasser, von 208—21O⁰C, woraus man in der Reaktion mit Cyclohexylisocyanat das N-{4-[2-(4-Chlorpyrazol-l-car-

bonamidoJ-äthy^-benzolsulfonyll-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 125 — 126° C erhält.

Aus dem Chlorid der 3-Methyl-4-chlorpyrazol-l -carbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man 4-[2-(3-Methyl-4-chlorpy razol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid mit Methanol, von 187 —188° C, wonach man aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat das

N-{4-[2-(3-Methyl-4-chlorpyrazol-l-carbonamido)-äthylJ-benzolsulfonyll-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus Methanol, von 176-177° C erhält.

Aus dem Chlorid der S.S-DimethyM-chlorpyrazoI-lcarbonsäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid erhält man 4-{2-(3,5-Dimethyl-4-chlorpyrazol-l-carbonamido)-äthyi]-benzolsu!fonamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol, von 186—187°C und nachher erhält man aus dieser Verbindung und Cyclohexylisocyanat das N-{4-[2-(3,5-Dimethyl-4-chlorpyrazol-l-carbonamidoJ-äthyrj-benzolsulfonyll-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus wässeriger Äthanollösung, von 117-118° C.

Beispiel 2

In eine Suspension von 16,3 g (0,05 Mol) N-[4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N '-cyclohexylcarbamid in 120 cm³ Dimethylsulfoxid werden 6,55 g (0,065 Mol) Triäthylamin zugegeben und unter Rührung wird bei einer Temperatur von 18—2O⁰C innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 7,9 g (0,055 Mol) des Chlorids der 3-Methylpyrazol-l-carbonsäure in 30 cm³ Methyienchiorid eingetropft, wonach die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden durchgerührt wird. Der Niederschlag des nicht durchreagierten N-[4-(2-AminoäthylJ-benzolsulfonyQ-N'-cyclohexylcarbamids wird abgefiltert, und das Filtrat in eine vorher auf eine Temperatur von 50° C erwärmte Lösung von 8 g Natriumcarbonat in 500 cm³ Wasser eingeführt Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und unter Rühren bei einer Temperatur von 20° C wird nachher 8% Salzsäure bis zum Erreichen des pH-Werts 1 eingetropft Der gefällte Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser durchgewaschen und durch Kristallisation aus Methanol gereinigt Man erhält 9,9 g N-{4-[2-(3-Methylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylcarbamid mit einem Schmelzpunkt von 149—150° C, in einer Ausbeute von 45,8%.

Ähnlich erhält man aus dem Chlorid der Pyrazol-1-carbonsäure und N-[4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylcarbamid N-)4-[2-(Pyrazol-l-carbonamidoJ-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 166—167°C.

Aus dem Chlorid der 3,5-Dimethylpyrazol-l -carbonsäure und N-[4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylcarbamid erhält man N-(4-[2-(3,5-Dimethylpyrazol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus wässeriger Methanollösung, von 159—160°C.

Aus dem Chlorid der 3,4-Dimethylpyrazol-l-carbonsäure und N-[4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylcarbamid erhält man N-{4-[2-(3,4-Dimethylpyrazol-l-carbonamid^äthyrj-benzolsulfonyll-N'-cyclohexylcarbarnid mit dem Schmelzpunkt, nach Kristallisation aus Methanol, von 163—164°C.

Aus dem Chlorid der 3,4,5-Trimethylpyrazol-l-carbonsäure und N-[4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylcarbamid erhält man N-)4-[2-(3,4,5-Trimethylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus wässeriger Methanollösung, von 146-147°C.

Aus dem Chlorid der 3-Äthyl-4-methylpyrazol-l-carbonsäure und N-[4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylcarbamid erhält man N-(4-[2-(3-Äthyl-4-me-

thylpyrazol-l-carbonamid)-äthyl]-benzolsulfonyl|-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus wässeriger Methanollösung, von 150-151⁰C.

