DE1443911B2 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

.-R¹

-R

N—C—N—Y—

X R

25

30

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt, b) den Substituenten

N—C—N—Y-

' Il I

X R

40

45

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R³-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) den Substituenten

N—C—N—Y—

' Il I

X R

tragende Benzolsulfonylchloride mit R³-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther-, isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die beiden Schwefelatome, ganz oder teilweise durch Sauerstoffatome ersetzt,

e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydiert,

f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

N-Y

s O₂-NH-CO-NH-R³

oder durch einen oder mehrere Reaktionsschritte den Rest

^N-C-X

einführt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Mittel, enthaltend einen der im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoffe oder deren Salze.

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

! N—C—N—Y^^V-SO₂—NH-CO—NH-R³

— R² X R

in welcher bedeutet X Sauerstoff oder Schwefel, 65 C₁ -Q-Alkylrest, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl, R¹,

R Wasserstoff oder Benzyl, R¹ Wasserstoff, gerad- · R² — (CH₂)₅ — ,R³ n-und i-Butyl-, Cs-Cg-Cycloalkyl-,

oder verzweigtkettiger C₁-C₄-Alkylrest, Phenyl-, 4-(C₁-C₃-Alkyl)-cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclo-

C₅-C₈-Cycloalkyl, R² gerad- oder verzv/eigtkettiger hexylmethyl-, Cyclohexenylmethyl-, 2,5-Endome-

thylencyclohexyl-, 2,5-Endomethylencyclohexenylmethyl, Y gerad- oder verzweigtkettiger C₁-C₃-Alkylenrest sowie deren Salze. Verbindungen, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.

Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R³ einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl substituierten oder über eine Methylengruppe an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, wobei, die Alkylgruppen sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, 2,5-Endomethylencyclohexyl oder 2,5-Endomethylencyclohexenylmethyl.

Bevorzugt sind ferner solche Verbindungen, in denen R¹ Wasserstoff bedeutet und R² Alkyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet.

Als Beispiele für den Substituenten Y seien genannt:

äthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysieren,

d) in entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die beiden Schwefelatome ganz oder teilweise durch Sauerstoffatome ersetzen,

e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfonylharnstoffe oxydieren,

0 in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

CELj

CH(CH₃)

CH2

CH2 CH2 CH2

CH2 CH(CH₃)

X kann sowohl ein Sauerstoff- als auch ein Schwefelatom bedeuten, wobei das Sauerstoffatom bevorzugt ist.

Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach verschiedenen Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden. So kann man

a) Amine der Formel R³NH₂ oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten

Ν—C—N-Y-X R

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäure estern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäureha logeniden oder -harnstoffen umsetzen,
b) den Substituenten

--R²

N—C—N—Y-

' Il I

X R

Y-^"A-SO₂-NH-CO-NH-R³

durch einen oder mehrere Reaktionsschritte den Rest

R¹

R²

—C
X

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R³-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen,
c) den Substituenten

-R¹

■ Ν—C—Ν—Υ—

V / Il I

~--R² X R

tragende Benzolsulfonylchloride mit R³-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffeinführen und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.

Je nach der Natur der Glieder R¹, R² und R wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann leicht erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R³-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

- 45 Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens a) in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Sulfonylharnstoffrestes unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie — CH₂ —, — NH —, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe (acyl vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen), die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können, und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N- Benzolsulfonyl-N' -acyl-harnstoffe mit Aminen R³NH₂ behandeln. Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen, insbesondere auf solche oberhalb 100⁰C erhitzt. Grundsätzlich ist zu sagen, daß die genannten Reaktionen durch den auflockernden Einfluß der Sulfonylgruppe begünstigt werden.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R³ —NH-CO —NH₂ oder acylierten Harn-

stoffen der Formel R³ — NH — CO — NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R³ —NH-CO —NH-C₆H₅ oder von Diphenylharnstoffen der Formel

R³ — NH — CO — N(C₆H₅)₂

wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH₂ —, — NH —, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnstoffen der Formel R³ — NH — CO — NH — R³ auszugehen und diese mit

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe

"--R²

N—C—N—Y—

Il I X R

substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil

j N—C—Ν—Υ—

\ / Il I

"-R² X R

substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.

