DE1443908C3 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

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Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth
Felix Helmut Dr. 6800 Mannheim Schmidt
Helmut Dr. 6000 Frankfurtschwanheim Weber
Rudi Dr. 6230 Frankfurt Weyer
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Description

•■R —O — CO —NH-(CH2), —
tragende Benzolsulfonylchloride mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothiohärnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt,
e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydiert,
f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
H2N-(CHj)n-^VsO2-NH-CO-NH-R1
in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest
R —0 —CO-
einführt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Mittel, enthaltend einen gemäß Anspruch 1 definierten Benzolsulfony!harnstoff oder dessen physiologisch verträgliches Salz.
Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
R —O —CO —NH-(CH2)n
in der bedeutet R1 a) gerade- oder verzweigtkettiger C2-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylrest, b) Phenylmethyl-, Phenyläthyl-, c) Cyclohexylmethyl, d) Endomethylencyclohexyl, Endomethylencyclohexen-(3)-yl, Endomethylencyclohexylmethyl oder Endomethylencyclohexen-(3)-yl-methyl,e)4-(C1-C4-Alkyl)-cyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, f) C5-C8-Cycloalkyl, g) Cyclohexen-(3)-yl, Cyclppenten-(2)-yl, R a) C1-C5-AIkVl, CrC5-Alkenyl, b) Phenylalkyl mit 1 bis 3Alkyl-Kohlenstoffatomen, dessen Phenylrest durch Chlor oder Methyl ein- oder zweifach substituiert sein kann, c) 4-CH3- oder 4,4-Di-CH3-CyClOhCXyI, η = 1 bis 3, sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.
R1 kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl) oder Hexyl, die den
■ SO7 — NH — CO — NH — R1
genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl. Weiterhin kommen als R1 in Frage Benzyl, α-Phenyläthyl oder /?-Phenyläthyl.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Methoxy substituierten oder über Methylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen sowohl in eis- als auch in trans-Positition vorliegen können.
η bedeutet vorzugsweise die Zahl 2.
Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden.
KJ U
So kann man
a) Amine der FOmIeIR1NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten
R— Ο — CO — NH- (C^-
tragenden Benzolsuifonylisocyanaten, carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbamirisäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen,
b) den Substituenten
R — O —CO — NH — (CH2)n —
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbominsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen,
c) den Substituenten
R—0-CO-NH-(CH2),—
tragende Benzolsulfonylchloride mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysieren,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,
e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder sulfinylharnstoffe oxydieren,
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie -CH2-, — NH-, — O— oder — S— miteinander verbunden sein können. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe, die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können, und auch Bis-(benzol-ο sulfonylharnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R1NH2 behandeln.
Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperatüren, insbesondere auf solche oberhalb 100° C erhitzt. Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
R1—NH- CO-NH2
oder acylierten Harnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — NH-acyl
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel
R1 —NH-CO — NH-C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
. Rl—NH-CO —N(C6Hj)2'
H2N-(CH2),-
SO ^NH-CO-NH-R1 35 w°bei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder 2 auch über ein Brückenglied wie —CH2—, NH—,
— O— oder —S— miteinander verbunden sein können, oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnstoffen der Formel
in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest
R — O — CO-
einführen und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.
Je nach der Natur der Glieder R und R1 wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sufonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere R1 — NH- CO — NH- R1
auszugehen und diese mit
R—O-CO-NH-(CH3)n-
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahme wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überfuhrt werden.
Die Einführung des Restes R—O —CO- geschieht zweckmäßigerweise durch Umsetzung der Aminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe mit entsprechenden Chlorkohlensäureestern oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben (ortho-Kohlensäureester). Man kann aber auch die genannten Aminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe zuerst mit Phosgen behandeln und die so erhaltenen Carbaminsäurechloride
i 443
bzw. Isocyanate mit einem entsprechenden Alkohol umsetzen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von H a g edorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer bestimmte. .
So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N -[4 - (ß - Carbobenzoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff eine Blutzuckersenkung von 30%, der N - [4 - (ß - Carbomethoxyamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff eine Blutzuckersenkung von 37% nach jeweils 3 Stunden bewirkt. Demgegenüber ist beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei Dosierungen unter 25 mg/kg am Kaninchen unwirksam.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(/i-Carbobenzoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl- 35: harnstoff in einer Dosis von 0,2 mg/kg oder den N - [4 - (ß - Carbomethoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff in einer Dosis von 0,3 mg/kg oder den N - [4 - {ß - Carboathoxy - amido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch verträglich sind. .
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des angewendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber- oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1
N-[4-(^-Carboäthoxyamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans)
13,6 g 4-(/9-Carbäthoxyamido-äthyl)-benzoisulfonamid (Schmelzpunkt 162 bis 164°C) werden in 25 ml 2n-Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei 0 bis 5° C mit 7 g 4-Methylcyclohexylisocyanat (trans) tropfenweise versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und etwas Methanol, filtriert und säuert das Filtrat an. Der in kristalliner Form ausfallende N-[4-(/?-Carbäthoxyamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 186 bis 188° C.
In analoger Weise erhält man:
N - [4 - (ß - Carbäthoxyamido - äthyl) - benzolsulfo-. nyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 165 bis 167° C (aus Methanol) und
N - [4 - (ß - Carboäthoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 169 bis 1700C (aus Methanol), aus dem