Beispiel 3

In 50 cm³ Wasser werden nacheinander 0,6 g (0,015 Mol) Natriumhydroxid und 4,85 g (0,015 Mol) N-[4-(2-

AminoäthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid gelöst. Anschließend werden innerhalb von 2 Stunden bei einer Temperatur von 18—20⁰C 2,6 g (0,018 Mol)

Tabelle 1

Chlorid der 3-Methylpyrazol-l-carbonsäure in 20 cm³ Aceton gelöst und zugetropft, wobei durch stufenweise Zugabe einer 20% wässerigen Lösung von Natriumhydroxid der pH-Wert im Bereiche von 8—9 aufrechterhalten wird. Nach weiterem 4stündigen Rühren bei Raumtemperatur werden 50 cm³ Wasser zugegeben, dann wird mit Aktivkohle entfärbt und durch Zutropfen von 8% Salzsäure bis zum pH-Wert 1 wird ein Niederschlag gefäHt, der nach Filtrieren, Durchwaschen

in mit Wasser und Trocknen der Kristallisation aus Methanol unterzogen wird. Dabei erhält man 3,3 g N-(4-t2-(3-Methylpyrazol-l-carbonamid)-äthyl]-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 149— 15O⁰C, mit einer Ausbeute von 50,76%.

Ähnlich erhält man aus dem Chlorid der 3,5-Dimethyl-4-äthylpyrazol-l -carbonsäure und N-[4-(2-Aminoäthy!)-berizo!su!iony!]-N'-cyc!ohexy!carbamid N-{4-[2-

(3,5-Dimethyl-4-äthylpyrazol-1 -carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 143—144° C.

Aus dem Chlorid der 3-Äthyl-4-methylpyrazol-l -carbonsäure und N-[4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylcarbamid erhält man N-)4-[2-(3-Äthyl-4-methylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- cyclohexylcarbamid mit dem Schmelzpunkt, nach der Kristallisation aus einer wässerigen Methanollösung, von 150-152° C.

Ähnlich erhält man durch Umsetzung des Chlorids der 3-Methylpyrazol-l-carbonsäure mit N-[4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 193-195°C, N-)4-[2-(3-Methylpyrazol-l-carbonamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-n-butyl· carbamid mit dem Schmelzpunkt von 145—147°C, dagegen erhält man, ausgehend vom N-[4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonyI]-N'-n-propylcarbamid, N-{4-[2-(3-Methylpyrazol-1 -carbonamidoj-äthylj-benzolsulfonyl}-N'-n-propylcarbamid mit dem Schmelzpunkt von 146-148°C

I ο ³N Il

Ν —CNHCH.CHj

SOjNH — C—NH-R₃ Herabsetzung, in %. der Glukosekonzentration im Blut von Ratten, in
Abhängigkeit von der Dosis und dem
Zeitablauf von der Anwendung,
in Stunden

Nummer R

Verbindung

Dosis	1 h	3 h	6h
per os
mg/kg
10	50	52	29
4	19	37	15
2	23	34	11
1	27	27	14
0,5	21	19	11
0,25	12	19	0
4	30	45	21
2	23	27	14
1	19	9	0
10	52	48	37
4	33	32	5
2	35	28	2
1	20	18	4

ED₁₁,

mg/kg

1,8

CH₃

2,2

1,9

13

Fortsetzung

14

R,

N-CNHCHjCHi-

SO,NH — C—NH-R,

Nummer K R|

Verbindung

	I k'rabsetzung, in	%, der Glukose-	3 h	6 h
	konzentration im	Blut von Ration, in
	Abhängigkeil von	der Dosis und dem
	Zeitablauf von der Anwendung.	39	25
	in Stunden	32	7
Dosis	I h	18	1
per os		4	0
mg/kg		36	12
10	55	5	0
4	40	40	35
2	46	33	23
1	28	54	26
50	38	24	19
10	16	29	20
10	23	17	11
4	18	45	25
10	37	31	15
2	18	18	15
0,5	19
0,25	11
10	27
4	19
1	17

CH₃ CH₃ C₂H₅

C₂H₅

Cl

CH₃

1,6

3,5

3,3

9 CH₃

Cl H

24

10 CH₃ CH₃ CH₃

11 CH₃

13 CH₃

C2H5 CH₃

12 CH₃ n-C₃H₇ CH₃

IV-C₄H₉ CH₃

50 10 4	48 35 24	62 49 35	52 17 28
50 10 4	57 29 16	60 53 27	53 0 3
50 10	22 9	39 14	32 10
50 10	18 3	27 8	3 0