Der Ersatz des Schwefelatoms bzw. der Schwefelatome in den entsprechenden Benzolsulfonyl-thioharnstoffen durch Sauerstoffatome kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.

Die nachträgliche Einführung des Restes

ί Ν—C—

W 1

JK. Λ.

in Aminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel HRN-Y-/ V-SO₂-NHCONHR³ N-C-

20 dieser Formel kommen in Betracht:

25

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kann sowohl in einem als auch in mehreren Reaktionsschlitten vorgenommen werden. Beispielsweise ist es möglich, die genannten Aminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffe mit R¹ JR²-substituierten Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäurehalogeniden, zweckmäßig in Gegenwart von tertiären organischen Basen, oder mit R¹ ,R²-substituierten Isocyanaten oder Isothiocyanaten umzusetzen. Man kann aber auch die Aminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffe zunächst mit Phosgen oder Thiophosgen behandeln und die erhaltenen Zwischenprodukte mit R¹ _vR²-substituierten Aminen zur Reaktion bringen.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

C₄H₉

^N-C-O

C₄Hq

N—C

N-C-

,H₅

"n—c— / Il

C₂H₅ O

AVu-r-

/ X-N-C-

I Il

H S

CH₂

Ν—C—

H O

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von H a g e d ο r η—J e η s e η über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde z. B. ermittelt, daß der N-[4-(/?-n-Butylureido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff eine maximale Blutzuckersenkung (gemessen nach 6 Stunden) von 22% bewirkt. Nach 24 Stunden beträgt diese immer noch 16%. Durch Verabreichung von N - [4 - (ß - Butylureido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff wird der Blutzuckerspiegel maximal um 32% erniedrigt, nach 24 Stunden beträgt die Senkung noch 32%. Demgegenüber bewirkte beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff in der oben angegebenen Dosierung zwar eine maximale Blutzuckersenkung von 40%, die aber nach 24 Stunden wieder auf 0 zurückgegangen war. Nach Verabreichung der wesentlich niedrigeren Dosierung von 10 mg/kg Kaninchen, welche eine differenziertere Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirksamkeit erlaubt und der therapeutischen Dosierung näherkommt, wurde gefunden, daß der N-[4-(/3-Butylureido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 15% und der neue N-[4-(/S-Butylureido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4" - methyl - cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden noch eine Senkung von 13% bewirkt, während die blutzuckersenkende Wirkung des bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffes bei gleicher Dosierung 0 ist.

Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den N-[4-(ß-Butylureido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff oder den N - [4 - (ß - Phenylureido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff oder den N-[4-(/S-N,N-Diäthyl-ureido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff oder den N-[4-(^-N,N-Diäthyl - ureido - äthyl) - benzolsulfonyl] - W - 4 - methylcyclohexyl-harnstoff in Dosierungen von 1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der bereits erwähnte N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl) - N' - η - butylharnstoff bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam ist.

Beispiel 1

N-[4-(/i-Isobutyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

a) 7,9 g 4 - (ß - Isobutyl - thioureido - äthyl) - benzolsulfonamid [hergestellt durch Umsetzung molarer Mengen 4 - (ß - Aminoäthyl) - benzolsulfonamid mit Isobutylsenföl in Aceton in Gegenwart einer molaren Menge Natronlauge, Schmelzpunkt 184 bis 186° C] werden in 200 ml Aceton gelöst. Man gibt 6,9 g ■ Kaliumcarbonat zu und erhitzt 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Anschließend gibt man 3,2 g Cyclohexyl-isocyanat zu und rührt 4 Stunden bei Siedetemperatur nach. Man engt im Vakuum ein, löst den erhaltenen Rückstand in Wasser, filtriert und säuert das Filtrat an. Zur Reinigung wird der rohe N-[4-(/3-Isobutyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in etwa 1 % Ammoniak gelöst und aus dem Filtrat dieser Lösung wieder ausgefällt.

Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 166 bis 168° C.

b) α) 2,5 g N-[4-(/9-Isobutyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-thioharnstoff [hergestellt durch Umsetzung von 4 - (ß - Isobutyl - thioureidoäthyl)-benzolsulfonamid mit Cyclohexylsenföl durch mehrstündiges Erhitzen in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Schmelzpunkt 178 bis 181° C aus Äthanol] werden in einer Mischung von 150 ml Methanol und 40 ml Dioxan gelöst. Man gibt 3 g Quecksilberoxid und eine Spatelspitze Kaliumcarbonat zu und rührt unter gleichzeitigem Erhitzen auf 35° C während 6 Stunden. Man saugt vom gebildeten Quecksilbersulfid ab und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol gelöst. Nach Klären mit Kohle und Filtrieren erhält man durch Anspritzen mit Wasser eine kristalline Fällung von N- [4 - (/9- Isobutyl - thioureido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - cyclohexyl - isoharnstoff - methyläther, die nach dem Absaugen und Trocknen bei 118 bis 120⁰C schmilzt.

ß) Eine Probe des so gewonnenen N-[4-(/3-Isobutylureido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - isoharnstoff-methyläthers wird mit konzentrierter Salzsäure übergössen. Man erhitzt auf dem Dampfbad, wobei das Kristallisat zunächst schmierig und dann wieder kristalliert wird. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 166 bis 168° C, das sich mit dem nach a) gewonnenen N-[4-(/3-Isobutyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff als identisch erweist.

Beispiel 2

N-[4-(/3-Isobutylureido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

0,5 g N -[4 - (ß - Isobutyl - thioureido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - thioharnstoff [Herstellung vgl. Beispiel Ib) α)] werden in 15 ml 1 n-Natronlauge gelöst. Man setzt 2 ml 30% Wasserstoffperoxid zu und erhitzt 5 Minuten auf dem Dampfbad. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern erhält man ein Kristallisat von N - [4 - (ß - Isobutyl - ureido - äthyl)-benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 196 bis 198°C.

Die gleiche Verbindung erhält man durch Entschwefelung von N - [4 - (ß - Isobutyl - thioureido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff mit Wasserstoffperoxid.

409 509/433

13 14

aus dem 4 - {γ - Cyclohexyl - thioureido - propyl)- und den

benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 123°C) den N-^-fr-Cyclohexyl-thioureido-propyO-benzol-

N - [4 - (γ - Cyclohexyl - thioureido - propyl) - benzol- sulfonyl] - N' - (4 - methyl ^ cyclohexyl) - harnstoff

sulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom vom Schmelzpunkt 147 bis 149⁰C (aus Ätha-

Schmelzpunkt 174° C (aus Methanol/Wasser) 5 nol).

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

   N-Y^ ^SO₂-NH-CO-NH-R³

   ^V-R²

   in welcher bedeutet X Sauerstoff oder Schwefel, R Wasserstoff oder Benzyl, R¹ Wasserstoff, gerad-' oder verzweigtkettiger Q-Q-Alkylrest, Phenyl-, C₅-C₈-Cycloalkyl, R² gerad- oder verzweigtkettiger G-Q-Alkylrest, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl, R¹, R² — (CH₂)₅ —, R³ η- und i-Butyl-, C₅-C₈-Cycloalkyl-, 4-(C₁-C₃-Alkyl)-cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexenylmethyl-, 2,5-Endomethylencyclohexyl-, 2,5-Endomethylencyclohexenylmethyl sowie deren Salze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) Amine der Formel R³NH₂ oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten