DE1443919A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

FARBWERiUS HOECHST AG. vormale Heister Lucius. &Brüning

Aktenzeichens P 14 hj 919.1 - Fw ^670 <-'"?:.;\>'. · Datum:

Benxolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft IJenzolsulfonylharnstoffe der Formel

χ - CO - "ί -Y- phenyl en - SO₀-Nu-CC)-XH-Ii*

in welcher bedeuten:

H Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl, R¹ (a) Alkyl, Alkenyl mit 2, - 8 Kohlenstoffatomen,

(b) niederes Phenylalkyl
'^: (c)" niederes Cyclohexylalkyl,

(d) Endoalkylencyclohexyl, Cndoalkylencyclohexenyl, Endoalkj'lencyclohexy!methyl oder Endonlkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen-Kohlen- :

, ,,. stoff atomen, , .?

(e) niederes Alkylcyclbhexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,

(f) Cycioa-lkyl mit 5 -, S, Kohlenstoffatoiaen, (β-h. CyciehexeAyly Gyclohexeny!methyl,

X «Inen.Kohlenwasaerstoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, der durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome - ■·" haut* du^röH einen eyänrest subet'i-tulert ist, wobei ein ^r* 'Kohlenstoffatom jeweils nur einen Substituenten trägt_f

Y οine Aikylkette mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen

sbwie Salze der genannten Henzolsulfonylharnstoffe.

■ Λ. ■ ■ ' -BAD

■Φ»ι i;ü * ·■"

Weue Unterlaoen i*A7ft*i*2NM
^ * * 809112/H30

In den vorstehenden und den folgenden Definitionen stent "niederes Alkyl" stets für ein solches mit 1 .- 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Ke't*te^;. '' '"*

Entsprechend den'oben gegebenen' Definitionen Karin R ^: - ' beispielsweise bedeuten t Methyl, Äthyl, Prcipyl,· Jsopropyl, ^: Butyl, Isobutyl, tort.Butyl, Bdnzyl, -X - oder ß-Phenyluthyl, CX-f ß- oder jf-Phenylpropyl, Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in ' denen ΙΪ Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt. ' "-

R¹ kann beispielsweise" bedeuten J Äthyl_t Propyl, Isopropyr, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, gerädkettifTes oder verzweigtes ' Ämyl (Pentyi), Ilexyl," Heptyl oder Octylj die den genannten ' Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer ath]i lenisehen Doppelbindung; wie Allyl oder Crotyl , Weiterhin kommen als R¹ in Fra^e: Benzyl, o^-Phenyiäthyl, Ö-Phenyläthyl, QL-, ß- oder ^ -Phenylpropyl oder Phenylbutyle

Hesonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Ver- '' bindtmgen, die als R¹ einen cycloaliplia ti sehen, gegebenenfalls iBit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Älkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kolilenwasserstoffrest enthalten Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Gyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclbheptyl, Gyclqodtyl,' Mcfchylcyclohexyl, Äthylcyclqhexyl, Propyl- und Isopropyleyclohexyl, Methoxycyclohexyl» ifthoacy^yclohexyli ^proppxy- und Isopropo:xycyclohf!xyl, wpbei die Alkyi- bzw, .Alkoxygruppen voraugsweise in ^-Bteljung, utid zwar sowohl in eis- als auch in fcranaj-^öifltion vorliegen könneny Gyclohe^xyline thyi _t ■:., ; (X- öder* O^CyclohwxyiJithyl,

(2,2, t-Tricyclo}ieptyl)V

eyelooctyl), EndOnjethylencyGlohexfnyl, hexenyl, Endpinethylencyclohexylmethyl» Bndpäthylencyclohexylnwrthyl, EndomethylencyG|öIi;exi>i5(ylmethyl oder , EndoHthylencypl.qhexenylniethyl.: ' _BÄD ORIGINAL

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X stellt einen ^esHttigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 C-Atomen dar, der durch ein odor zwei Chlor- oder Hromatome oder durch einen Cyanrest substituiertJst, wobei ein Kohlenstoffatom Jeweils nur einen Substituenten t

Die mit Y bezeichnete Alkylkette kann fieradkettie oder

verzweigt .sein,

Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest kann unsubstitixiert oder vorzugsweise ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküle in o-, m- oder p-Stellunfi ztieinander trafen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.

Die herstellung der penannten Henzolsulfonylharnstoffe kann nach verschiedenen Methoden erfolgen.

So kann nan

a) Amine der Formel R¹NIIi, oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten

X- CO-N-Y-H

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -earbarainsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen, b) den SuiJsti'tuenten

. X - CO - N - Y -

It

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"At

tragende Benzolsulfonamide oder ddren Salze mit R¹-substi tuierten Isocyanaten, Oarbaminsäureestern, Thio«r carbarainsaureestern, Oarbaminsäurehalqeniden oder -harnstoffen umsetzen,

η) den Substituenten"

χ - CO - N - Y -

tragende JJenzolsulf onylchloride mit R'-substi tuierten Hirnstoffen, Jsoharnstoffäthern, Tsothioharnstoffäthern oder ParabansHuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Henzolsulfonylisoharnstoffather, -i isothioharnstoff äther oder -parabansäure« hydrolysieren,

) in entsprechend substituierten Berizoleulf onyl thioharnstoffen das Schwefelatom durrli ein Sauerstoffatom ersetzen,

e) entsprechend subt, ti tui erte Den ir öl sulfenyl- oder· -sulfinylharnstoffe oxydieren,

f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

.V _ Y _ phonyien - SO₂ - NII - CO - NH - R» H

durch Acylierung in eintjm oder mehreren Reaktioneschritten den Rest X-CO- einführen

und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Kalzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.

Je nach der Natur der Glieder X und R¹ wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden'

■ · ' ■■ ' ' BAD ORIGINAL

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individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige, verhäl tiiismiißig selten auftretende Fä3Ie können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchem Fällen einen anderen der beschriebenen .Synthesewege erfolgreich anzuwenden.

Die erwiihnten lienzolsulfonyl-carbaminsäureester -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkoniponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für" die R'-substituiorten Carbaminsäureester bzw. die enffprechenden Monothiocarbaminsäureester.

Als Carbaroinsäurehalogenido eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens Ln Frage kommenden Tlenzolsulfonylharnstof fo können an der der Sulfonyl gruppe angewandten >eite des Harns t.>f f moleküls unsubsti tuiert oder durch vorzugsweise niedere AlkyLreste oder· Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei im Falle einer Substitution durch wei Arylreste diese gegebenenfalls durch ine chemische Bindung oiler über ein Urückenglied wie -CH₀-, -NII-, -0- oder -.>- miteinander verbunden sein können. Anstelle von in solcher Waise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind aurh entsprechende N-Benssolsulfonji-N '-äcy!harnstoffe, die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert

l oder aryliert sein können und auch liis- (benzolsulfonyl)-hnrnetoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige

• Dis-(benzolHulfonyl)-harnstof fe oder' N-Denzolsiilf onyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R¹NH₀ behandeln.

. Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R'-NH-OO-N1I_ oder acylierten Harnstoffen «Jer Formel R'-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitro-

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-V-

gruppe bedeutet, bzv.-von Phenylhamstoffen der Formel R'-NII-CO-Nr-C -H_r oder von Diphenylharnstoffen der Formel 11'-NH-CO-N(C Al )_o, wobei die Phenylreste substituiert sowohl direkt oder auch über ein Brückenglied wie -C-H-, -NH-, -o- oder -S- miteinander verbunden sein_können oder von N,N-disubstituierten Harnstoffen der Formel II¹.-NlI-CO-NH-H ' auszugehen und diese mit

\ - CON - Y

substituierten Γοη/olsulfonamiden umzusetzen.

Der Ersatz des Sciiwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfnny1-thioharnstoffon kann bei spielsveise mit .Hilfe, ,yon Oxyden oder Salzen Von Schwermefr.allen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln.wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Siiuro ausgeführt, werden. Die Thioharnstoffe können auch en tsohwefe I (,werden durch Behandlung: mit Phosgen oder Pliosphorpentachlorid* Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensüureamidine· bzw.. -carbodiimide können, durch, feeiftnete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlage rain/¹: von .... Wasser in die lienzolsulfonylharnstoffe überführt werden.

Die Ausfillirunfrsformen des Verfahrens; fnemäß der E^ können im allgemeinen hinsiehtLi_;ch der Reaktipnsbedindungen, weitgeliend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. ; ■-. : .....;- _{; v},_iv . ., Beispielsweise können- die Umsetzungen unter Verwendung _Von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperfitur oder bei erhöhter,.. Temperatur durchgeführt werden. . , ....,,-,

Als Ausgangs sie ff e verwendest man solche Verbindungen.» ,die _; _, einen mit der Grixppe

^; BAD ORIGINAL- ·

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X - CON - Y -

substituierten Denzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil X dieser Formel kommen in Betracht:

-, ClCH₂-CH₂-, CIaClI₂-CII₂-CH₂-, (CH )₂CC1-, Cl-CH₂=CH-

=CCl-, CH₂Cl-CHCl-, Dr-CH^CH.,-, CH₃-CIIHr-,

Dr-CH₂-CH₂-CH₂-, NC-CH₂-, NC-C(CH_)₂-

Die nach dee Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfcmylharnstoff-l)erivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z.H. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Mthode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdatier bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N-^T-(B-^ ß-ChI orpropionaeiido^-üthyl)-benzolsulfonyl/-N · - eye 1 ohexyl-liarns tof f nach 3 Stunden eine Blutiuckereenkung von 20 % bewirkt.

Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten, weltweit verwendeten N-(4-Methylbenzoleulfonyl)-N'-butylhnrnstoff, so stellt man fest, daß bei der angegebenen Dosierung von 10 mg/kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung ,mehr festzustellen ist. Erst bei Dosen von 25 ttiß/kf: und mehr i«t eine Blutzuckerreaktion ?.u beobachten.

Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den N-^T-(ß-^ß-Chlorpropionaraido^-üthyl)-benzolsulfonylT- \^;'-(fi-methyl-cynJ ohexyl)-harnstof f in einer Dosierung

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von 0,4 rnß/kft am Kaninchen, so ist iiijmer nqeh eine ..deutliche BT.utzuckersenkunf'· festzustellen. '

Die beschriebenen Benzolsulforiyiharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung· von oral verabreicbbareii Präparaten mit blutzuckerserikender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer : Salze bzw. in Hegenwnrt von Stoffen, die zu einer rfalzbildmig· ' führen, applisriert werden. Zur SaJ?bildunft können.beispielsweise herangezofion werden: ' ■ .· . - : y\lkrilische Mittel wie: Alkali- oder iirdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate aber auch orpinische Basen, insbesondere tertifire Sticks toff basen, vorausgesetzt, daß ate physiologisch vertraglich sind.

Als medizinische rräparato kommen vorzugsweise Tiibletteii ... , in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen ""1IiI fs-'-uiul Trä/iors tof fe , wie Talkum, starke, Milchzucker, Traß-anth oder Ma^nesiumstöarat entha'l"teri; · ' .-.--,

i)in I'rnparnt, das die beschriebenen Benzol sulfonylharnstoffe ils Wirkstoff enthält, ^.Ii, eine Tablette oder ein Pulver "" .

ni t oder ohne den genannten Zusätzen,, ist zwecknifißi^ in. . ■ .

»ine geeiftriet dosierte form febraoiit, Als Dosis ist dabei iirie solche zu wählen, diir der Wi r'ksamkei t des verwendeten " -.

3enzolsUlforiylharristoffs und dem gewünschten -Effekt aufgepaßt Ist. /'weckinaßifT beträft die Dosierung je Kinheit etwa "»,5 bis 10O n\{*; vorzvi^aweise '2 bis '10 m(t, jedöcli Können auch rrheblich darüber öder darunter liegende Dosiorüngseiriheiten ' 'erwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu

;eilen b-<cw. zu vervielfachen sind. ■ ' ■

ioispielx

k-me thyl-eyelohexyl)-harns toff

Ί,5 β '·*τ (fl-^ß-Chlorpropionami do^-ätliyl )-benzolsnlfonamid erden in 25 '»1 2n .Natronlauge ujid ^Q ml Aceton gelöst

BAD ORIG!NAL 809812/U30,

3 r e ε ρ .·

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und bei O - 5°C tropfenweise mit 7»2,g 4-Methyl-cyclahexylieocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt anschließend mit 'ftsser und etwas Methanol» filtriert vom Ungelösten,ab und säuert das Filtrat an. Der nach Umkris ta 11,IeAtSi₁On aus Methanol erhaltene N-/5"-.(0-<Ö-Chlurpropioni«iid£»^_i-.äthyl)-benzolsulf onyjL7-M '-(4-methyl-cycloi hexylJ-J^ai?ne.toff schmilzt bei 1f>3 - 164°C.

In analoger Weise erhält man den

cyclohexylharnstoff vom. Schmelzpunkt 15*» - 155 C (aus Methanol, den

N-^T- (ß-<ß-Chlorpropionaraido^-äthy1)-benzolsulfonyjy-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 128 - 129°C (aus Methanol) und den

N-/7-(fl-*^IJ*Chlor_iprop±onamido^-.äthyl)-benzoleulf onylJ-N' -{käthyl-cyelohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 170 - 172°C (au· Methanol);

aus dem -■? .';.·.■■■■■■■■■. .- ~ > ■

4-(O-Chloracetamido-Uthyl)-benzolsulfonamid den

-. benzol sulfanylZ-N'-cyclooetylharnstoff vom Sehmelxpunkt 1^3 - 1^5 C (aus Aceton) und den

' N-^-ifl-Chloracetamidp^äthyl)-bonzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl- harnetoffvoe Schmelzpunkt 161 - 163 C (aus Aceton)}

au« dem

-Chlorbutyramido^-äthylJ-benzoleulfonamid den

-Chlorbutyramido^-äthylJ-benzolsulfonylJ-.N'-cyclohexyl-hÄrnitoff vom Schmelzpunkt 155 - 156°C (aus Methanol)

und den - - ■■■ . *

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N-/4*-(i3-<^/ _s^'-Chlorbutyramido>-äthyl)-benzolsuironyJL7-N'.-(U methyl-cyr,lohexyl)-harnstof f (trans) vom Schmelzpunkt; 153 - 155°O (aus Methanol);

aus dem

/}- (ß- ^'oc-Bromproplonamido^-äthyll-benzolsulf onamid (Schmelzpunkt Ih8 - 15Q°C) den

cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 201 - 202 C (aus Methanol), den

cyclohexyl-harnstoTf yora Schmelzpunkt 203 - 205^ (aus Methanol), den

Ν-^/ΣΓ~(Π- (OL-Brompropionainido>-äthyl) -benzolsulfonylJ7-N ♦ -butylharnstoff vom Schmelzpunkt 171 - 173 C (aus Methanol) und den

N-j^T-(ß- (tX-Brompropionamido^-äthylJ-benzolsulfonyJLT'-N ·-(**- me thy !-cyclohexyl)-hams toff (träne) vom Schmelzpunkt - 197⁰C (aus Methanol)}

aus dem

-( j-Chloraeetamido-propylJ-benzolsulfonainirl (Sclunelzpunkt - 142°C) den

N-^T-( ]f--Chloracetamido-propyl)«benzolsulfony]L7-Ii'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 168°C (aus Äthanol.)-« den

/( J -ChlOracetaiDido-propylJ-benzolsulfony^-N'-n^-butyl—. harnstoff vom Schmelzpunkt 121 C (aus Äthanol/Wasser), den

N-^T- (f-Chloracetamldo-propyl)-benzolsulfonyiT-N»-(4-methyl cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 1f>3°C (aus Äthanol/ Wasser)1

BAD ORIGINAL

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^-/β- (0-Chlorpi'ppioivimido)-propyjlJ⁷-benzQlsulf.onamid {Schmelzpunkt 13|a°c) den

*-/$-( 13- £ f4-Chlorpropionami do)-propyl )-benzol«ulf onyl^-N¹-h.arnsitQff vom Schmelzpunkt 177 ^' (aus Äthanol/ , tle.u

N-/Ji-( (i- ^'ß-V'hl orprppi «Jnamido) -propyl)-bunzolsulronyj^-N¹- (U-metiiyl-cyelohexy I )-harnstof f vom Schmelzpunkt

Ii-^IT- (iJ- ^ß-thlorpi'opionaioido^ -propyl)-benzoleulfonyl7-N^f-(²J-äthyl-cyplohexyi)-}iartistorf vom Schmelzpunkt 16(S C (auf Äthanol);

aus dem

-(ß-Chlorprppionatnido)-prop> jj'-beiizolsulfonamid 135°i") den

-propyl)-henzo 1 sulfonyl/⁷-N '-c\cjohe^yl-hnrnetoiT vom Schmelzpunkt 152 Γ (aus Äthanol),

N-^JT- ({ - /Q-Ch 1 orprop i on ami do> -propyl) -benzolsul fonyjL/-N' — ( metliyl-cyclohexyL)-hariißtoff vom Schmelzpunkt 1ό2 V. (aus >"thanol)_f

In analoger Vpijie erhjilt pian den

(ß-^ß-Chlorpropionamido>-athy1)-benzolsulfonylT-N'-, -cyclohexenylj-harnstoff vom, Schmelzpunkt 193 - 195 C,

80981271.430. ,·. BAD ORIGINAL

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Benzolsulfonylharnstoffβ der Formel

X-CO-W- Y-phenylen-SOg-NH-CO-Nir-R¹ R

in welcher bedeuten . '

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl, K' (a) Alkyl, Alkenyl rait 2-8 Kohlenstoffatomen,

(b) niederes Phenylalkyl,

(c) niederes Cyclohexylalkyl,

Cd-) Endoalkyiencyclohexyl, Rndoalkylencyclohexenyl, Kndoalkyleiicycl ohexylme thyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen-Kolilenstof f ritoinen,

(e) niederes Ylkyleyolohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,

(f) Cycloalkyl mit 5 - 8 lohlenstoffatomen, Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

X einen Kohlenwasserstoffrest mit T - 3 Kohlenstoffatomen, der durch ein oder- zwei Chlor- oder Bromatome oder durch einen Cyanrest substituiert ist, wobei ein Kohlenstoffatom jeweils nui« einen Substttuenten tröfft _t '

Y eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen

und deren Salze* . - ■ -. '

2. Verfahren ssur Höre te lltinfj von. Benzol sulf onylharnstoff en nach Artspruch t, dadurch gekennzeichnet, daß man

BAD ORIGINAL' 809812/U30

a) Aroine der Formel H'NH oder gegebenenfalls deren Salze jnifc d·» Subs ti tuen ten

X - CQ -N-Y-

Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureester«, -fchiocarbaBiingiiureestern, -enrbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,

b) den .Sulrstltuenten .

J( ·· CO - N - Υ -

tragende HenzplfulfointnÄide oder deren Salze mit R'-imbjitituierten Isocyanaten, Cürbaminsäureestern, Thiocarbatninaüureestern, Carbamlneiiurehiiloiyeniden oder -harn-

e) $%γι

, X w CO ·

CT

ι.

^:fF|>i|tfi»iil

durch eil» ^

f) ffffcf|?rtsi»t?>4 eulJtt^twieptt BenzQlsulfenyl- oder

■ - BAD

}>·'■ I #Öit1ff143Ö

f) in Benzolsulfonylhamstoffee der ForroeijL

>N - Y - phenyien - i^r0-, - SH -CO· Nil « R» \\<

durch Acylierung in einem oder niehreron jReakr4oii9«chritten liest X-CO- einführt

die Verfahrensprodiakte ge^ebenen.f^iIs zur rait alkatiseben Mitteln behandelt»

J, Verfahren zur HersteXlung von bititziipicer^enkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Biaiiefces roelii^us geeigneten pharmazeu ti sehen PrJiparaten, dadurch ^ekenp?eichn#t, daß man FionzolsulfonyJharnstoffe der Lfi Anspruch 1 viedorgegebenen Formel oder deren Salze, ^efiebenenfalls in Mischung mit geeigneten Trägerstoffen ip oin^ pharmazeutisch geeignete Verabreichunksform bringt*

4, Blutzuckeraenkend wirksame, ?ur oralen Pehandlun^ dee Diabetes mellitus geeitmeteH pharma^eutiache Präparate, gekennzeichnet durcl» eiiien Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten

oder dessen Balz,

ORIGiNAl:

8QSS12/U3Q