14 CH₃

Cl CH₃

4	21	29	11
2	14	24	14
1	11	21	7

15

Fortsetzung 16

Ν —CNHCH^CH,

SO,NH — C — NH — R₃

Herabsetzung, in %, der Glukosekonzentration im Blut von Ratten, in Abhängigkeit von der Dosis und dem Zeitablauf von der Anwendung, in Stunden

Nummer R Ri

Verbindung Dosis
per os
mg/kg

1 h

3 h

6h

10

20 14

16 8

CH₃

10

16 18

19 12

20 14

CH₃

10 4 2

41 41 29

51 41 16

28

23

CH₃

10

18 19

21 14

16 6

CH₃

CH₃ 10 1

39 8

43 10

31 1

CH₃

CH₃ 50 10

30 20

47 21

33 9

CH₃

20 10

0,5

50 55 22 23 6

55 53 38 23 22

56 56 43 22 29

CH₃

n-C₃H₇

50

20

10

54 45 25 15 4

55 56 29 24 26

48 56 35 26 23

Tabelle Versuchstiere

Efiektivdosis per os ED30 in mg/kg des Körpergewichts

SPC-5002 Glibornurid

Mäuse Ratten Kaninchen

5,2 3,8 7,6

17 18

Tabelle 3

Vergleich des Einflußes von SPC-5002 und Glibomurid auf die Änderung der Konzentration von Glukose im Blut
von Ratten in der Zeit von 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Anwendung einer per os Dosis je 4 mg/kg des Körpergewichts

Präparatbezeichnung und Tiera.izahl Konzentration der Glukose im Blut und Änderung in %

Stunden nach Anwendung:
(n) 0 13 6 9 24

SPC-5002 Mittelwert der Konzentration 82 58 45 65 70 85

π = 16 in mg/100 cm³ |

Mittelfehler des Mittelwerts (SEM) ±2,0 ±3,6 ±3,1 ±2,6 ±3,2 ±2,9 ']

% der Steigerung (+) - -29 -45 -21 -15+4 ,i

oder Herabsetzung (-) f\

Glibomurid Mittelwert der Konzentration 68 48 47 65 74 77 %

/7 = 9 in mg/100 cm³ p

Mittelfehler des Mittelwerts (SEM) ±2,8 ±3,0 ±3,8 ±3,4 ±2,7 ±1,8 |

% der Herabsetzung (-) - -23 -22 -4 +9 +13 |

oder Steigerung (+) |

Tabelle 4 %

Vergleich des Einflußes von SPC-5002 und Glibomurid auf die Änderung der Konzentration der Glukose im Blut von t|

Kaninchen in der Zeit von 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Anwendung einer per os Dosis je 5 mg/kg des Körper- ||

gewichts ρΐ

Präparatbezeichnung und Tieranzahl	Mittelwert der Konzen	Konzentration der <	jlukose im	1	Blut und	Änderung in	%	9	η Vi
	tration in mg/100 cm³	Stunden	nach Anwendung:	59				62	■ΰ <;■
(n)	Mittelfehler des	0	0,5		3	6		24 'ν
SPC-5002	Mittelwerts (SEM)	71	57	±2,1	63	62	±3,9	70 t
/?= 14	% der Herabsetzung (-)
	oder Steigerung (+)	±4,4	±2,2	-17	±2,0	±2,4	-13	±3,4 I
	Mittelwert der Konzen
	tration in mg/100 cm³	-	-20	63	-12	-13	75	-ι I
	Mittelfehler des
Glibomurid	Mittelwerts (SEM)	74	62	±3,1	74	75	±2,9	78 J
«= 12	% der Herabsetzung (-)							■
	oder Steigerung (+)	±3,1	±2,7	-15	±3,1	±4,9	+ 1	±5,2 I

	-	-16	0	+ 1	+5 ;
					S

Claims

Patentansprüche.
1. N-H-P-iPyrazol-l-carbonamidoJ-äthyll-benzolsulfonylJ-carbamide nach Formel I,

N-C — NHCH₂CH₂

worin R und R² Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R¹ Wasserstoff, Chlor oder einen niedermolekularen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R³ einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoff-