DE1443919C3 - Benzolsulfonylharnstoffe, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitun gen - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitun gen

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DE1443919C3 DE1443919A DE1443919A DE1443919C3 DE 1443919 C3 DE1443919 C3 DE 1443919C3 DE 1443919 A DE1443919 A DE 1443919A DE 1443919 A DE1443919 A DE 1443919A DE 1443919 C3 DE1443919 C3 DE 1443919C3
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Description

R —CO—N-ΧΙ
H
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,
c) den Substituenten
R —CO—N-X—
f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
H
N
H
-X-/"^-SO2-NH-CO-NH-R'
10
in der R einen gerad- oder verzweigtkettigen, durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome substituierten Q-Q-Alkylrest darstellt, wobei ein Kohlen-Stoffatom jeweils nur einen Substituenten trägt, R1 einen η-Butyl-, einen Cyclohexylmethyl-, einen Endoalkylencyclohexyl- oder Endoalkylencyclohexylmethylrest mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, einen 4-(C1-C2-Alkyl)-cyclohexyl-, Δ 3-Cyclohexenylrest oder einen Cycloalkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein gerad- oder verzweigtkettiger Q-Ca-Alkylenrest ist, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest R — CO— einführt
und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Mittel, enthaltend einen gemäß Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen physiologisch verträgliches Salz.
Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
a) Amine der Formel R1NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten
R—CO-N—X—
R—C—Ν—Χ
Il I
O H
SO2-N-C-N-R1
I Il I
HOH
tragende Benzolsulfonylchloride mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffätherrisothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt,
e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfonylharnstoffe oxydiert,
in der R einen gerad- oder verzweigtkettigen, durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome substituierten Q-C^Alkylrest darstellt, wobei ein Kohlenstoffatom jeweils nur einen Substituenten trägt, R1 einen n-Butyl-, einen Cyclohexylmethyl-, einen Endoalkylencyclohexyl- oder Endoalkylencyclohexylmethylrest mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, einen 4-(C1-C2-Alkyl)-cyclohexyl-, zl3-Cyclohexenylrest oder einen Cycloalkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein gerad- oder verzweigtkettiger C1-C3-AUCylenrest ist, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht »niederes Alkyl« stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader und yerzweigter Kette..
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solcher Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls.mit Alkyl substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten, wobei die Alkylgruppen sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen können.
Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach verschiedenen Methoden erfolgen. So kann man
a) Amine der Formel
R1NH,
oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten
R —CO—N-X—
H
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten-, -carb
aminsäureestern, -thiocarbaminsäureester:!, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen,
b) den Substituenten
R —CO-N—X —
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäure- ίο estern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen,
c) den Substituenten
R —CO-Ν—ΧΙ
H
tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substi- · tuierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäure hydrolysieren,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,
e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfonylharnstoffe oxydieren,
f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
H
SO2-NH-CO-NH-R1
: H
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaki ■ tionsschritten den Rest R — CO — einführen
1 und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur SaIz- '■■ bildung mit alkalischen Mitteln behandeln,
ι Je nach der Natur der Glieder R und R1 wird in ; einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten ; Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine ■ Formel fallenden individuellen Verbindungen un- ! geeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige, ; verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom • Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet j keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen I der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzu- ' wenden.
; Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester \ bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phe-• ι nylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R1 -substituier-. ! ten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden j Monothiocarbaminsäureester.
j Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster j Linie die Chloride.
j Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage !kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der
- I der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise j niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei im Falle einer Substitution durch zwei Arylreste diese gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie -CH2-, — NH-, — O— oder — S— mitein-
- ander verbunden sein können. An Stelle von in sol-
eher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe, die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können, und auch Bis-(benzolsulfonyl)rharnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R1NH2 behandeln.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R1 —NH-CO —NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel Rx—NH-CO—NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel 'R'-NH-CO —NH-C6H3 oder von Diphenylharnstoffen der Formel
R'— NH — CO — N(C6Hj)2
wobei die Phenylreste substituiert sowohl direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH2 —, — NH —, — O— oder —S— miteinander verbunden sein können oder von N,N-di-substituierten Harnstoffen der Formel R1 — NH — CO — NH-R2 auszugehen und diese mit
R—CON—X
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des .Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden. 7
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Errfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
R—CON—X—
' H
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil R dieser Formel kommen in Betracht:
ClCH2-
Cl CH2
(CHs)2CCl-
CH2Cl-CHCl-
— CH2 —
CH3- CHBr-
Br — CH2 — CH2 — CH2
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff- Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N-[4-(/3- (ß - Chlorpropionamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 20% bewirkt.
Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten, weltweit verwendeten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff, so stellt man fest, daß bei der angegebenen Dosierung von 10 mg/kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr festzustellen ist. Erst bei Dosen von 25 mg/kg und mehr ist eine Blutzuckerreaktion zu beobachten.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den N-[4-(/S-</S-Chlorpropionamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,4 mg/kg am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral vefabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch verträglich sind.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne den genannten Zusätzen, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise. 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel
N-[4-(jg-<a-Brompropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
14,5 g 4-(/3-</i-Chlorpropionamido>-äthyl)-benzolsulfonamid werden in 25 ml 2 η-Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 7,2 g 4-Methyl-cyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt anschließend
mit Wasser und etwas Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat an. Der nach Umkristallisation aus Methanol erhaltene N-[4-(ß-<ß-Chlorpropionamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 163 bis 164° C.
In analoger Weise erhält man den
N-[4-(^-<^-Chlorpropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 154 bis 1550C (aus Methanol), den N-L4-(/}-</3-Chlorpropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylhamstoff vom Schmelzpunkt 128 bis 129° C (aus Methanol) und den N-[4-(/^-</i-Chlorpropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 170 bis 1720C (aus Methanol),
aus dem 4-(/i-Chloracetamido-äthyl)-benzolsulfonamid den
N-[4-(/}-Chloracetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctylharnstoff vom Schmelzpunkt 143 bis 145° C (aus Aceton) und den N- [4-(fi-Chloracetamido-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 161 bis 163° C (aus Aceton),
aus dem 4-(^-<y-Chlorbutyramido>-äthyl)-benzolsulfonamid den
N-[4-(/^<)'-Chlorbutyramido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 155 bis 156° C (aus Methanol) und den. N-[4-(/^-<y-Chlorbutyramido>-äthyl)-benzolsulfony 1] -N '-(4-methyl-cy clohexy l)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 153 bis 1550C (aus Methanol),
aus dem 4-(/}-<a-Brompropionamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 148 bis 150° C) den
N-[4-(/^-<a-Brompropionamido>-äthyl)^benzolsulfonyrj-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 201 bis 202° C (aus Methanol), den N-[4-(/?-<a-Brompropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 203 bis 2050C (aus Methanol), den N-[4-(^-<a-Brompropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 171 bis 173° C (aus Methanol) und den N-[4-(/3-<a-Brompropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 195 bis 197° C (aus Methanol),
aus dem 4-(y-Chloracetamido-propyl)-benzolsulfon7 amid (Schmelzpunkt 140 bis 142° C) den
N-[4-(y-Chloracetamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelz-. punkt 168° C (aus Äthanol), den N-[4-(y-Chloracetamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff vom Schmelzpunk 121°C (aus Äthanol/Wasser) und den N-I^Hy-Chloracetamido-propyO-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 153° C (aus Äthanol/Wasser),
aus dem 4-rj?-(ß-Chlorpropionamido)-propyl]-benzol
sulfonamid (Schmelzpunkt 132° C) den
N-[4-(/S-</S-Chlorpropionamido>-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 177° C (aus Äthanol/Wasser), den N-[4-(/?-</?-Chlorpropionamido>-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 194° C (aus Äthanol) und den N-[4-((S-<^-Chiorpropionamido>-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 166° C (aus Äthanol),
aus dem 4-[y-dS-Chlorpropionamido)-propyl]-
benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 135° C) den
N-[4-(y-<,5-Chlorpropionamido>-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstofT vom Schmelzpunkt 152° C (aus Äthanol) und den N-[4-(y-<^-Chlorpropionamido>-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 162° C (aus Äthanol).
In analoger Weise erhält man den
N-[4-(/3-</S-Chlorpropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(zi3-cyclohexenyl)-harnstoffvom Schmelzpunkt 193 bis 195° C.
I - 309 648/104

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
R-CO-N-X^f Y-SO7-NH-CO-NH-R1
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,
b) den Substituenten
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