4 - (ß - Carbomethoxyamido - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 175 bis 176°C)
N - [4 - (ß - Carbomethoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harastoff vom Schmelzpunkt 170 bis 171° C (aus Methanol),
N - [4 - (ß - Carbomethoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- butylharnstoff vom Schmelzpunkt 147 bis 148,50C (aus Methanol),
N - [4 - (ß - Carbomethoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C und
N - [4 - (/? - Carbomethoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 178 bis 1800C, aus dem
N-(/3-n-Carbobutoxyamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 122 bis 124° C)
N - [4 - (ß - η - Carbobutoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 125 bis 127° C (aus Methanol) und
N - [4 - (ja - η - Carbobutoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 150 bis 151° C (aus Methanol), aus dem
4 - (ß - Carbobenzoxyamido - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 157 bis 158° C)
N - [4 - {ß - Carbobenzoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 170,50C (aus Methanol),
N - [4 - (ß - Carbobenzoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C (aus Methanol) und
N - [4 - (ß - Carbobenzoxyamido - äthyl - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 178 bis 180° C (aus Methanol), aus dem
4 - (Carbobenzoxyamido - methyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 155 bis 156° C)
N - [4 - (Carbobenzoxyamido - methyl) - benzol-
sulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 1710C (aus Methanol),
N - [4 - (Carbobenzoxyamido - methyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 185 bis 186° C (aus Methanol) und
N - [4 - (Carbobenzoxyamidomethyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 184 bis 186° C (aus Methanol), aus dem 4 - (ß - Carbisopropoxyamido - äthyl) - benzolsul-. fonamid (Schmelzpunkt 191 bis 192°C)
N - [4 - (ß - Carbisopropoxyamido - äthyl) -benzolsulfonyi]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 180,5 bis 1810C (aus Methanol), !5 N - [4 - {ß - Carbisopropoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 156 bis 157° C (aus Methanol),
N - [4 - (ß - Carbisopropoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 161 bis 162° C (aus Methanol) und
N - [4 - {ß - Carbisopropoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 166 bis 168° C (aus Methanol), aus dem
4 - (J? - Carbisoamyloxyamido - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 104 bis 1060C)
N - [4 - (ß - Carbisoamyloxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 134° C (aus Methanol) und
N - [4 - {ß - Carbisoamyloxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 152 bis 1540C (aus Methanol), aus dem 4- (γ - Carbathoxyamidopropyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 96° C),
N - [4 - (y - Carbäthoxyamidopropyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 118 bis 12O0C (aus Äthanol).
Beispiel 3
N-[4-(/3-Carbomethoxy-amido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff
a) 2,5 g N - [4 - (ß - Carbomethoxy - amido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - isobutyl - thio - harnstoff [hergestellt durch Umsetzung von 4-{ß-Carbomethoxy - amido - äthyl) - benzolsulfonamid mit Isobutylsenföl in Aceton in Gegenwart von Ka-. liumcarbonat durch 16stündiges Kochen unter Rückfluß, Schmelzpunkt 96 bis 98° C (ausJsopropanol)] werden in 60 ml Methanol gelöst. Man gibt 2 g Quecksilberoxid zu und rührt 5 Stunden bei 400C. Nach dem Erkalten saugt man vom gebildeten Quecksilbersulfid ab und engt ein. Das zurückgebliebene zähe Harz kristallisiert nach längerem Stehen. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol schmilzt der so erhaltene N-[4-(/3-Carbomethoxy-amidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - isobutyl - iso - harnstoff-methyläther bei 79 bis 8 Γ C.
b) 1 g des nach a) erhaltenen Isoharnstoffäthers wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure übergössen. Man erhitzt etwa 2 Minuten auf dem Dampfbad. Die zuerst gebildete Schmiere wird alsbald kristallin. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der so erhaltene N-[4-(/?-Car-"bomethoxy - amido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-isobutylharnstoff bei 145 bis 1470C.
c) Ig N - [4 - {ß - Carbomethoxy - amido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - isobutylthioharnstoff wird in 10 ml In-NaOH gelöst. Nach Zusetzen von 2 ml H2O2 (30%) erhitzt man die Lösung 3 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Erkalten wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Man erhält ein Kristallisat von N - [4 - (ß - Carbomethoxy - amido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-isobutylharnstoff, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 145 bis 147° C schmilzt.
B eispiel 2
N-[4-(ß-Carbopropoxyamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-cyclohexyl-harnstoff
3,5 g N-[4-(/i-Carbopropoxyamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 118 bis 119°C) werden in 10 ml Toluol mit Ig Cyclohexylamin versetzt und anschließend 1 Stunde auf 120 bis 130° C erhitzt, wobei das gebildete Methanol abdestilliert wird. Man saugt das kristallisierte Produkt ab und kristallisiert es aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des N - [4 - (ß - Carbopropoxyamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoffs beträgt 142 bis 144° C. .
In analoger Weise erhält man:
N - [4 - (ß - Carbopropoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 1350C (aus Methanol), N -[4 - {ß - Carbopropoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 156 bis 158° C (aus Methanol) und
N - [4 - (ß - Carbopropoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 161 bis 164° C (aus Methanol).
Beispiel 4
N-[4-(/i-Carbomethoxy-amido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N '-^-phenyläthy 1-harnstoff
11g N-[4-(/S- Carbomethoxy - amido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - β - phenyläthyl - thioharnstoff [hergestellt aus 4 - (Carbomethoxy - amido - äthyl) - benzolsulfonamid und β - Phenyläthylsenföl, Schmelzpunkt bis 124°C] werden in 100 ml In-NaOH gelöst. Nach Zusatz von 5,4 g HgO rührt man unter Erhitzen auf etwa 50° C 4 Stunden. Man saugt ab, säuert das Filtrat mit Salzsäure an, saugt ab, trocknet, behandelt mit Essigester und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag von N-[4-(/9-Carbomethoxy-amido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-/?-phenyläthyl-harnstoff aus Methanol um (Schmelzpunkt 132 bis 134° C).
Analog Beispiel 3 c) erhält man aus
N - [4 - (ß - Carbomethoxy - amido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclooctyl - thioharnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 134° C (erhalten aus 4- (ß - Carbomethoxy - amido - äthyl) - benzolsulfonamid und Cyclooctylsenföl) durch Behandlung mit H2O2 in alkalischer Lösung den
N - [4 - {ß - Carbomethoxyamido - äthyl) - benzolsulfonyrj-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 148 bis 1500C aus Methanol.
409 627/261

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
    V-SO2-NH-CO — NH-R1
    • R —O — CO — NH-(CH2),,
    in der bedeutet R1 a) gerade- oder verzweigtkettiger C2-C6-Alkyl- oder C2-C6-Alkenylrest, b) Phenyl- ι ο methyl-, Phenyläthyl-, c) Cyclohexylmethyl, d) Endomethylencyclohexyl, Endomethylencyclohexen-(3)-yl, Endomethylencyclohexylmethyl oder Endomethylencyclohexen-(3)-yl-methyl, e) 4-(C1-C4-Alkyl)-cyclohexyl, 4-Methoxy-cyclohexyl, f) C5-C8-Cycloalkyl, g) Cyclohexen-(3)-yl, Cyclopenten-(2)-yl, R a) C1-C5-AUCyI, Q-Cs-Alkenyl, b) Phenylalkyl mit 1 bis 3-Alkyl-Kohlenstoffatomen, dessen Phenylrest durch Chlor oder Methyl ein- oder zweifach substituiert sein kann, c) 4-CH3 oder 4,4-Di-CH3-Cyclohexyl, η = 1 bis 3, oder deren Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Amine der Formel R1NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten
    R — O — CO — NH- (CH,)„-
    tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,
    b) den Substituenten
    R —O —CO — NH-(CH2Jn-
    tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    c) den Substituenten
DE1443908A 1964-11-21 1964-11-21 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE1443908C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF0044490 1964-11-21

Publications (3)

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